ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...
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MONOGRAFIE
SOCIETÀ ITALIANA
Cod. 3915175
DI GERONTOLOGIA
E GERIATRIA
ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
63° Congresso Nazionale SIGG
Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi
MONOGRAFIE
SOCIETÀ ITALIANA
di GERONTOLOGIA e GERIATRIA
ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
63° Congresso Nazionale SIGG
Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi
SOMMARIO Microbiota e demenza Francesco Landi.................................................................................................................... pag. 3 Il ruolo del microbiota nella risposta alla terapia Alessandra Coin..........................................................................................................................» 8 Microbiota e delirium Giuseppe Bellelli.........................................................................................................................» 13 © Copyright 2019 by Società Italiana di Gerontologia e Geriatria Realizzazione editoriale e progetto grafico Pacini Editore, Via A. Gherardesca 1, 56121 Pisa www.pacinimedicina.it – info@pacinieditore.it Stampa Industrie Grafiche Pacini – Pisa Immagine di copertina disegnata da M. Letizia Scarpelli, Art Department SIGG L’editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali omissioni. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e-mail segreteria@ aidro.org e sito web www.aidro.org
MICROBIOTA E DEMENZA Francesco Landi Università Cattolica, Ospedale Gemelli, Roma Studi su modelli animali e alcune evidenze da fisica e variazione della composizione e della fun- studi sull’uomo dimostrano che lo sviluppo del zione del microbiota intestinale) che possono es- cervello richiede numerosi nutrienti. In particola- sere sfruttati per ottimizzare gli effetti dei nutrienti re, la formazione di sinapsi richiede la presenza sulla fisiologia del sistema nervoso. Secondo il di precursori e cofattori nutrizionali. È inoltre or- modello proposto, quindi, la salute del cervello mai nota l’esistenza di un crosstalk tra intestino e può essere influenzata agendo su questa sorta di cervello: i circuiti nervosi coinvolti nei comporta- “manopole di controllo”. Il microbiota intestinale, menti alimentari sono coordinati in modo preciso oltre a far parte della barriera intestinale, nell’or- con i centri cerebrali che regolano l’omeostasi ganismo umano svolge un ruolo quanto mai com- energetica e la funzione cognitiva. I complessi plesso, anche alla luce della numerosità e della meccanismi in base ai quali la dieta influenza la diversità delle specie che compongono questo fisiologia del sistema nervoso (così come quella ecosistema: esso infatti svolge numerose funzio- del sistema muscolare, per la quale questo mo- ni, tra cui la maturazione e modulazione della ri- dello è stato originariamente creato) potrebbero sposta immunitaria dell’ospite (immunità innata e essere rappresentati con il cosiddetto “pachinko acquisita), interazioni (positive e negative) con model” 1. Il pachinko è un gioco d’azzardo giap- agenti patogeni, regolazione della densità ossea, ponese che somiglia a un flipper disposto in sen- biosintesi delle vitamine, ecc. 2. Il microbiota inte- so verticale, in cui una pallina d’acciaio scende stinale ha una massa di circa 1,8 kg, è composto dall’alto e per vincere deve entrare in un foro po- da un numero di cellule 10 volte superiore a quel- sto in basso, passando attraverso una serie di lo delle cellule somatiche dell’ospite e possiede barrette, di cui solo alcune sono regolabili con un numero di geni 100 volte superiore a quelli che apposite manopole. In questo modello, proposto compongono il genoma umano. Il microbiota è un per la prima volta da Nicholson e Wilson nel 2003 ecosistema dinamico dotato di grande plasticità. per descrivere il metabolismo xenobiotico, la nu- La sua composizione si modifica continuamente trizione può essere considerata come un flusso di in risposta a variabili intrinseche ed estrinseche palline (costituenti alimentari) attraverso il “siste- come i fattori ambientali, la genetica, la fisiologia ma umano”. Il destino metabolico dei nutrienti e i o gli stati di malattia dell’ospite, l’età e la dieta. Il loro effetti sulla fisiologia del sistema nervoso (o microbiota è composto da due phyla principali, i su quella di altri sistemi) non sono determinati in Firmicutes (60-80%) e i Bacteroidetes (20-40%), modo assoluto, ma sono probabilistici e influen- anche se sono state caratterizzate più di 1.000 zati da diversi fattori (rappresentati come barret- diverse specie batteriche. In condizioni fisiologi- te). Si possono distinguere due tipi di barrette. Un che di benessere si riscontra la presenza di una set corrisponde a fattori non modificabili, come eubiosi, intesa come equilibrio tra microrganismi età, sesso, background genetico, ecc. L’altro set simbionti, commensali, patobioti e sistema immu- di barrette identifica fattori modificabili, come la nitario. Uno sbilanciamento tra i due phyla princi- regolazione epigenetica e/o trascrizionale dei pali del microbiota determina una disbiosi, ovve- geni, le modificazioni post-traduzionali degli enzi- ro una composizione del microbiota in cui risulta mi, le condizioni fisiochimiche, emodinamiche, aumentato il peso delle specie patogene con ecc., che potrebbero essere modificate attraver- proprietà proinfiammatorie. Alterazioni del micro- so ipotetiche “manopole di controllo”. Le “mano- biota intestinale sono state correlate, oltre che pole di controllo” rappresentano fattori esterni (ad con l’invecchiamento, con diverse condizioni pa- es. timing dei pasti, tipologia e durata dell’attività tologiche, come ad esempio artrite reumatoide, MICROBIOTA E DEMENZA 3
morbo di Parkinson malattia di Alzheimer
corpi di Lewy placche amiloidi e
grovigli neurofibrillari
attivazione della microglia attivazione della microglia
neuroinfiammazione neuroinfiammazione
alfa-sinucleina
l’alfa-sinucleina migra
attraverso il nervo vago IL-6, IL-1beta, NLRP3, CXCL2
permeabilità intestinale
TNF-alfa, IFN-gamma, IL-6, IL-1beta Escherichia, Shigella
E. rectale
Enterobacteriaceae antibiotici? comorbidità?
Prevotellaceae scarsa salute dentale?
