ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...

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ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...
MONOGRAFIE
               SOCIETÀ ITALIANA

Cod. 3915175
               DI GERONTOLOGIA
               E GERIATRIA

               ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
                          63° Congresso Nazionale SIGG
                       Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi
ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...
MONOGRAFIE
  SOCIETÀ ITALIANA
  di GERONTOLOGIA e GERIATRIA

ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
          63° Congresso Nazionale SIGG

     Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi
ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...
SOMMARIO

Microbiota e demenza
Francesco Landi.................................................................................................................... pag.      3

Il ruolo del microbiota nella risposta alla terapia
Alessandra Coin..........................................................................................................................»    8

Microbiota e delirium
Giuseppe Bellelli.........................................................................................................................»   13

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ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA - 63 Congresso Nazionale SIGG - MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA - SIGG Società ...
MICROBIOTA E DEMENZA
Francesco Landi
Università Cattolica, Ospedale Gemelli, Roma

Studi su modelli animali e alcune evidenze da            fisica e variazione della composizione e della fun-
studi sull’uomo dimostrano che lo sviluppo del           zione del microbiota intestinale) che possono es-
cervello richiede numerosi nutrienti. In particola-      sere sfruttati per ottimizzare gli effetti dei nutrienti
re, la formazione di sinapsi richiede la presenza        sulla fisiologia del sistema nervoso. Secondo il
di precursori e cofattori nutrizionali. È inoltre or-    modello proposto, quindi, la salute del cervello
mai nota l’esistenza di un crosstalk tra intestino e     può essere influenzata agendo su questa sorta di
cervello: i circuiti nervosi coinvolti nei comporta-     “manopole di controllo”. Il microbiota intestinale,
menti alimentari sono coordinati in modo preciso         oltre a far parte della barriera intestinale, nell’or-
con i centri cerebrali che regolano l’omeostasi          ganismo umano svolge un ruolo quanto mai com-
energetica e la funzione cognitiva. I complessi          plesso, anche alla luce della numerosità e della
meccanismi in base ai quali la dieta influenza la        diversità delle specie che compongono questo
fisiologia del sistema nervoso (così come quella         ecosistema: esso infatti svolge numerose funzio-
del sistema muscolare, per la quale questo mo-           ni, tra cui la maturazione e modulazione della ri-
dello è stato originariamente creato) potrebbero         sposta immunitaria dell’ospite (immunità innata e
essere rappresentati con il cosiddetto “pachinko         acquisita), interazioni (positive e negative) con
model” 1. Il pachinko è un gioco d’azzardo giap-         agenti patogeni, regolazione della densità ossea,
ponese che somiglia a un flipper disposto in sen-        biosintesi delle vitamine, ecc. 2. Il microbiota inte-
so verticale, in cui una pallina d’acciaio scende        stinale ha una massa di circa 1,8 kg, è composto
dall’alto e per vincere deve entrare in un foro po-      da un numero di cellule 10 volte superiore a quel-
sto in basso, passando attraverso una serie di           lo delle cellule somatiche dell’ospite e possiede
barrette, di cui solo alcune sono regolabili con         un numero di geni 100 volte superiore a quelli che
apposite manopole. In questo modello, proposto           compongono il genoma umano. Il microbiota è un
per la prima volta da Nicholson e Wilson nel 2003        ecosistema dinamico dotato di grande plasticità.
per descrivere il metabolismo xenobiotico, la nu-        La sua composizione si modifica continuamente
trizione può essere considerata come un flusso di        in risposta a variabili intrinseche ed estrinseche
palline (costituenti alimentari) attraverso il “siste-   come i fattori ambientali, la genetica, la fisiologia
ma umano”. Il destino metabolico dei nutrienti e i       o gli stati di malattia dell’ospite, l’età e la dieta. Il
loro effetti sulla fisiologia del sistema nervoso (o     microbiota è composto da due phyla principali, i
su quella di altri sistemi) non sono determinati in      Firmicutes (60-80%) e i Bacteroidetes (20-40%),
modo assoluto, ma sono probabilistici e influen-         anche se sono state caratterizzate più di 1.000
zati da diversi fattori (rappresentati come barret-      diverse specie batteriche. In condizioni fisiologi-
te). Si possono distinguere due tipi di barrette. Un     che di benessere si riscontra la presenza di una
set corrisponde a fattori non modificabili, come         eubiosi, intesa come equilibrio tra microrganismi
età, sesso, background genetico, ecc. L’altro set        simbionti, commensali, patobioti e sistema immu-
di barrette identifica fattori modificabili, come la     nitario. Uno sbilanciamento tra i due phyla princi-
regolazione epigenetica e/o trascrizionale dei           pali del microbiota determina una disbiosi, ovve-
geni, le modificazioni post-traduzionali degli enzi-     ro una composizione del microbiota in cui risulta
mi, le condizioni fisiochimiche, emodinamiche,           aumentato il peso delle specie patogene con
ecc., che potrebbero essere modificate attraver-         proprietà proinfiammatorie. Alterazioni del micro-
so ipotetiche “manopole di controllo”. Le “mano-         biota intestinale sono state correlate, oltre che
pole di controllo” rappresentano fattori esterni (ad     con l’invecchiamento, con diverse condizioni pa-
es. timing dei pasti, tipologia e durata dell’attività   tologiche, come ad esempio artrite reumatoide,

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morbo di Parkinson                                                                             malattia di Alzheimer
                                                    corpi di Lewy            placche amiloidi e
                                                                             grovigli neurofibrillari

         attivazione della microglia                                                                     attivazione della microglia

                            neuroinfiammazione                                           neuroinfiammazione
                                                           alfa-sinucleina
            l’alfa-sinucleina migra
           attraverso il nervo vago                                                                      IL-6, IL-1beta, NLRP3, CXCL2

                            permeabilità intestinale

     TNF-alfa, IFN-gamma, IL-6, IL-1beta                                                                    Escherichia, Shigella
                                                                                                                 E. rectale

             Enterobacteriaceae                                                                           antibiotici? comorbidità?
              Prevotellaceae                                                                               scarsa salute dentale?

