SISTEMA DOPAMINERGICO (2/3) - MIRIAM MELIS, PHD

SISTEMA DOPAMINERGICO (2/3)

   Miriam Melis, PhD

Dopamina

 Nobel Prize in Physiology or Medicine, 2000

Il ruolo della Dopamina

                   The Brain Prize, 2017

 ”brain mechanisms that link learning to reward, which has far-
reaching implications for the understanding of human
behaviour, including disorders of decision-making in conditions
such as gambling, drug addiction, compulsive behaviour and
schizophrenia”

OUTLINE

 Anatomia e aspetti funzionali.
 La sinapsi dopaminergica, recettori e meccanismi di
  trasduzione.
 Farmaci che agiscono sulla trasmissione
  dopaminergica.
 Implicazioni nella fisiopatologia dei disturbi
  neurologici e psichiatrici (e.g. schizofrenia,
  dipendenze, Parkinson’s).

Dopamina

           Di-idrossi-fenil-etilamina

Neurotrasmettitore classico
che appartiene alla famiglia della CATECOLAMINE
ad azione lenta, quindi MODULATRICE

Dopamina

I sistemi dopaminergici

Biosintesi della dopamina
  e delle altre catecolamine

                        Rate-limiting step

                                                      DOPA

             tirosina

catecolico

 aminico

             adrenalina        Nor-adrenalina   dopamina

Catabolismo delle Catecolamine

                           Mono-Amino-Ossidasi

         Catecol-O-Metil-Transferasi

Catabolismo della dopamina

     Di-idrossi-      3-metossi-4 idrossi-
  fenil-acetaldeide    fenil-acetaldeide

Dopamina nei gangli della base
   Coronal plane

horizontal/transverse
        plane

Circuito intrinseco dei gangli della base

              D1   D2

Dopamina

Funzioni assolte
   Movimento
   Motivazione (umore)
   Rilevazione novità (noia)
   Aspettativa
   Impulsività
   Apprendimento contestuale
   Memoria di lavoro

Sinapsi dopaminergica

Siti d’azione dei farmaci dopaminergici

                                   metilfenidato

Dopamina

Esempio di sinapsi dopaminergica      I recettori dopaminergici

                                    D1-like
                                    D1 e D5
                                    Gs: aumentano cAMP
                                    Gq: attivano la PLC

                                    D2-like
                                     D2, D3 e D4
                                     Gi: diminuiscono cAMP
                                     Gi(bg): attivano Canali al K+ (GIRK)

D1: trasduzione del segnale (Gas)

“slow synaptic transmission”
A process that involves
activation of highly complex
signal transduction cascades.

   Cognitive flexibility        Nobel Prize in Physiology or Medicine, 2000

D5: trasduzione del segnale (Gq)

                        AMPA, NMDA trafficking

                          Increased BDNF
                          Neurotrophic effects:
                          Growth, differentiation

Recettore D2-like

D2: trasduzione del segnale (Gai)

                               Akt inactivation
                           increased GSK3 activity
                            sensory motor gating

D2: trasduzione del segnale (Gbg)

Farmaci per i recettori D2-like

Distribuzione recettoriale: macro

Distribuzione recettoriale:
macro e micro

Distribuzione D2: gli autorecettori

Distribuzione nel tempo

Perchè sistemi di gratificazione?
  La gratificazione è un senso/stato di appagamento,
  di piena soddisfazione, di contentezza di sé o della
                   propria condizione.
     Costituisce un forte stimolo a compiere azioni
   indispensabili per la sopravvivenza dell’individuo
             ed il perpetuarsi della specie.

I comportamenti motivati NATURALI sono:
 alimentazione e assunzione di acqua
 attività sessuale e riproduzione
 cure materne
 competizione

Dopamina e gratificazione (reward)

    Stimolo piacevole o reward inaspettato
                DOPAMINA  

 Stimolo spiacevole o assenza di reward atteso

                DOPAMINA  

Eventi “salienti” stimolano i neuroni
dopaminergici (1/2)

           “Reward prediction error theory”
           The greater the surprise, the more dopamine is released

Eventi “salienti” stimolano i neuroni
dopaminergici (2/2)

   “Reward prediction error theory”

Liberazione di dopamina
da stimoli naturali e farmacologici
Livelli di dopamina

Dopamina:
gratificazione ed apprendimento

Dopamina e salienza (1/2)

Dopamina e salienza (2/2)

Dopamina: flessibilità comportamentale

                                 Antagonism=
                               Poor performance

Decision-making:
apprendimento (e inversione) e Dopamina

Direct= action selection (GO)
Indirect= impulse inhibition (No GO)

       Parkinson’s +
       D2 agonists or
      Addicting drugs

La dopamina in
Neuropsicofarmacologia

    Schizofrenia
    Dipendenze da farmaci e comportamentali
    Malattia di Parkinson

Schizofrenia: cause biologiche
   Fattori genetici
   Alterazioni neurochimica (i.e. dopamina)
   Anomalie anatomico-funzionali
   Alterazioni neurosviluppo

Schizofrenia: ipotesi dopaminergica (1/2)