Figura 1. Rappresentazione schematica dei possibili meccanismi implicati nella patogenesi delle malattie neurodegenerative
come conseguenza di una alterazione della funzione dell’asse intestino-cervello (da Di Sabatino A, Lenti MV, Cammalleri L, et al.
Frailty and the gut. Dig Liver Dis 2018;50:533-41, mod.).
aterosclerosi, obesità, steatosi epatica non alcoli- zienti con compromissione cognitiva e amiloidosi
ca (NASH), fragilità cognitiva e fisica, malattie in- cerebrale. Analoghe alterazioni del pattern del
fiammatorie intestinali, atopia/allergia. Vi sono microbiota intestinale sono state dimostrate in pa-
evidenze che le modificazioni del microbiota inte- zienti con altre patologie neurodegenerative,
stinale legate all’età possono influenzare le fun- come il morbo di Parkinson. È importante notare
zioni comportamentali e cognitive, supportando che l’equilibrio esistente all’interno del microbiota
la rilevanza delle alterazioni della permeabilità viene alterato dall’invecchiamento di per sé, in
intestinale e dell’infiammazione periferica (inflam- cui si osservano modificazioni quali-quantitative
maging) nel mediare questi effetti. Inoltre, negli del microbiota. In effetti, nelle diverse età della
ultimi anni è stato indagato il possibile collega- vita – e in particolare nei primi due anni – vi è una
mento tra le interazioni precoci microbiota intesti- continua modificazione della composizione del
nale-cervello e alcune patologie neurologiche a microbiota, per cui è noto che l’alimentazione nei
insorgenza tardiva, tra cui la malattia di Alzheimer primi 100 giorni del bambino condiziona in ma-
e il morbo di Parkinson (Fig. 1). In effetti, è stato niera significativa l’accrescimento e il pattern del
dimostrato che il microbiota comunica con il cer- bioma intestinale, che possono essere correlati
vello attraverso l’attivazione di specifici frammen- con l’insorgenza di varie malattie nell’età adulta.
ti del complemento (C1q) e di recettori di segnale In generale, nell’infanzia predominano Firmicutes
proinfiammatori che potrebbero andare a influen- e Bacteroidetes, mentre nella vita adulta si osser-
zare alcune caratteristiche della malattia di Al- va una riduzione dell’abbondanza relativa di
zheimer come la produzione e la deposizione di Bacteroidetes (Fig. 2). Nell’anziano, specie nelle
placche di amiloide. Inoltre, nella malattia di Al- classi di età più avanzate, si verifica una diminu-
zheimer è stata osservata una ridotta ricchezza e zione dei Firmicutes con marcato sbilanciamento
diversità microbica, con relativa scarsità di Firmi- verso i Bacteroidetes. Ritornando al modello del
cutes e Bifidobacterium e aumento dei Bacteroi- pachinko, è forse possibile influenzare la funzio-
detes. Più recentemente, è stato dimostrato un ne cerebrale modificando la composizione del
aumento della presenza del sotto-phylum proin- microbiota, attraverso l’assunzione di micronu-
fiammatorio di Escherichia/Shigella, associato a trienti come specifici aminoacidi ed è quello che
livelli più elevati di mediatori infiammatori (IL-6, si sta sperimentando. La composizione del mi-
IL-1beta, ecc) e attivazione della microglia, in pa- crobiota nei pazienti anziani che vivono in resi-
4 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA• Tratto gastrointestinale sterile
Gravidanza
• Parto cesareo – Bifidobacteria, Bacteroides, Staphylococcus,
Nascita Corynebacterium, Propionibacterium spp.
• Parto vaginale – Lactobacillus, Prevotella, Sneathia spp., Clostridium difficile
• Enterobacteria
Infanzia
(1 mese)
• Bifidobacteria
Infanzia • Bacteroides
(6 mesi)
• Firmicutes
Infanzia • Bacteroidetes
(24 mesi)
Diversità
• Firmicutes
Età adulta • Bacteroidetes
Diversità
• Firmicutes
Anziano • Bacteroidetes
Figura 2. Sviluppo e modificazioni del microbiota intestinale dalla fase prenatale all’anzianità (da Kumar M, Babaei P, Ji B, et al.
Human gut microbiota and healthy aging: recent developments and future prospective. Nutr Healthy Aging 2016;4:3-16, mod.).
denze assistenziali è differente da quella degli torio, con immunosenescenza e inflammaging
anziani che vivono a domicilio nella stessa regio- che peggiorano ulteriormente l’equilibrio del mi-
ne etno-geografica. In effetti, uno studio condotto crobiota intestinale. Tra i fattori che supportano la
in una comunità di soggetti in età avanzata istitu- barriera intestinale e l’equilibrio del microbiota,
zionalizzati in RSA 3 ha evidenziato come la com- oltre a quelli dietetici (stato nutrizionale, diete a
posizione del microbiota fosse differente da quel- contenuto controllato di zuccheri e lipidi, adegua-
la di soggetti di analoghe caratteristiche to apporto di fibre), un ruolo importante sembra
demografiche ed etniche non residenti in struttu- quello dei probiotici 4. A questo proposito, occor-
re protette per anziani. La permanenza in RSA si re ricordare che i probiotici sono organismi viven-
correlava, in particolare, a un forte sbilanciamen- ti che possono arrecare beneficio all’ospite e van-
to nella composizione del microbiota verso i no distinti dai prebiotici, che sono sostanze
Bacteroidetes. Analizzando il tipo di alimentazio- presenti nel cibo che non vengono assorbite
ne, è stato dimostrato che mentre gli anziani resi- dall’ospite ma utilizzate dai batteri intestinali. Vi
denti in comunità avevano una dieta ricca di fibre sono studi su modelli animali che hanno valutato
vegetali e a basso o medio contenuto lipidico, i l’impatto dei probiotici sulla funzione cognitiva
soggetti lungo-degenti in RSA presentavano una (Tab. I). Recentemente, inoltre, sono emerse evi-
nutrizione a elevato contenuto lipidico e scarso denze sperimentali importanti anche nell’uomo,
apporto di fibre. Il cambiamento della dieta in tra cui studi su Lactobacillus (Plantarum LP01,
questi due setting sposta la bilancia tra uno stato Buchneri LB26) e Bifidobacterium (Animalis spe-
di salute e uno di fragilità, perché la modificazio- cie lactis BS05). Il L. Plantarum è stato paragona-
ne dell’alimentazione determina un aumento del to a una sorta di “ingegnere metabolico naturale”,
phylum Bacteroidetes e di conseguenza porta gli mentre il L. Buchneri è in grado di internalizzare
individui verso una condizione di fragilità. La di- nella cellula il selenio e lo zinco, aumentandone
sbiosi dell’anziano alimenta un loop proinfiamma- l’assorbimento in misura maggiore rispetto alle
MICROBIOTA E DEMENZA 5Tabella I. Impatto dei probiotici sulla funzione cognitiva (da Jiang C, Li G, Huang P, et al. The gut microbiota and Alzheimer’s
Disease. J Alzheimers Dis 2017;58:1-15, mod.).