Figura 1. Rappresentazione schematica dei possibili meccanismi implicati nella patogenesi delle malattie neurodegenerative
come conseguenza di una alterazione della funzione dell’asse intestino-cervello (da Di Sabatino A, Lenti MV, Cammalleri L, et al.
Frailty and the gut. Dig Liver Dis 2018;50:533-41, mod.).

aterosclerosi, obesità, steatosi epatica non alcoli-                   zienti con compromissione cognitiva e amiloidosi
ca (NASH), fragilità cognitiva e fisica, malattie in-                  cerebrale. Analoghe alterazioni del pattern del
fiammatorie intestinali, atopia/allergia. Vi sono                      microbiota intestinale sono state dimostrate in pa-
evidenze che le modificazioni del microbiota inte-                     zienti con altre patologie neurodegenerative,
stinale legate all’età possono influenzare le fun-                     come il morbo di Parkinson. È importante notare
zioni comportamentali e cognitive, supportando                         che l’equilibrio esistente all’interno del microbiota
la rilevanza delle alterazioni della permeabilità                      viene alterato dall’invecchiamento di per sé, in
intestinale e dell’infiammazione periferica (inflam-                   cui si osservano modificazioni quali-quantitative
maging) nel mediare questi effetti. Inoltre, negli                     del microbiota. In effetti, nelle diverse età della
ultimi anni è stato indagato il possibile collega-                     vita – e in particolare nei primi due anni – vi è una
mento tra le interazioni precoci microbiota intesti-                   continua modificazione della composizione del
nale-cervello e alcune patologie neurologiche a                        microbiota, per cui è noto che l’alimentazione nei
insorgenza tardiva, tra cui la malattia di Alzheimer                   primi 100 giorni del bambino condiziona in ma-
e il morbo di Parkinson (Fig. 1). In effetti, è stato                  niera significativa l’accrescimento e il pattern del
dimostrato che il microbiota comunica con il cer-                      bioma intestinale, che possono essere correlati
vello attraverso l’attivazione di specifici frammen-                   con l’insorgenza di varie malattie nell’età adulta.
ti del complemento (C1q) e di recettori di segnale                     In generale, nell’infanzia predominano Firmicutes
proinfiammatori che potrebbero andare a influen-                       e Bacteroidetes, mentre nella vita adulta si osser-
zare alcune caratteristiche della malattia di Al-                      va una riduzione dell’abbondanza relativa di
zheimer come la produzione e la deposizione di                         Bacteroidetes (Fig. 2). Nell’anziano, specie nelle
placche di amiloide. Inoltre, nella malattia di Al-                    classi di età più avanzate, si verifica una diminu-
zheimer è stata osservata una ridotta ricchezza e                      zione dei Firmicutes con marcato sbilanciamento
diversità microbica, con relativa scarsità di Firmi-                   verso i Bacteroidetes. Ritornando al modello del
cutes e Bifidobacterium e aumento dei Bacteroi-                        pachinko, è forse possibile influenzare la funzio-
detes. Più recentemente, è stato dimostrato un                         ne cerebrale modificando la composizione del
aumento della presenza del sotto-phylum proin-                         microbiota, attraverso l’assunzione di micronu-
fiammatorio di Escherichia/Shigella, associato a                       trienti come specifici aminoacidi ed è quello che
livelli più elevati di mediatori infiammatori (IL-6,                   si sta sperimentando. La composizione del mi-
IL-1beta, ecc) e attivazione della microglia, in pa-                   crobiota nei pazienti anziani che vivono in resi-

4                                                                                                  ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
• Tratto gastrointestinale sterile
    Gravidanza

                               • Parto cesareo – Bifidobacteria, Bacteroides, Staphylococcus,
                  Nascita        Corynebacterium, Propionibacterium spp. 
                               • Parto vaginale – Lactobacillus, Prevotella, Sneathia spp., Clostridium difficile 

                                           • Enterobacteria 
                              Infanzia
                              (1 mese)

                                                         • Bifidobacteria 
                                          Infanzia       • Bacteroides 
                                          (6 mesi)

                                                                      • Firmicutes 
                                                         Infanzia     • Bacteroidetes 
                                                        (24 mesi)
                                     Diversità 
                                                                                  • Firmicutes 
                                                                    Età adulta    • Bacteroidetes 
                                                   Diversità 
                                                                                            • Firmicutes 
                                                                                 Anziano    • Bacteroidetes 

Figura 2. Sviluppo e modificazioni del microbiota intestinale dalla fase prenatale all’anzianità (da Kumar M, Babaei P, Ji B, et al.
Human gut microbiota and healthy aging: recent developments and future prospective. Nutr Healthy Aging 2016;4:3-16, mod.).

denze assistenziali è differente da quella degli                       torio, con immunosenescenza e inflammaging
anziani che vivono a domicilio nella stessa regio-                     che peggiorano ulteriormente l’equilibrio del mi-
ne etno-geografica. In effetti, uno studio condotto                    crobiota intestinale. Tra i fattori che supportano la
in una comunità di soggetti in età avanzata istitu-                    barriera intestinale e l’equilibrio del microbiota,
zionalizzati in RSA 3 ha evidenziato come la com-                      oltre a quelli dietetici (stato nutrizionale, diete a
posizione del microbiota fosse differente da quel-                     contenuto controllato di zuccheri e lipidi, adegua-
la di soggetti di analoghe caratteristiche                             to apporto di fibre), un ruolo importante sembra
demografiche ed etniche non residenti in struttu-                      quello dei probiotici 4. A questo proposito, occor-
re protette per anziani. La permanenza in RSA si                       re ricordare che i probiotici sono organismi viven-
correlava, in particolare, a un forte sbilanciamen-                    ti che possono arrecare beneficio all’ospite e van-
to nella composizione del microbiota verso i                           no distinti dai prebiotici, che sono sostanze
Bacteroidetes. Analizzando il tipo di alimentazio-                     presenti nel cibo che non vengono assorbite
ne, è stato dimostrato che mentre gli anziani resi-                    dall’ospite ma utilizzate dai batteri intestinali. Vi
denti in comunità avevano una dieta ricca di fibre                     sono studi su modelli animali che hanno valutato
vegetali e a basso o medio contenuto lipidico, i                       l’impatto dei probiotici sulla funzione cognitiva
soggetti lungo-degenti in RSA presentavano una                         (Tab. I). Recentemente, inoltre, sono emerse evi-
nutrizione a elevato contenuto lipidico e scarso                       denze sperimentali importanti anche nell’uomo,
apporto di fibre. Il cambiamento della dieta in                        tra cui studi su Lactobacillus (Plantarum LP01,
questi due setting sposta la bilancia tra uno stato                    Buchneri LB26) e Bifidobacterium (Animalis spe-
di salute e uno di fragilità, perché la modificazio-                   cie lactis BS05). Il L. Plantarum è stato paragona-
ne dell’alimentazione determina un aumento del                         to a una sorta di “ingegnere metabolico naturale”,
phylum Bacteroidetes e di conseguenza porta gli                        mentre il L. Buchneri è in grado di internalizzare
individui verso una condizione di fragilità. La di-                    nella cellula il selenio e lo zinco, aumentandone
sbiosi dell’anziano alimenta un loop proinfiamma-                      l’assorbimento in misura maggiore rispetto alle

MICROBIOTA E DEMENZA                                                                                                              5
Tabella I. Impatto dei probiotici sulla funzione cognitiva (da Jiang C, Li G, Huang P, et al. The gut microbiota and Alzheimer’s
Disease. J Alzheimers Dis 2017;58:1-15, mod.).
             Probiotici                          Possibile meccanismo                            Effetti sulla cognizione
 L. rhamnosus (R0011) +                Previene la riduzione dell’espressione          Previene i deficit di memoria indotti dallo
 L. helveticus (R0052)                 ippocampale di BDNF                             stress nei topi infettati con C. rodentium
 B. longum 1714                        Necessita di ulteriori studi                    Migliora la capacità di apprendimento e la
                                                                                       memoria nel topo ansioso
 B. breve 1205                         Necessita di ulteriori studi                    Ha scarso o nessun impatto positivo sulla
                                                                                       memoria
 Lactobacillus fermentum NS9           Mantiene il recettore per NDMA al norma-        Allevia una alterazione della memoria
                                       le livello                                      spaziale indotta da ampicillina
 Lactobacillus helveticus NS8          Ripristina i livelli di BDNF nell’ippocampo     Migliora la memoria spaziale nel gruppo
                                                                                       con stress cronico da contenzione
 VSL#3                                 Ripristina la neurogenesi e aumenta la          Annulla i deficit cognitivi dei topi trattati
                                       proporzione di monociti Ly6Chi a livello        con antibiotici
                                       cerebrale
 Lactobacillus acidophilus +           Necessita di ulteriori studi                    Ha un effetto positivo sulla funzione
                                                                                       cognitiva dei pazienti con morbo di
                                                                                       Alzheimer
 Lactobacillus casei +
 Bifidobacterium bifidum +
 Lactobacillus fermentum
NDMA: recettore dell’N-metil-D-aspartato; BDNF: fattore neurotrofico cerebrale.

loro forme organiche (selenio metionina, selenio                      Bibliografia
cisteina, zinco gluconato). Inoltre, molti di questi                  1
                                                                          Barillaro C, Liperoti R, Martone AM, et al. The new
probiotici hanno proprietà antiossidanti. Esiste in-                      metabolic treatments for sarcopenia. Aging Clin
fine un’ampia letteratura sugli effetti della supple-                     Exp Res 2013;25:119-27.
mentazione con probiotici sulla funzione cogniti-                     2
                                                                          Calvani R, Picca A, Lo Monaco MR, et al. Of mi-
va e sullo stato nutrizionale nella malattia di                           crobes and minds: a narrative review on the sec-
Alzheimer. In conclusione, è chiaro come l’omeo-                          ond brain aging. Front Med (Lausanne) 2018;5:53.
stasi del microbiota intestinale giochi un ruolo                      3
                                                                          Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S. Gut microbiota
estremamente importante per la salute e nel pro-                          composition correlates with diet and health in the
cesso di invecchiamento dell’ospite. Risultano                            elderly. Nature 2012;488:178-84.
pertanto particolarmente rilevanti e interessanti le                  4
                                                                          Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A, et al. Gut micro-
evidenze sul ruolo di protezione nei confronti
                                                                          biota, cognitive frailty and dementia in older in-
dell’accumulo della beta-amiloide.                                        dividuals: a systematic review. Clin Interv Aging
                                                                          2018;13:1497-511.

6                                                                                                ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA
ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE
Alessandra Coin, Marianna Bizzotto
Clinica Geriatrica, Azienda Ospedaliera, DIMED, Università di Padova

Dieta e demenza                                                        Microbiota e salute
La dieta è uno dei fattori di rischio di demenza                       Affrontando il rapporto tra dieta e demenza, e
potenzialmente modificabili e reversibili. Sono                        più in generale tra dieta e salute, un ruolo sa-
numerosi gli studi che hanno mostrato come se-                         liente è ricoperto dal microbiota intestinale. Ne-
guire opportuni pattern dietetici – in particolare                     gli ultimi 10 anni numerosi studi ci hanno fatto
la dieta mediterranea, da sola o in associazione                       comprendere molto di più sull’importanza per la
alla DASH (Dietary Approaches to Stop Hyper-                           nostra salute di questo superorganismo.
tension) – sia associato a un ridotto rischio di                       La dieta è uno dei tanti fattori che influenzano
deficit cognitivo negli individui sani e ad un                         lo sviluppo e la maturazione del microbiota e
rallentamento del declino cognitivo e della pro-                       che possono interferire sia con la sua compo-
gressione di malattia, nei soggetti che giá pre-                       sizione che con le sue attività. D’altro canto è
sentano un declino cognitivo.                                          anche vero che tra le principali funzioni del mi-
A questo proposito, numerosi studi1 mostrano                           crobiota vi sono quella metabolico-energetica
come anche singoli macro e micronutrienti (vi-                         e di sintesi di micronutrienti, tra cui proteine e
tamina E, vitamine B e folati, polifenoli, vitamina                    acidi grassi a catena corta. Pertanto la relazione
D, carotenoidi, capsaicina, PUFA), abbiano un                          tra dieta e microbiota è una relazione a “cross-
effetto benefico sulla prevenzione e il rallenta-                      talk”, cioè a dialogo incrociato. La dieta infatti
mento del declino cognitivo.                                           influenza la struttura e la funzione batterica del
Esiste una relazione bidirezionale tra nutrizione e                    microbiota nell’arco della vita. Nel corso delle di-
demenza poiché, se da un lato cattive abitudini                        verse età dell’individuo cambiano le proporzioni
alimentari possono favorire l’insorgenza della ma-                     tra le varie phyla di batteri che compongono il
lattia, dall’altro lato la patologia stessa può indur-                 microbiota, ad esempio nell’età adulta i Prote-
re un comportamento alimentare alterato e quindi                       bacteria e Actinobacteria si riducono in maniera
provocare un pattern di malnutrizione. Per tale                        rilevante rispetto al pattern dell’infanzia e riman-
motivo è necessario parlare di terapia nutriziona-                     gono stabili nel tempo, mentre prendono una
le della demenza, sia relativamente a pattern die-                     maggiore prevalenza i Firmicutes e i Bacteroi-
tetici veri e propri (come la dieta mediterranea),                     des. Le alterazioni del microbiota nel corso della
sia in relazione alla necessità di trattare, ma an-                    vita rispecchiano gli adattamenti ai cambiamenti
cor più di prevenire, la malnutrizione nell’anziano,                   nutrizionali in diversi intervalli di tempo2: fisiolo-
correggendo l’introito calorico e proteico oltre ai                    gicamente le oscillazioni diurne corrispondono
deficit di vitamine e micronutrienti. Grande spazio                    ai cicli sonno-veglia e digiuno-alimentazione,
oggi viene dato anche ai nutraceutici, cioè a que-                     mentre alterazioni maggiori nella composizione
gli alimenti o parte di essi, che hanno un effetto                     e quantità del cibo (una dieta con poche fibre,
benefico sulla salute psicofisica dell’individuo.                      molti grassi e proteine) innescano modificazio-
Su questo aspetto vi è una vasta letteratura che                       ni transitorie del microbiota, che persistono più
mostra come alcune sostanze abbiano un effetto                         della durata della perturbazione alimentare. Va
sulla neuroprotezione e la prevenzione della neu-                      considerato che le diete ad elevato contenuto
rodegenerazione, attraverso l’attività antiossidan-                    proteico sono quelle maggiormente utilizzate
te e la modulazione dell’infiammazione.                                per il dimagrimento e possono determinare una

IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE                                                           7
Infanzia                                   Età adulta                                     Individui anziani

                                                           24 h
Abbondanza relativa

              Allattamento Svezza-         Cibi         Dieta sana            Dieta           Dieta sana            Ridotta diversità del cibo
                 al seno   mento          solidi                           iperproteica
                materno

                      Alfa-diversità Beta-diversità Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria Actinobacteria       Modificazioni maggiori
                      							                                                                                    del microbiota

Figura 2. Modulazione dietetica nel tempo del microbiota intestinale (da: Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet,
health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16:35-56) 2.

modificazione del rapporto tra Bacteroides e                                   barriera, minor produzione di acidi grassi a ca-
Firmicutes in maniera piuttosto svantaggiosa,                                  tena corta, e comparsa in circolo di lipo-polisac-
creando un quadro di disequilibrio noto come                                   caridi (LPS) che sono tossici (endotossinemia). I
disbiosi. Un effetto analogo avviene in maniera                                prodotti finali della fermentazione dei MAC sono
fisiologica nell’invecchiamento, per una ridotta                               gli acidi grassi a catena corta (SCFA), in par-
varietà degli alimenti introdotti.                                             ticolare il butirrato, il propionato e l’acetato. Gli
                                                                               SCFA, oltre a rappresentare una riserva ener-
Ruolo metabolico del microbiota                                                getica supplementare per l’organismo umano,
Come interagisce il microbiota intestinale nel                                 hanno un effetto importante sulla salute e le loro
metabolismo dei nutrienti dell’ospite?Il micro-                                variazioni sembrano avere un ruolo nella genesi
biota per produrre energia per il proprio sosten-                              di alcune patologie, soprattutto le malattie croni-
tamento utilizza le fibre, carboidrati complessi,                              che legate all’infiammazione e alla immunomo-
che sono perlopiù indigesti per l’uomo. A parte la                             dulazione. Essi svolgono un ruolo regolatorio del
cellulosa, che sostanzialmente non viene digeri-                               metabolismo lipidico e glucidico, dell’omeostasi
ta dal microbiota, gli altri carboidrati complessi,                            intestinale e della risposta immunitaria, ma pos-
chiamati MAC (Microbiota Accessible Carbohy-                                   sono essere anche regolatori dell’espressione
drates), vengono digeriti ed utilizzati per produr-                            genica, in particolare il butirrato, mediante inibi-
re energia: una dieta povera di MAC determina                                  zione dell’enzima istone deacetilasi.
consumo, a scopo energetico, dei glicani del                                   Anche le proteine alimentari modulano la com-
muco intestinale, con perdita dell’integrità della                             posizione microbica e la produzione di metabo-

8                                                                                                          ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
MAC             Fermentatori di MAC
                                                                    butirrato      propionato        acetato

                      Cellule
                      epiteliali                                                         Metabolizzato nel fegato.
                      intestinali                                                        Regola il metabolismo
                                                                                         lipidico e glucidico, l’ome-
                                                                                         ostasi intestinale,
                                                                                         le risposte immunitarie

                                                                                         Regola l’espressione
                                                                                         genica

                                                   Metabolizzato nel fegato

Figura 3. I fermentatori di MAC (Microbiota-Accessible Carbohydrates) producono acidi grassi a catena corta (SCFA) che pos-
sono avere multiple interazioni con i tessuti dell’ospite (da Gentile CL, Weir TL. The gut microbiota at the intersection of diet and
human health. Science 2018;362:776-80).

liti, con amminoacidi che forniscono ai microbi                     ni alimentari possano avere un effetto dannoso.
intestinali il carbonio e l’azoto essenziali.                       Questo è stato dimostrato ad esempio per la
La proteolisi microbica produce metaboliti che                      carne rossa, per le diete ad elevato contenuto di
interagiscono con la fisiologia umana sia in sen-                   grassi saturi e di zuccheri.
so benefico che in senso dannoso. Dal metabo-                       È stato quindi auspicato che, utilizzando l’asse
lismo del triptofano si forma indolo-3-acetato,                     “cibo-microbiota”, a partire dalla conoscenza
che ha un effetto antinfiammatorio, ed acido                        della composizione del microbiota del singolo
indolo-propionico, che ha un effetto omeostati-                     soggetto oltre alle sue caratteristiche generali,
co intestinale. Tuttavia indoli, fenoli ed amine in                 si possano identificare dei principi terapeutici in
combinazione con l’ossido nitrico vanno a for-                      grado di comporre una dieta personalizzata per
mare composti N-nitroso, ovvero composti ge-                        ogni individuo. Tra i costituenti della dieta, oltre
notossici che sono stati associati a cancro ga-                     ai vari macro- e micronutrienti, vanno considerati
strointestinale. Dal metabolismo della carnitina                    anche i prebiotici e i probiotici.
in trimetilamina (TMA) nel fegato viene prodotta
TMAO (trimetilamina ossido) i cui livelli eleva-
ti sono stati associati a malattie metaboliche.
                                                                    Dieta, microbiota e cervello
                                                                    La dieta ha un ruolo preminente nella maturazio-
Quindi il metabolismo dei nutrienti da parte del
                                                                    ne dell’encefalo e delle funzioni mentali ed il mi-
microbiota interagisce in maniera rilevante con il
                                                                    crobiota, l’encefalo e le funzioni mentali mostrano
metabolismo umano.
                                                                    pattern di sviluppo simili e sono sensibili a diversi
                                                                    fattori. Alterazioni della dieta e conseguentemen-
Influenza della dieta sul microbiota                                te del microbiota, possono favorire l’incidenza di
Considerando la relazione incrociata tra dieta e                    disturbi mentali e malattie psichiche.
microbiota, dal punto di vista terapeutico è im-                    L’intestino è stato definito come il secondo-cer-
portante notare come modificazioni dietetiche                       vello e comunica con l’encefalo principalmente
che agiscono su alcuni ceppi batterici, possano                     attraverso tre vie dell’asse microbiota-intesti-
avere un effetto benefico prevenendo o miglio-                      no-cervello: il microbiota influenza la sintesi e
rando alcune patologie, così come altre variazio-                   la secrezione di neurotrasmettitori, la concen-

IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE                                                                   9
trazione dei neurormoni e neuropeptidi comuni-          essere utile per aumentare l’efficacia della tera-
cando attraverso le vie neuroendrine, ed ha una         pia nutrizionale della demenza. In una recente
funzione immunomodulatoria.                             review6 sono stati presi in considerazione 47 stu-
Vi sono alimenti che compongono pattern diete-          di, alcuni osservazionali e altri di intervento, sia
tici caratteristici, come la dieta mediterranea o la    su modelli animali sia sull’uomo. I modelli anima-
dieta occidentale, che possono svolgere azioni          li hanno confermato la relazione intestino-cervel-
protettive sul microbiota o al contrario alterare       lo, in cui la modulazione dell’attività vagale e la
l’asse intestino-cervello 3.                            sintesi batterica di sostanze attive sul metabo-
Probiotici, prebiotici, cibi fermentati, legumi e       lismo neuronale dell’ospite, l’infiammazione e il
cereali integrali proteggono il microbiota e la         deposito di amiloide rappresentano i principali
mucosa intestinale attraverso la produzione, da         meccanismi coinvolti in questa relazione.
parte del microbiota stesso, di sostanze bene-          Per quanto riguarda gli studi sull’uomo, sono
fiche come gli SCFA creando un ambiente an-             solo quattro gli studi di intervento che hanno
tinfiammatorio; al contrario carni rosse, cibi ad       misurato l’effetto dell’introduzione dei probiotici
alto contenuto di grassi, zuccheri, additivi ed         nella dieta sull’umore e sulle funzioni cognitive,
antibiotici inducono perdita mucosale e disequi-        con risultati contrastanti. In uno studio di Benton
librio del microbiota portando alla produzione di       con il Lactobacillus casei vi sono effetti sull’u-
sostanze dannose come lipopolisaccardi e NH3            more ma non sulle funzioni cognitive, mentre in
e risultando in un ambiente proinfiammatorio            un altro studio con il Bifidobacterium longum
con produzione di LPS e altre sostanze tossiche         1714 sembra esservi anche un effetto sulle fun-
e ossidanti, determinando neuroinfiammazione            zioni cognitive. In ogni caso, anche se i risultati
e degenerazione neuronale.                              non sono definitivi perché gli studi sono troppo
Il microbiota può essere fondamentale anche             pochi, sembra che l’utilizzo dei probiotici con
per la trasformazione dei nutrienti della dieta in      il fine di interferire e sostenere l’asse microbio-
composti attivi che esercitano un effetto bene-         ta-encefalo possa rappresentare una promet-
fico. A questo proposito vi sono due studi che          tente area di ricerca. Alcuni studi su determinati
riguardano i polifenoli e la curcumina, sostanze        ceppi batterici hanno mostrato dei meccanismi
benefiche per la neuroprotezione e per la pre-          molto interessanti dal punto di vista delle immu-
venzione del decadimento cognitivo, grazie alle         nomodulazione e della antiossidazione e quindi,
loro proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie.       in generale, nell’ambito della neuroprotezione.
Per quanto riguarda i polifenoli, vi è uno studio       Uno studio sul Bifidobacterium animalis in mo-
recente4 in cui gli autori ipotizzano che l’ecosi-      delli animali, sia in vitro che in vivo, ha mostrato
stema microbico intestinale a partire dai polife-       che questo ceppo ha la capacità di esercitare
noli introdotti con la dieta, possa generare dei        un’attività antiossidante per aumento del GSH
metaboliti bioattivi a livello cerebrale che atte-      (glutatione ridotto) e della SOD (superossido-
nuano i fattori di rischio legati allo stile di vita,   dismutasi); la produzione di GSH è più elevata
promuovendo la resilienza contro il declino             rispetto ad altri ceppi testati (bifidobatteri, lat-
cognitivo legato all’età. Un’azione simile è sta-       tobacilli, lattococchi, streptococchi). Il Lacto-
ta ipotizzata per la curcumina5, nota per le sue        bacillus plantarum ha mostrato un’attività antin-
attività antiossidanti ed antinfiammatorie in par-      fiammatoria mediata prevalentemente da IL-10,
ticolar modo nei confronti del sistema nervoso          modulando il sistema immunitario con i linfociti
centrale: la sua somministrazione è in grado di         T Helper e B, migliorando l’integrità dell’epitelio
indurre un aumento dell’espressione di gruppi di        intestinale e favorendo un ridotto assorbimento
batteri con proprietà antinfiammatorie, attenuan-       di LPS. Infine, Lactobacillus buchneri permette
do l’assorbimento sistemico di LPS associati            di internalizzare il selenio e lo zinco, rendendoli
con la dieta occidentale. Tale rapporto è bidi-         altamente biodisponibili e quindi migliorandone
rezionale, in quanto i metaboliti della curcumina       l’assorbimento.
prodotti dal microbiota possono esercitare attivi-
tà antiossidante indipendente, in partico-lare nei
confronti del sistema nervoso centrale, inibendo        Conclusioni
l’aggregazione della proteina Tau.                      In conclusione, la dieta è un fattore potenzial-
In considerazione di quanto detto su dieta, mi-         mente modificabile/reversibile per demenza e
crobiota e cervello, l’impiego di probiotici può        deficit cognitivi. La dieta durante tutto il corso