Probiotici Possibile meccanismo Effetti sulla cognizione
L. rhamnosus (R0011) + Previene la riduzione dell’espressione Previene i deficit di memoria indotti dallo
L. helveticus (R0052) ippocampale di BDNF stress nei topi infettati con C. rodentium
B. longum 1714 Necessita di ulteriori studi Migliora la capacità di apprendimento e la
memoria nel topo ansioso
B. breve 1205 Necessita di ulteriori studi Ha scarso o nessun impatto positivo sulla
memoria
Lactobacillus fermentum NS9 Mantiene il recettore per NDMA al norma- Allevia una alterazione della memoria
le livello spaziale indotta da ampicillina
Lactobacillus helveticus NS8 Ripristina i livelli di BDNF nell’ippocampo Migliora la memoria spaziale nel gruppo
con stress cronico da contenzione
VSL#3 Ripristina la neurogenesi e aumenta la Annulla i deficit cognitivi dei topi trattati
proporzione di monociti Ly6Chi a livello con antibiotici
cerebrale
Lactobacillus acidophilus + Necessita di ulteriori studi Ha un effetto positivo sulla funzione
cognitiva dei pazienti con morbo di
Alzheimer
Lactobacillus casei +
Bifidobacterium bifidum +
Lactobacillus fermentum
NDMA: recettore dell’N-metil-D-aspartato; BDNF: fattore neurotrofico cerebrale.
loro forme organiche (selenio metionina, selenio Bibliografia
cisteina, zinco gluconato). Inoltre, molti di questi 1
Barillaro C, Liperoti R, Martone AM, et al. The new
probiotici hanno proprietà antiossidanti. Esiste in- metabolic treatments for sarcopenia. Aging Clin
fine un’ampia letteratura sugli effetti della supple- Exp Res 2013;25:119-27.
mentazione con probiotici sulla funzione cogniti- 2
Calvani R, Picca A, Lo Monaco MR, et al. Of mi-
va e sullo stato nutrizionale nella malattia di crobes and minds: a narrative review on the sec-
Alzheimer. In conclusione, è chiaro come l’omeo- ond brain aging. Front Med (Lausanne) 2018;5:53.
stasi del microbiota intestinale giochi un ruolo 3
Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S. Gut microbiota
estremamente importante per la salute e nel pro- composition correlates with diet and health in the
cesso di invecchiamento dell’ospite. Risultano elderly. Nature 2012;488:178-84.
pertanto particolarmente rilevanti e interessanti le 4
Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A, et al. Gut micro-
evidenze sul ruolo di protezione nei confronti
biota, cognitive frailty and dementia in older in-
dell’accumulo della beta-amiloide. dividuals: a systematic review. Clin Interv Aging
2018;13:1497-511.
6 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZAIL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE Alessandra Coin, Marianna Bizzotto Clinica Geriatrica, Azienda Ospedaliera, DIMED, Università di Padova Dieta e demenza Microbiota e salute La dieta è uno dei fattori di rischio di demenza Affrontando il rapporto tra dieta e demenza, e potenzialmente modificabili e reversibili. Sono più in generale tra dieta e salute, un ruolo sa- numerosi gli studi che hanno mostrato come se- liente è ricoperto dal microbiota intestinale. Ne- guire opportuni pattern dietetici – in particolare gli ultimi 10 anni numerosi studi ci hanno fatto la dieta mediterranea, da sola o in associazione comprendere molto di più sull’importanza per la alla DASH (Dietary Approaches to Stop Hyper- nostra salute di questo superorganismo. tension) – sia associato a un ridotto rischio di La dieta è uno dei tanti fattori che influenzano deficit cognitivo negli individui sani e ad un lo sviluppo e la maturazione del microbiota e rallentamento del declino cognitivo e della pro- che possono interferire sia con la sua compo- gressione di malattia, nei soggetti che giá pre- sizione che con le sue attività. D’altro canto è sentano un declino cognitivo. anche vero che tra le principali funzioni del mi- A questo proposito, numerosi studi1 mostrano crobiota vi sono quella metabolico-energetica come anche singoli macro e micronutrienti (vi- e di sintesi di micronutrienti, tra cui proteine e tamina E, vitamine B e folati, polifenoli, vitamina acidi grassi a catena corta. Pertanto la relazione D, carotenoidi, capsaicina, PUFA), abbiano un tra dieta e microbiota è una relazione a “cross- effetto benefico sulla prevenzione e il rallenta- talk”, cioè a dialogo incrociato. La dieta infatti mento del declino cognitivo. influenza la struttura e la funzione batterica del Esiste una relazione bidirezionale tra nutrizione e microbiota nell’arco della vita. Nel corso delle di- demenza poiché, se da un lato cattive abitudini verse età dell’individuo cambiano le proporzioni alimentari possono favorire l’insorgenza della ma- tra le varie phyla di batteri che compongono il lattia, dall’altro lato la patologia stessa può indur- microbiota, ad esempio nell’età adulta i Prote- re un comportamento alimentare alterato e quindi bacteria e Actinobacteria si riducono in maniera provocare un pattern di malnutrizione. Per tale rilevante rispetto al pattern dell’infanzia e riman- motivo è necessario parlare di terapia nutriziona- gono stabili nel tempo, mentre prendono una le della demenza, sia relativamente a pattern die- maggiore prevalenza i Firmicutes e i Bacteroi- tetici veri e propri (come la dieta mediterranea), des. Le alterazioni del microbiota nel corso della sia in relazione alla necessità di trattare, ma an- vita rispecchiano gli adattamenti ai cambiamenti cor più di prevenire, la malnutrizione nell’anziano, nutrizionali in diversi