10                                                                            ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
della vita influenza il microbiota e può avere                life cognitive disorders: a systematic review. J Alz-
sia un effetto benefico che dannoso. I pattern                heimers Dis 2017;59:815-49.
diete-tici “sani” possono non essere sufficienti          2
                                                              Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat:
nell’invecchiamento, per la prevenzione della                 diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gas-
neuroinfiammazione e della neurodegenerazio-                  troenterol Hepatol 2019;16:35-56.
ne, per cui risulta necessario introdurre nella           3
                                                              Liang S, Wu X, Jin F. Gut-brain psychology: re-
dieta anche prebiotici e probiotici. Inoltre il mi-           thinking psychology from the microbiota-gut-brain
crobiota intestinale può essere fondamentale                  axis. Front Integr Neurosci 2018;12:33.
per la trasformazione dei nutrienti della dieta in        4
                                                              Pasinetti GM, Singh R, Westfall S, et al. The role
composti attivi che esercitano un effetto benefi-             of the gut microbiota in the metabolism of poly-
co, come nel caso dei polifenoli e della curcumi-             phenols as characterized by gnotobiotic mice. J
na. Infine, l’impiego dei probiotici potrebbe es-             Alzheimer Dis 2018;63:409-21.
sere utile per aumentare l’efficacia della terapia        5
                                                              Shen L, Ji HF. Bidirectional interactions between
nutrizionale della demenza.                                   dietary curcumin and gut microbiota. Crit Rev
                                                              Food Sci Nutr 2018;21:1-28.
Bibliografia                                              6
                                                              Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A, et al. Gut micro-
1
    Solfrizzi V, Agosti P, Lozupone M, et al. Relation-       biota, cognitive frailty and dementia in older in-
    ships of dietary patterns, foods, and micro- and          dividuals: a systematic review. Clin Interv Aging
    macronutrients with Alzheimer’s disease and late-         2018;13:1497-511.

IL RUOLO DEL MICROBIOTA NELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA NUTRIZIONALE                                                  11
MICROBIOTA E DELIRIUM
Giuseppe Bellelli
Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università Milano-Bicocca, Milano; U.O. di Geriatria, A.O. S. Gerardo, Monza

Il rapporto tra microbiota intestinale e delirium è                    è affetto da delirium. Questo ha un grandissimo
un argomento sicuramente interessante e stimo-                         impatto anche in termini di outcome (Fig. 1):
lante, su cui tuttavia non vi sono studi specifici,                    in uno studio condotto su 2037 pazienti classi-
come è possibile confermare provando ad effet-                         ficati sulla base della presenza di delirium e/o
tuare una ricerca su Medline.                                          di demenza, quelli che presentavano solo de-
Secondo la definizione del DSM-5, il delirium è                        lirium avevano una mortalità superiore all’8,5%
una sindrome neuropsichiatrica caratterizzata                          (OR 2,56, 95% IC 1,29‑5,09), maggiore anche
da una modificazione acuta delle performan-                            a quella dei pazienti con deficit cognitivo o con
ce cognitive (con particolare riferimento alle                         sola demenza, un dato che rimaneva significati-
capacità attentive e alla consapevolezza di sé                         vo anche all’analisi multivariata.
nell’ambiente), da un’alterata vigilanza e da una                      Un altro aspetto importante è che il delirium im-
tendenza alla fluttuazione dei sintomi. Si trat-                       patta anche sugli outcome di tipo cognitivo. In
ta quindi di una condizione che si sviluppa in                         uno studio condotto su una popolazione di ul-
modo acuto e questo lo differenzia dalla demen-                        traottantacinquenni che vivono in comunità si
za, in cui è vi è una progressione di malattia. Un                     è visto che la presenza di delirium determina
altro aspetto caratteristico è il fatto che il deli-                   una più rapida progressione verso la demenza
rium è sempre dovuto a un problema clinico di                          rispetto a soggetti che non hanno delirium, sia
tipo somatico, all’esposizione dell’organismo a                        in chi è già affetto da demenza sia in chi non lo
tossine di qualche genere. In effetti, il delirium                     è, dimostrando che il delirium è un potente ac-
nell’anziano è il modo in cui si manifestano le                        celeratore della perdita cognitiva. Diversi studi
malattie: nell’anziano è piuttosto raro che pato-                      hanno dimostrato inoltre che il delirium ha un im-
logie anche di tipo infettivo si presentino con la                     patto sulla mobilità, per cui i soggetti che svilup-
classica sintomatologia che abbiamo imparato a                         pano delirium diventano anche funzionalmente
studiare sui libri, il più delle volte si manifestano                  più compromessi.
con una serie di sintomi aspecifici, di cui cer-                       Fatta questa premessa iniziale, a questo punto
tamente lo stato confusionale è una condizione                         vorrei affrontare il problema del rapporto tra in-
estremamente frequente. In un recente studio,                          testino e cervello, con particolare attenzione al
ad esempio, è stato dimostrato che il delirium                         delirium. Con l’invecchiamento, si verifica una
era uno dei sintomi/segni di presentazione più                         serie di modificazioni in diversi sistemi fisiologi-
frequenti di infezione delle vie urinarie nelle per-                   ci interconnessi, tra i quali uno dei più impor-
sone anziane. Peraltro la mancata diagnosi di                          tanti è il sistema immunitario 2. Le modificazioni
delirium, la sua mancata identificazione e trat-                       che si verificano nel sistema immunitario sono
tamento possono avere conseguenze letali per                           denominate “immunosenescenza” e possono
il paziente, dal momento che esso può costituire                       essere definite come un declino correlato all’età
la più prominente caratteristica di presentazione                      nella funzione immunitaria, che comprende un
dell’infarto miocardico, della polmonite o di altre                    aumento della suscettibilità alle infezioni, una
patologie organiche potenzialmente letali.                             riduzione delle risposte di vaccinazione e un au-
Inoltre, il delirium è una condizione estremamen-                      mento del rischio di malattie infiammatorie croni-
te importante dal punto di vista epidemiologico: i                     che. L’immunosenescenza si verifica in parallelo
dati del Delirium Day dell’anno 2016 dimostrano                        con l’inflammaging, cioè l’aumentata presenza
che ogni giorno nelle corsie ospedaliere italiane                      di uno stato infiammatorio sistemico cronico di
un paziente ogni 5 con età superiore a 65 anni                         basso grado tipico dell’età avanzata. L’inflam-

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p: 0,0026

              3                                 p: 0,00772

         2,5
                                      p: 0,0770
              2
 Odds Ratio

                          p: 0,1502
         1,5

              1

         0,5

              0
                      nessun        deterioramento           solo demenza             solo delirium            delirium
                  deterioramento      cognitivo/                                                             sovrapposto
                     cognitivo       non demenza                                                          a demenza (DSD)