intervalli di tempo2: fisiolo- correggendo l’introito calorico e proteico oltre ai gicamente le oscillazioni diurne corrispondono deficit di vitamine e micronutrienti. Grande spazio ai cicli sonno-veglia e digiuno-alimentazione, oggi viene dato anche ai nutraceutici, cioè a que- mentre alterazioni maggiori nella composizione gli alimenti o parte di essi, che hanno un effetto e quantità del cibo (una dieta con poche fibre, benefico sulla salute psicofisica dell’individuo. molti grassi e proteine) innescano modificazio- Su questo aspetto vi è una vasta letteratura che ni transitorie del microbiota, che persistono più mostra come alcune sostanze abbiano un effetto della durata della perturbazione alimentare. Va sulla neuroprotezione e la prevenzione della neu- considerato che le diete ad elevato contenuto rodegenerazione, attraverso l’attività antiossidan- proteico sono quelle maggiormente utilizzate te e la modulazione dell’infiammazione. per il dimagrimento e possono determinare una IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE 7
Infanzia Età adulta Individui anziani
24 h
Abbondanza relativa
Allattamento Svezza- Cibi Dieta sana Dieta Dieta sana Ridotta diversità del cibo
al seno mento solidi iperproteica
materno
Alfa-diversità Beta-diversità Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria Actinobacteria Modificazioni maggiori
del microbiota
Figura 2. Modulazione dietetica nel tempo del microbiota intestinale (da: Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet,
health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:35-56) 2.
modificazione del rapporto tra Bacteroides e barriera, minor produzione di acidi grassi a ca-
Firmicutes in maniera piuttosto svantaggiosa, tena corta, e comparsa in circolo di lipo-polisac-
creando un quadro di disequilibrio noto come caridi (LPS) che sono tossici (endotossinemia). I
disbiosi. Un effetto analogo avviene in maniera prodotti finali della fermentazione dei MAC sono
fisiologica nell’invecchiamento, per una ridotta gli acidi grassi a catena corta (SCFA), in par-
varietà degli alimenti introdotti. ticolare il butirrato, il propionato e l’acetato. Gli
SCFA, oltre a rappresentare una riserva ener-
Ruolo metabolico del microbiota getica supplementare per l’organismo umano,
Come interagisce il microbiota intestinale nel hanno un effetto importante sulla salute e le loro
metabolismo dei nutrienti dell’ospite?Il micro- variazioni sembrano avere un ruolo nella genesi
biota per produrre energia per il proprio sosten- di alcune patologie, soprattutto le malattie croni-
tamento utilizza le fibre, carboidrati complessi, che legate all’infiammazione e alla immunomo-
che sono perlopiù indigesti per l’uomo. A parte la dulazione. Essi svolgono un ruolo regolatorio del
cellulosa, che sostanzialmente non viene digeri- metabolismo lipidico e glucidico, dell’omeostasi
ta dal microbiota, gli altri carboidrati complessi, intestinale e della risposta immunitaria, ma pos-
chiamati MAC (Microbiota Accessible Carbohy- sono essere anche regolatori dell’espressione
drates), vengono digeriti ed utilizzati per produr- genica, in particolare il butirrato, mediante inibi-
re energia: una dieta povera di MAC determina zione dell’enzima istone deacetilasi.
consumo, a scopo energetico, dei glicani del Anche le proteine alimentari modulano la com-
muco intestinale, con perdita dell’integrità della posizione microbica e la produzione di metabo-
8 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZAMAC Fermentatori di MAC
butirrato propionato acetato
Cellule
epiteliali Metabolizzato nel fegato.
intestinali Regola il metabolismo
lipidico e glucidico, l’ome-
ostasi intestinale,
le risposte immunitarie
Regola l’espressione
genica
Metabolizzato nel fegato
Figura 3. I fermentatori di MAC (Microbiota-Accessible Carbohydrates) producono acidi grassi a catena corta (SCFA) che pos-
sono avere multiple interazioni con i tessuti dell’ospite (da Gentile CL, Weir TL. The gut microbiota at the intersection of diet and
human health. Science 2018;362:776-80).
liti, con amminoacidi che forniscono ai microbi ni alimentari possano avere un effetto dannoso.
intestinali il carbonio e l’azoto essenziali. Questo è stato dimostrato ad esempio per la
La proteolisi microbica produce metaboliti che carne rossa, per le diete ad elevato contenuto di
interagiscono con la fisiologia umana sia in sen- grassi saturi e di zuccheri.
so benefico che in senso dannoso. Dal metabo- È stato quindi auspicato che, utilizzando l’asse
lismo del triptofano si forma indolo-3-acetato, “cibo-microbiota”, a partire dalla conoscenza
che ha un effetto antinfiammatorio, ed acido della composizione del microbiota del singolo
indolo-propionico, che ha un effetto omeostati- soggetto oltre alle sue caratteristiche generali,
co intestinale. Tuttavia indoli, fenoli ed amine in si possano identificare dei principi terapeutici in
combinazione con l’ossido nitrico vanno a for- grado di comporre una dieta personalizzata per
mare composti N-nitroso, ovvero composti ge- ogni individuo. Tra i costituenti della dieta, oltre
notossici che sono stati associati a cancro ga- ai vari macro- e micronutrienti, vanno considerati
strointestinale. Dal metabolismo della carnitina anche i prebiotici e i probiotici.
in trimetilamina (TMA) nel fegato viene prodotta
TMAO (trimetilamina ossido) i cui livelli eleva-
ti sono stati associati a malattie metaboliche.