Figura 1. Prevalenza (%) di delirium sovrapposto a demenza (DSD), solo delirium, solo demenza, deterioramento cognitivo/
non demenza, o nessuno di questi nei reparti ospedalieri (da Morandi A, Di Santo SG, Zambon A, et al. Delirium, dementia and
in-hospital mortality: the results from the Italian Delirium Day 2016, a national multicenter study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci
2018 Jul 4. doi: 10.1093/gerona/gly154, mod.).

maging è caratterizzato da un aumento dei livelli                 mazione a livello del parenchima cerebrale, a di-
di citochine proinfiammatorie (come IL-1beta,                     sfunzione neuronale e sinaptica e ai conseguenti
IL-6, TNF-alfa, proteina C-reattiva) e concentra-                 sintomi cognitivi e comportamentali del delirium.
zioni ridotte di citochine anti-infiammatorie (ad                 È importante sottolineare che il cervello è in gra-
es. IL-10, IL-1RA). Una serie di tessuti (come                    do di monitorare costantemente la presenza di
il tessuto adiposo e quello muscolare), organi                    infiammazione periferica e come, dopo l’espo-
(ad es. il cervello e il fegato), sistemi (come il                sizione a stimoli specifici, gli individui possano
sistema immunitario) ed ecosistemi (ad es. il                     reagire alla malattia con un “comportamento di
microbiota intestinale) dell’organismo possono                    malattia”, cioè una costellazione di segni e sin-
contribuire in modo diverso all’insorgenza e alla                 tomi fisiologici e comportamentali non specifici,
progressione dell’inflammaging. Immunosene-                       tra cui febbre, malessere, stanchezza, anores-
scenza e inflammaging sono particolarmente                        sia, letargia, astinenza sociale e depressione
rilevanti per la fisiopatologia del delirium, anche               del tono dell’umore. Secondo l’ipotesi neuroin-
se l’esatto meccanismo fisiopatologico del deli-                  fiammatoria, il delirium può quindi rappresentare
rium non è ancora del tutto chiaro. Una recente                   la manifestazione a livello del Sistem,a Nervoso
review di Maldonado 1 suggerisce che almeno                       Centrale (SNC) di una malattia sistemica, con
cinque meccanismi siano coinvolti nella fisio-                    una iperproduzione di citochine che provoca-
patologia del delirium, tra cui l’invecchiamento                  no una reazione a catena nelle cellule neuronali
neuronale, la neuroinfiammazione, lo stress os-                   del cervello. I segnali immunitari e le citochine
sidativo, la disregolazione neuroendocrina e la                   possono entrare nel cervello attraverso due vie,
disregolazione circadiana (Fig. 2).                               la via neurale e la via umorale, e determinano il
L’ipotesi neuroinfiammatoria del delirium propo-                  rilascio di altre citochine proinfiammatorie. Nella
ne che un trigger infiammatorio periferico acuto                  via neurale, le citochine possono attivare i ner-
(infettivo, chirurgico o traumatico) possa pro-                   vi afferenti primari, come il vago, ed entrare nel
vocare l’attivazione delle cellule parenchimali                   cervello attraverso un sistema di trasporto sa-
cerebrali, portando a una iperespressione di ci-                  turabile. Nella via umorale, le citochine entrano
tochine proinfiammatorie e mediatori dell’infiam-                 nel cervello a livello del plesso coroideo e degli

MICROBIOTA E DELIRIUM                                                                                                          13
organi circumventricolari. Una volta penetrate                                              risposta infiammatoria che può interferire con
nel cervello, le citochine possono attivare le cel-                                         le funzioni di connessione e trasmissione delle
lule microgliali, che sono i macrofagi residenti                                            sinapsi.
del sistema nervoso centrale e rappresentano il                                             L’ipotesi dello stress ossidativo propone che una
5-10% di tutte le cellule del CNS. Nel cervello                                             serie di eventi fisiologici e patologici, come dan-
sano, le cellule microgliali sono in uno stato di                                           no tissutale, ipossia, malattia e infezioni, possa
quiescenza, ma quando rilevano la presenza di                                               determinare aumento del consumo di ossigeno,
cellule del CNS danneggiate o agenti patogeni                                               diminuzione della disponibilità di ossigeno e ri-
invasori sono in grado di adottare uno specifi-                                             duzione del metabolismo cerebrale ossidativo,
co fenotipo con una morfologia ameboide. Le                                                 che a sua volta può provocare disfunzione ce-
modificazioni del fenotipo determinano un’ulte-                                             rebrale e associati sintomi cognitivi e compor-
riore secrezione di citochine proinfiammatorie                                              tamentali del delirium. I periciti possono rap-
e l’espressione di diversi recettori cellulari di                                           presentare un potenziale obiettivo di interesse
superficie. Con l’immunosenescenza, le cellule                                              in questo quadro. I periciti sono cellule speci-
microgliali sono caratterizzate da una risposta                                             fiche situate sul lato abluminale del cervello e
proinfiammatoria esagerata e riducono le loro                                               dei capillari muscolari, che hanno il potenziale
funzioni chemiotattiche, fagocitiche e regolato-                                            di esprimere l’ossido nitrico sintasi inducibile
rie. Diversi studi hanno dimostrato che il delirium                                         (iNOS) e generare le specie reattive dell’ossige-
è associato a livelli circolanti significativamente                                         no e dell’azoto (RONS). Alcuni studi suggerisco-
più elevati di questi marcatori infiammatori ri-                                            no che i periciti, in circostanze specifiche come
spetto al non delirium. È importante sottolineare                                           un aumento dello stato infiammatorio, possono
che le citochine possono alterare l’equilibrio del                                          non solo aumentare la produzione di iNOS e
sistema dei neurotrasmettitori, determinando                                                RONS ma anche, comportandosi da cellule im-
una riduzione del rilascio di acetilcolina e una                                            munitarie, aumentare la risposta infiammatoria.
diminuita attività della colinesterasi e possono                                            Presi nel loro insieme, questi dati suggeriscono
attivare le cellule microgliali, provocando una                                             che un aumento dello stress ossidativo a livel-

                                            Precipitanti del delirium (es. infezione, trauma, chirurgia, ipossia, farmaci, abuso di sostanze,
precipitanti

                                                        insufficienza d’organo, alterazione elettrolitica, alterazione metabolica).
  Fattori

                                                                                                                 Alterazione neuroendocrina      Alterazione del ritmo
                           Invecchiamento
  Substrati del delirium

                                               Neuroinfiammazione                  Stress ossidativo                 (alterazione dell’asse     circadiano (alterazione
                              neuronale
                                                                                                                 ipotalamo-ipofisi-surrene)     melatonina-triptofano)

                                                    Alterazione dei                                            Disconnessione
  Fattori critici

                                                   neurotrasmettitori                                            del network
Fallimento di
integrazione

                                                                Ipotesi della insufficiente integrazione dei sistemi

                                                                Insufficienza cerebrale acuta; fenotipo clinico del
del delirium

                                                              delirium (ipoattivo, iperattivo, misto, subsindromico)
 Fenotipo

                                                                           Grado variabile di deficit                   Pieno recupero
del delirium

                                               Mortalità                   ùcognitivi e funzionali
 Outcome

                                                                                                                          funzionale
                                                                        ( morbilità fisica e psicologica)

Figura 2. Fisiopatologia del delirium (da Maldonado JR. Acute brain failure: pathophysiology, diagnosis, management, and
sequelae of delirium. Crit Care Clin 2017;33:461-519).