Dieta, microbiota e cervello
La dieta ha un ruolo preminente nella maturazio-
Quindi il metabolismo dei nutrienti da parte del
ne dell’encefalo e delle funzioni mentali ed il mi-
microbiota interagisce in maniera rilevante con il
crobiota, l’encefalo e le funzioni mentali mostrano
metabolismo umano.
pattern di sviluppo simili e sono sensibili a diversi
fattori. Alterazioni della dieta e conseguentemen-
Influenza della dieta sul microbiota te del microbiota, possono favorire l’incidenza di
Considerando la relazione incrociata tra dieta e disturbi mentali e malattie psichiche.
microbiota, dal punto di vista terapeutico è im- L’intestino è stato definito come il secondo-cer-
portante notare come modificazioni dietetiche vello e comunica con l’encefalo principalmente
che agiscono su alcuni ceppi batterici, possano attraverso tre vie dell’asse microbiota-intesti-
avere un effetto benefico prevenendo o miglio- no-cervello: il microbiota influenza la sintesi e
rando alcune patologie, così come altre variazio- la secrezione di neurotrasmettitori, la concen-
IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE 9trazione dei neurormoni e neuropeptidi comuni- essere utile per aumentare l’efficacia della tera- cando attraverso le vie neuroendrine, ed ha una pia nutrizionale della demenza. In una recente funzione immunomodulatoria. review6 sono stati presi in considerazione 47 stu- Vi sono alimenti che compongono pattern diete- di, alcuni osservazionali e altri di intervento, sia tici caratteristici, come la dieta mediterranea o la su modelli animali sia sull’uomo. I modelli anima- dieta occidentale, che possono svolgere azioni li hanno confermato la relazione intestino-cervel- protettive sul microbiota o al contrario alterare lo, in cui la modulazione dell’attività vagale e la l’asse intestino-cervello 3. sintesi batterica di sostanze attive sul metabo- Probiotici, prebiotici, cibi fermentati, legumi e lismo neuronale dell’ospite, l’infiammazione e il cereali integrali proteggono il microbiota e la deposito di amiloide rappresentano i principali mucosa intestinale attraverso la produzione, da meccanismi coinvolti in questa relazione. parte del microbiota stesso, di sostanze bene- Per quanto riguarda gli studi sull’uomo, sono fiche come gli SCFA creando un ambiente an- solo quattro gli studi di intervento che hanno tinfiammatorio; al contrario carni rosse, cibi ad misurato l’effetto dell’introduzione dei probiotici alto contenuto di grassi, zuccheri, additivi ed nella dieta sull’umore e sulle funzioni cognitive, antibiotici inducono perdita mucosale e disequi- con risultati contrastanti. In uno studio di Benton librio del microbiota portando alla produzione di con il Lactobacillus casei vi sono effetti sull’u- sostanze dannose come lipopolisaccardi e NH3 more ma non sulle funzioni cognitive, mentre in e risultando in un ambiente proinfiammatorio un altro studio con il Bifidobacterium longum con produzione di LPS e altre sostanze tossiche 1714 sembra esservi anche un effetto sulle fun- e ossidanti, determinando neuroinfiammazione zioni cognitive. In ogni caso, anche se i risultati e degenerazione neuronale. non sono definitivi perché gli studi sono troppo Il microbiota può essere fondamentale anche pochi, sembra che l’utilizzo dei probiotici con per la trasformazione dei nutrienti della dieta in il fine di interferire e sostenere l’asse microbio- composti attivi che esercitano un effetto bene- ta-encefalo possa rappresentare una promet- fico. A questo proposito vi sono due studi che tente area di ricerca. Alcuni studi su determinati riguardano i polifenoli e la curcumina, sostanze ceppi batterici hanno mostrato dei meccanismi benefiche per la neuroprotezione e per la pre- molto interessanti dal punto di vista delle immu- venzione del decadimento cognitivo, grazie alle nomodulazione e della antiossidazione e quindi, loro proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie. in generale, nell’ambito della neuroprotezione. Per quanto riguarda i polifenoli, vi è uno studio Uno studio sul Bifidobacterium animalis in mo- recente4 in cui gli autori ipotizzano che l’ecosi- delli animali, sia in vitro che in vivo, ha mostrato stema microbico intestinale a partire dai polife- che questo ceppo ha la capacità di esercitare noli introdotti con la dieta, possa generare dei un’attività antiossidante per aumento del GSH metaboliti bioattivi a livello cerebrale che atte- (glutatione ridotto) e della SOD (superossido- nuano i fattori di rischio legati allo stile di vita, dismutasi); la produzione di GSH è più elevata promuovendo la resilienza contro il declino rispetto ad altri ceppi testati (bifidobatteri, lat- cognitivo legato all’età. Un’azione simile è sta- tobacilli, lattococchi, streptococchi). Il Lacto- ta ipotizzata per la curcumina5, nota per le sue bacillus plantarum ha mostrato un’attività antin- attività antiossidanti ed antinfiammatorie in par- fiammatoria mediata prevalentemente da IL-10, ticolar modo nei confronti del sistema nervoso modulando il sistema immunitario con i linfociti centrale: la sua somministrazione è in grado di T Helper e B, migliorando l’integrità dell’epitelio indurre un aumento dell’espressione di gruppi di intestinale e favorendo un ridotto assorbimento batteri con proprietà antinfiammatorie, attenuan- di LPS. Infine, Lactobacillus buchneri permette do l’assorbimento sistemico di LPS associati di internalizzare il selenio e lo zinco, rendendoli con la dieta occidentale. Tale rapporto è bidi- altamente biodisponibili e quindi migliorandone rezionale, in quanto i metaboliti della curcumina l’assorbimento. prodotti dal microbiota possono esercitare attivi- tà antiossidante indipendente, in partico-lare nei confronti del sistema nervoso centrale, inibendo Conclusioni l’aggregazione della proteina Tau. In conclusione, la dieta è un fattore potenzial- In considerazione di quanto detto su dieta, mi- mente modificabile/reversibile per demenza e crobiota e cervello, l’impiego di probiotici può deficit cognitivi. La dieta durante tutto il corso 10 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
della vita influenza il microbiota e può avere life cognitive disorders: a systematic review. J Alz-
sia un effetto benefico che dannoso. I pattern heimers Dis 2017;59:815-49.
diete-tici “sani” possono non essere sufficienti 2
Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat:
nell’invecchiamento, per la prevenzione della diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gas-
neuroinfiammazione e della neurodegenerazio- troenterol Hepatol 2019;16:35-56.
ne, per cui risulta necessario introdurre nella 3
Liang S, Wu X, Jin F. Gut-brain psychology: re-
dieta anche prebiotici e probiotici. Inoltre il mi- thinking psychology from the microbiota-gut-brain
crobiota intestinale può essere fondamentale axis. Front Integr Neurosci 2018;12:33.
per la trasformazione dei nutrienti della dieta in 4
Pasinetti GM, Singh R, Westfall S, et al. The role
composti attivi che esercitano un effetto benefi- of the gut microbiota in the metabolism of poly-
co, come nel caso dei polifenoli e della curcumi- phenols as characterized by gnotobiotic mice. J
na. Infine, l’impiego dei probiotici potrebbe es- Alzheimer Dis 2018;63:409-21.
sere utile per aumentare l’efficacia della terapia 5
Shen L, Ji HF. Bidirectional interactions between
nutrizionale della demenza. dietary curcumin and gut microbiota. Crit Rev
Food Sci Nutr 2018;21:1-28.
Bibliografia 6
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1
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macronutrients with Alzheimer’s disease and late- 2018;13:1497-511.
IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE 11MICROBIOTA E DELIRIUM Giuseppe Bellelli Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università Milano-Bicocca, Milano; U.O. di Geriatria, A.O. S. Gerardo, Monza Il rapporto tra microbiota intestinale e delirium è è affetto da delirium. Questo ha un grandissimo un argomento sicuramente interessante e stimo- impatto anche in termini di outcome (Fig. 1): lante, su cui tuttavia non vi sono studi specifici, in uno studio condotto su 2037 pazienti classi- come è possibile confermare provando ad effet- ficati sulla base della presenza di delirium e/o tuare una ricerca su Medline. di demenza, quelli che presentavano solo de- Secondo la definizione del DSM-5, il delirium è lirium avevano una mortalità superiore all’8,5% una sindrome neuropsichiatrica caratterizzata (OR 2,56, 95% IC 1,29‑5,09), maggiore anche da una modificazione acuta delle performan- a quella dei pazienti con deficit cognitivo o con ce cognitive (con particolare riferimento alle sola demenza, un dato che rimaneva significati- capacità attentive e alla consapevolezza di sé vo anche all’analisi multivariata. nell’ambiente), da un’alterata vigilanza e da una Un altro aspetto importante è che il delirium im- tendenza alla fluttuazione dei sintomi. Si trat- patta anche sugli outcome di tipo cognitivo. In ta quindi di una condizione che si sviluppa in uno studio condotto su una popolazione di ul- modo acuto e questo lo differenzia dalla demen- traottantacinquenni che vivono in comunità si za, in cui è vi è una progressione di malattia. Un è visto che la presenza di delirium determina altro aspetto caratteristico è il fatto che il deli- una più rapida progressione verso la demenza rium è sempre dovuto a un problema clinico di rispetto a soggetti che non hanno delirium, sia tipo somatico, all’esposizione dell’organismo a in chi è già affetto da demenza sia in chi non lo tossine di qualche genere. In effetti, il delirium è, dimostrando che il delirium è un potente ac- nell’anziano è il modo in cui si manifestano le celeratore della perdita cognitiva. Diversi studi malattie: nell’anziano è piuttosto raro che pato- hanno dimostrato inoltre che il delirium ha un im- logie anche di tipo infettivo si presentino con la patto sulla mobilità, per cui i soggetti che svilup- classica sintomatologia che abbiamo imparato a pano delirium diventano anche funzionalmente studiare sui libri, il più delle volte si manifestano più compromessi. con una serie di sintomi aspecifici, di cui cer- Fatta questa premessa iniziale, a questo punto tamente lo stato confusionale è una condizione vorrei affrontare il problema del rapporto tra in- estremamente frequente. In un recente studio, testino e cervello, con particolare attenzione al ad esempio, è stato dimostrato che il delirium delirium. Con l’invecchiamento, si verifica una era uno dei sintomi/segni di presentazione più serie di modificazioni in diversi sistemi fisiologi- frequenti di infezione delle vie urinarie nelle per- ci interconnessi, tra i quali uno dei più impor- sone anziane. Peraltro la mancata diagnosi di tanti è il sistema immunitario 2. Le modificazioni delirium, la sua mancata identificazione e trat- che si verificano nel sistema immunitario sono tamento possono avere conseguenze letali per denominate “immunosenescenza” e possono il paziente, dal momento che esso può costituire essere definite come un declino correlato all’età la più prominente caratteristica di presentazione nella funzione immunitaria, che comprende un dell’infarto miocardico, della polmonite o di altre aumento della suscettibilità alle infezioni, una patologie organiche potenzialmente letali. riduzione delle risposte di vaccinazione e un au- Inoltre, il delirium è una condizione estremamen- mento del rischio di malattie infiammatorie croni- te importante dal punto di vista epidemiologico: i che. L’immunosenescenza si verifica in parallelo dati del Delirium Day dell’anno 2016 dimostrano con l’inflammaging, cioè l’aumentata presenza che ogni giorno nelle corsie ospedaliere italiane di uno stato infiammatorio sistemico cronico di un paziente ogni 5 con età superiore a 65 anni basso grado tipico dell’età avanzata. L’inflam- 12 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
p: 0,0026
3 p: 0,00772
2,5
p: 0,0770
2
Odds Ratio
p: 0,1502
1,5
1
0,5
0
nessun deterioramento solo demenza solo delirium delirium
deterioramento cognitivo/ sovrapposto
cognitivo non demenza a demenza (DSD)
Figura 1. Prevalenza (%) di delirium sovrapposto a demenza (DSD), solo delirium, solo demenza, deterioramento cognitivo/
non demenza, o nessuno di questi nei reparti ospedalieri (da Morandi A, Di Santo SG, Zambon A, et al. Delirium, dementia and
in-hospital mortality: the results from the Italian Delirium Day 2016, a national multicenter study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci
2018 Jul 4. doi: 10.1093/gerona/gly154, mod.).
maging è caratterizzato da un aumento dei livelli mazione a livello del parenchima cerebrale, a di-
di citochine proinfiammatorie (come IL-1beta, sfunzione neuronale e sinaptica e ai conseguenti
IL-6, TNF-alfa, proteina C-reattiva) e concentra- sintomi cognitivi e comportamentali del delirium.