14                                                                                                                               ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
lo vascolare e nel parenchima cerebrale possa            acidi grassi a catena corta, che sono in grado
predisporre e sostenere lo sviluppo del delirium,        di passare la barriera ematoencefalica, oppure
con potenziale interazione tra infiammazione e           attraverso il nervo vago. La microglia si attiva in
stress ossidativo.                                       maniera differente a seconda di come funziona
L’ipotesi neuroendocrina propone che il delirium         il microbioma 3, ad esempio in modelli animali
rifletta una reazione allo stress acuto. È comu-         trattati con antibiotici rispetto a modelli animali
nemente accettato che lo stress possa attivare           germ-free.
l’asse ipotalamo-ipofisi-surrenale: gli stressori        Un altro aspetto importante è il fatto che il mi-
attivano il nucleo paraventricolare dell’ipotala-        crobioma intestinale è in grado di modificare in
mo, con conseguente rilascio di CRF, che agi-            modo significativo la massa muscolare e quindi
sce sull’ipofisi liberando l’ACTH, che promuove          di indurre sarcopenia e di sviluppare anche fra-
il rilascio di glucorticoidi dalla ghiandola surre-      gilità, che rappresenta un fattore predisponente
nale. In circostanze normali, i glucorticoidi aiuta-     molto importante per lo sviluppo di delirium: la
no l’organismo a far fronte alle richieste imposte       letteratura esistente è concorde nell’affermare
dall’esposizione allo stress, ma ci sono evidenze        che la fragilità è una condizione predisponen-
che dimostrano come i glucorticoidi secreti du-          te all’insorgenza di delirium. Il delirium sostan-
rante lo stress possono avere effetti deleteri a         zialmente si sviluppa perché vi è un’interazio-
livello cerebrale, anche attraverso la produzione        ne tra vulnerabilità di base del soggetto e una
di ROS e altre sostanze nocive, inducendo deli-          serie di fattori scatenanti: tanto più il soggetto
rium e disfunzione cognitiva.                            è vulnerabile in partenza, tanto più è facile che
Più recentemente è stato dimostrato che il deli-         sviluppi delirium, anche per stimoli relativamen-
rium si sviluppa in alcuni soggetti non soltanto         te modesti come una alterazione elettrolitica o
perché passano attraverso la barriera citochine          l’assunzione di una minima dose di un farmaco
e altri prodotti della risposta infiammatoria, ma        ipnoinducente. Se invece il soggetto è robusto,
perché addirittura i batteri penetrano a livello         ci sarà bisogno di un trigger estremamente rile-
cerebrale. In uno studio condotto nei topi, questi       vante per scatenare il delirium. In questo senso,
erano stati distinti in 3 gruppi: in alcuni in cui era   allora, diviene estremamente rilevante attuare
stata fatta una legatura del cieco e iniezione di        un’attività di prevenzione, cioè provare in qual-
batteri per indurre lo sviluppo di una sepsi; in         che modo a ridurre il livello di fragilità.
altri era stato effettuato un intervento chirurgico      Un possibilità è quella di utilizzare i probiotici
senza legatura del cieco; un terzo gruppo funge-         per modificare la flora batterica intestinale: vi
va da controllo. È stato osservato che i topi che        sono studi 4 che dimostrano come agendo sul
sviluppavano sepsi (e quindi rappresentavano il          microbiota intestinale è possibile modificare la
modello animale di delirium) avevano molti più           fragilità di base, riducendo in altri termini il livel-
batteri a livello cerebrale, di varie specie, e vi       lo di vulnerabilità dell’individuo nei confronti di
era associata una neuroinfiammazione. Questo             stressor esogeni. Può sembrare un’ipotesi un
potrebbe spiegare ad esempio l’insorgenza di             po’ azzardata, ma credo che ci sia del razionale
delirium a seguito di un’alterazione della flora         scientifico basato sugli studi presenti in lettera-
microbica intestinale in alcuni soggetti.                tura che possono far immaginare che questa
Come è noto, con l’invecchiamento si ha un’al-           possa diventare una strada da percorrere.
terazione stabile della flora batterica intestina-       In conclusione: 1) i meccanismi fisiopatogeneti-
le: alcuni ceppi (in particolare i Bacteroidetes)        ci del delirium (neuroinfiammazione, alterazioni
aumentano in modo significativo a discapito di           neuroendocrine, stress ossidativo) sono condi-
altri (Firmicutes e Bifidobacterium), che invece         zionati dall’attività della microglia e della flora
diminuiscono di numero. Sappiamo anche che               batterica intestinale (gut brain axis), oltre che da
il microbioma intestinale è in grado di regolare         una possibile traslocazione batterica a livello ce-
la funzione della microglia, cioè di quelle cellule      rebrale; 2) vi sono iniziali evidenze che la modi-
specializzate del nostro sistema nervoso centra-         ficazione della flora batterica intestinale può far
le che, come si è detto, sono coinvolte nel mec-         regredire la fragilità, che a sua volta è un fattore
canismo che porta alla formazione del delirium.          predisponente il delirium; 3) è possibile che vi
La microglia in condizioni normali dovrebbe es-          sia spazio per una prevenzione del delirium, in-
sere in resting state; il microbioma può interagi-       dividuando un’area di ricerca che potrebbe met-
re con la microglia attraverso la produzione di          tere insieme nutrizionisti, geriatri, microbiologi e

MICROBIOTA E DELIRIUM                                                                                         15
Finito di stampare nel mese di Marzo 2019
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MONOGRAFIE
               SOCIETÀ ITALIANA

Cod. 3915175
               DI GERONTOLOGIA
               E GERIATRIA

               ASPETTI NUTRIZIONALI E DEMENZA
                                63° Congresso Nazionale SIGG
               Giuseppe Bellelli, Alessandra Coin, Francesco Landi, Marcello Giuseppe Maggio
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