zioni ridotte di citochine anti-infiammatorie (ad È importante sottolineare che il cervello è in gra-
es. IL-10, IL-1RA). Una serie di tessuti (come do di monitorare costantemente la presenza di
il tessuto adiposo e quello muscolare), organi infiammazione periferica e come, dopo l’espo-
(ad es. il cervello e il fegato), sistemi (come il sizione a stimoli specifici, gli individui possano
sistema immunitario) ed ecosistemi (ad es. il reagire alla malattia con un “comportamento di
microbiota intestinale) dell’organismo possono malattia”, cioè una costellazione di segni e sin-
contribuire in modo diverso all’insorgenza e alla tomi fisiologici e comportamentali non specifici,
progressione dell’inflammaging. Immunosene- tra cui febbre, malessere, stanchezza, anores-
scenza e inflammaging sono particolarmente sia, letargia, astinenza sociale e depressione
rilevanti per la fisiopatologia del delirium, anche del tono dell’umore. Secondo l’ipotesi neuroin-
se l’esatto meccanismo fisiopatologico del deli- fiammatoria, il delirium può quindi rappresentare
rium non è ancora del tutto chiaro. Una recente la manifestazione a livello del Sistem,a Nervoso
review di Maldonado 1 suggerisce che almeno Centrale (SNC) di una malattia sistemica, con
cinque meccanismi siano coinvolti nella fisio- una iperproduzione di citochine che provoca-
patologia del delirium, tra cui l’invecchiamento no una reazione a catena nelle cellule neuronali
neuronale, la neuroinfiammazione, lo stress os- del cervello. I segnali immunitari e le citochine
sidativo, la disregolazione neuroendocrina e la possono entrare nel cervello attraverso due vie,
disregolazione circadiana (Fig. 2). la via neurale e la via umorale, e determinano il
L’ipotesi neuroinfiammatoria del delirium propo- rilascio di altre citochine proinfiammatorie. Nella
ne che un trigger infiammatorio periferico acuto via neurale, le citochine possono attivare i ner-
(infettivo, chirurgico o traumatico) possa pro- vi afferenti primari, come il vago, ed entrare nel
vocare l’attivazione delle cellule parenchimali cervello attraverso un sistema di trasporto sa-
cerebrali, portando a una iperespressione di ci- turabile. Nella via umorale, le citochine entrano
tochine proinfiammatorie e mediatori dell’infiam- nel cervello a livello del plesso coroideo e degli
MICROBIOTA E DELIRIUM 13organi circumventricolari. Una volta penetrate risposta infiammatoria che può interferire con
nel cervello, le citochine possono attivare le cel- le funzioni di connessione e trasmissione delle
lule microgliali, che sono i macrofagi residenti sinapsi.
del sistema nervoso centrale e rappresentano il L’ipotesi dello stress ossidativo propone che una
5-10% di tutte le cellule del CNS. Nel cervello serie di eventi fisiologici e patologici, come dan-
sano, le cellule microgliali sono in uno stato di no tissutale, ipossia, malattia e infezioni, possa
quiescenza, ma quando rilevano la presenza di determinare aumento del consumo di ossigeno,
cellule del CNS danneggiate o agenti patogeni diminuzione della disponibilità di ossigeno e ri-
invasori sono in grado di adottare uno specifi- duzione del metabolismo cerebrale ossidativo,
co fenotipo con una morfologia ameboide. Le che a sua volta può provocare disfunzione ce-
modificazioni del fenotipo determinano un’ulte- rebrale e associati sintomi cognitivi e compor-
riore secrezione di citochine proinfiammatorie tamentali del delirium. I periciti possono rap-
e l’espressione di diversi recettori cellulari di presentare un potenziale obiettivo di interesse
superficie. Con l’immunosenescenza, le cellule in questo quadro. I periciti sono cellule speci-
microgliali sono caratterizzate da una risposta fiche situate sul lato abluminale del cervello e
proinfiammatoria esagerata e riducono le loro dei capillari muscolari, che hanno il potenziale
funzioni chemiotattiche, fagocitiche e regolato- di esprimere l’ossido nitrico sintasi inducibile
rie. Diversi studi hanno dimostrato che il delirium (iNOS) e generare le specie reattive dell’ossige-
è associato a livelli circolanti significativamente no e dell’azoto (RONS). Alcuni studi suggerisco-
più elevati di questi marcatori infiammatori ri- no che i periciti, in circostanze specifiche come
spetto al non delirium. È importante sottolineare un aumento dello stato infiammatorio, possono
che le citochine possono alterare l’equilibrio del non solo aumentare la produzione di iNOS e
sistema dei neurotrasmettitori, determinando RONS ma anche, comportandosi da cellule im-
una riduzione del rilascio di acetilcolina e una munitarie, aumentare la risposta infiammatoria.
diminuita attività della colinesterasi e possono Presi nel loro insieme, questi dati suggeriscono
attivare le cellule microgliali, provocando una che un aumento dello stress ossidativo a livel-
Precipitanti del delirium (es. infezione, trauma, chirurgia, ipossia, farmaci, abuso di sostanze,
precipitanti
insufficienza d’organo, alterazione elettrolitica, alterazione metabolica).
Fattori
Alterazione neuroendocrina Alterazione del ritmo
Invecchiamento
Substrati del delirium
Neuroinfiammazione Stress ossidativo (alterazione dell’asse circadiano (alterazione
neuronale
ipotalamo-ipofisi-surrene) melatonina-triptofano)
Alterazione dei Disconnessione
Fattori critici
neurotrasmettitori del network
Fallimento di
integrazione
Ipotesi della insufficiente integrazione dei sistemi
Insufficienza cerebrale acuta; fenotipo clinico del
del delirium
delirium (ipoattivo, iperattivo, misto, subsindromico)
Fenotipo
Grado variabile di deficit Pieno recupero
del delirium
Mortalità ùcognitivi e funzionali
Outcome
funzionale
( morbilità fisica e psicologica)
Figura 2. Fisiopatologia del delirium (da Maldonado JR. Acute brain failure: pathophysiology, diagnosis, management, and
sequelae of delirium. Crit Care Clin 2017;33:461-519).
14 ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZAlo vascolare e nel parenchima cerebrale possa acidi grassi a catena corta, che sono in grado predisporre e sostenere lo sviluppo del delirium, di passare la barriera ematoencefalica, oppure con potenziale interazione tra infiammazione e attraverso il nervo vago. La microglia si attiva in stress ossidativo. maniera differente a seconda di come funziona L’ipotesi neuroendocrina propone che il delirium il microbioma 3, ad esempio in modelli animali rifletta una reazione allo stress acuto. È comu- trattati con antibiotici rispetto a modelli animali nemente accettato che lo stress possa attivare germ-free. l’asse ipotalamo-ipofisi-surrenale: gli stressori Un altro aspetto importante è il fatto che il mi- attivano il nucleo paraventricolare dell’ipotala- crobioma intestinale è in grado di modificare in mo, con conseguente rilascio di CRF, che agi- modo significativo la massa muscolare e quindi sce sull’ipofisi liberando l’ACTH, che promuove di indurre sarcopenia e di sviluppare anche fra- il rilascio di glucorticoidi dalla ghiandola surre- gilità, che rappresenta un fattore predisponente nale. In circostanze normali, i glucorticoidi aiuta- molto importante per lo sviluppo di delirium: la no l’organismo a far fronte alle richieste imposte letteratura esistente è concorde nell’affermare dall’esposizione allo stress, ma ci sono evidenze che la fragilità è una condizione predisponen- che dimostrano come i glucorticoidi secreti du- te all’insorgenza di delirium. Il delirium sostan- rante lo stress possono avere effetti deleteri a zialmente si sviluppa perché vi è un’interazio- livello cerebrale, anche attraverso la produzione ne tra vulnerabilità di base del soggetto e una di ROS e altre sostanze nocive, inducendo deli- serie di fattori scatenanti: tanto più il soggetto rium e disfunzione cognitiva. è vulnerabile in partenza, tanto più è facile che Più recentemente è stato dimostrato che il deli- sviluppi delirium, anche per stimoli relativamen- rium si sviluppa in alcuni soggetti non soltanto te modesti come una alterazione elettrolitica o perché passano attraverso la barriera citochine l’assunzione di una minima dose di un farmaco e altri prodotti della risposta infiammatoria, ma ipnoinducente. Se invece il soggetto è robusto, perché addirittura i batteri penetrano a livello ci sarà bisogno di un trigger estremamente rile- cerebrale. In uno studio condotto nei topi, questi vante per scatenare il delirium. In questo senso, erano stati distinti in 3 gruppi: in alcuni in cui era allora, diviene estremamente rilevante attuare stata fatta una legatura del cieco e iniezione di un’attività di prevenzione, cioè provare in qual- batteri per indurre lo sviluppo di una sepsi; in che modo a ridurre il livello di fragilità. altri era stato effettuato un intervento chirurgico Un possibilità è quella di utilizzare i probiotici senza legatura del cieco; un terzo gruppo funge- per modificare la flora batterica intestinale: vi va da controllo. È stato osservato che i topi che sono studi 4 che dimostrano come agendo sul sviluppavano sepsi (e quindi rappresentavano il microbiota intestinale è possibile modificare la modello animale di delirium) avevano molti più fragilità di base, riducendo in altri termini il livel- batteri a livello cerebrale, di varie specie, e vi lo di vulnerabilità dell’individuo nei confronti di era associata una neuroinfiammazione. Questo stressor esogeni. Può sembrare un’ipotesi un potrebbe spiegare ad esempio l’insorgenza di po’ azzardata, ma credo che ci sia del razionale delirium a seguito di un’alterazione della flora scientifico basato sugli studi presenti in lettera- microbica intestinale in alcuni soggetti. tura che possono far immaginare che questa Come è noto, con l’invecchiamento si ha un’al- possa diventare una strada da percorrere. terazione stabile della flora batterica intestina- In conclusione: 1) i meccanismi fisiopatogeneti- le: alcuni ceppi (in particolare i Bacteroidetes) ci del delirium (neuroinfiammazione, alterazioni aumentano in modo significativo a discapito di neuroendocrine, stress ossidativo) sono condi- altri (Firmicutes e Bifidobacterium), che invece zionati dall’attività della microglia e della flora diminuiscono di numero. Sappiamo anche che batterica intestinale (gut brain axis), oltre che da il microbioma intestinale è in grado di regolare una possibile traslocazione batterica a livello ce- la funzione della microglia, cioè di quelle cellule rebrale; 2) vi sono iniziali evidenze che la modi- specializzate del nostro sistema nervoso centra- ficazione della flora batterica intestinale può far le che, come si è detto, sono coinvolte nel mec- regredire la fragilità, che a sua volta è un fattore canismo che porta alla formazione del delirium. predisponente il delirium; 3) è possibile che vi La microglia in condizioni normali dovrebbe es- sia spazio per una prevenzione del delirium, in- sere in resting state; il microbioma può interagi- dividuando un’area di ricerca che potrebbe met- re con la microglia attraverso la produzione di tere insieme nutrizionisti, geriatri, microbiologi e MICROBIOTA E DELIRIUM 15
Finito di stampare nel mese di Marzo 2019
presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore Srl
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SOCIETÀ ITALIANA
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DI GERONTOLOGIA
E GERIATRIA
ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
63° Congresso Nazionale SIGG
Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi, Marcello Giuseppe MaggioPuoi anche leggere