  La schizofrenia sarebbe caratterizzata da una disfunzione
    del sistema dopaminergico (Rossum, 1966).
   Osservazioni originali:
       La reserpina (blocca il trasportatore vescicolare) possiede una
        modesta azione antipsicotica.
       L’ amfetamina e la cocaina possono esacerbare sintomi psicotici
        in schizofrenici (review in Liebermann et al., 1978) o indurli in
        individui normali (Connel, 1958).
       La potenza degli antipsicotici è direttamente correlata
        all’affinità per i recettori dopaminergici (D2) (Seeman et al.,
        1996).
       Gli antipsicotici attenuano i sintomi psicotici negli schizofrenici
        e quelli indotti dall’amfetamina

Schizofrenia: ipotesi dopaminergica (2/2)

      Osservazioni recenti:
        La sintesi di dopamina o 18F-dopamina (marcata) è
         aumentata negli schizofrenici.
        La liberazione di dopamina è aumentata negli
         schizofrenici in risposta alla somministrazione di
         amfetamina e questa è correlata all’induzione di
         sintomi psicotici.
        I livelli basali di dopamina e il numero dei recettori
         D2 sono aumentati negli schizofrenici

  Review in: http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/AbiDargham/default.asp

Schizofrenia: la dopamina

“Biased” dopamine

*un'eccessiva risposta cerebrale agli stimoli e difficoltà nel filtrare gli stimoli

“Biased” dopamine

*un'eccessiva risposta cerebrale agli stimoli e difficoltà nel filtrare gli stimoli

Modello integrato socio-sviluppo

Vulnerabilità: fattori genetici

Rischio:
Un parente di primo grado ~10%
Gemelli eterozigoti il rischio che entrambi i fratelli sviluppino la malattia è ~ 10%
Gemelli omozigoti ~ 40-50%

Schizofrenia: neurosviluppo

Schizofrenia: ipotesi dopaminergica
Il sistema mesolimbico

Schizofrenia: ipotesi dopaminergica
Il sistema mesocorticale

Terapia della schizofrenia
   Antipsicotici classici (antagonisti D2 puri)
   Antipsicotici atipici
   Agonisti dopaminergici parziali (aripiprazolo)

I farmaci: antagonisti recettori D2

Correlazione tra potenza clinica e legame con i D2
degli antipsicotici
                                  Seeman P et al. 1976 (Nature)

Latenza dell’effetto clinico

Meccanismo d’azione degli antagonisti D2

Meccanismo d’azione degli antagonisti D2

    I recettori D2 somatodendritici controllano
     l’attività elettrica delle cellule dopaminergiche
    Il blocco dei recettori D2 determina una risposta
     di feedback ed un aumento della liberazione di
     dopamina nelle aree terminali

     Finalisticamente è un tentativo del neurone di
               vincere il blocco recettoriale

Meccanismo d’azione ed effetto cronico

     Lentamente, però, i meccanismi di feedback
      si attenuano.
     I recettori D2 si desensitizzano
     I neuroni dopaminergici si inattivano

I neuroni dopaminergici diventano silenti

White FJ & Wang RY, 1983 (Life Science)

La dopamina in
Neuropsicofarmacologia (2/3)

     Schizofrenia
     Dipendenze da farmaci e comportamentali
     Malattia di Parkinson

Farmaci d’abuso: classificazione

Le droghe: definizione

          CRITERI DI CLASSIFICAZIONE DELLE DROGHE
          •GIURIDICI (Legali ed Illegali Art.14 del DPR 309/90)
          •DI PERICOLOSITA’ (Leggere e Pesanti)

          •DI PREPARAZIONE (Naturali, Semisintetiche e Sintetiche)

          •FARMACOLOGICI (In base a struttura chimica e caratt.
          farmacodinamiche)

Dipendenza da Sostanze
   Disturbo psichiatrico cronico con ricadute

   Le sostanze inducono sensazioni piacevoli e/o di
    rilassamento
   Sintomi cognitivi, comportamentali e fisici
   Comportamenti compulsivi di ricerca ed assunzione di
    sostanze con perdita di considerevole tempo e riduzione
    di importanti attività sociali, lavorative e ricreative a
    causa dell’uso delle sostanze
   Comportamenti persistenti nonostante conseguenze
    negative e gravi, tentativi falliti di controllare l’uso o
    sospendere
   Modificazioni della plasticità sinaptica

Definizioni (1/2)

   Dipendenza: Condizione in cui l’individuo ha bisogno del
    farmaco per funzionare normalmente.
    Si distingue comunemente una dipendenza fisica e una
    psicologica. Nel primo caso, l’interruzione dell’assunzione
    del farmaco determina una sindrome da astinenza. La
    dipendenza      determina      il    bisogno     d'assumere
    compulsivamente le droghe d'abuso (craving).

   Desiderio compulsivo: intenso desiderio della sostanza
    psicoattiva (craving)
     causa di ricaduta dopo lungo periodo di astinenza

Definizioni (2/2)

   Sindrome da astinenza: segni e sintomi che insorgono
    dopo la brusca sospensione dell’uso della sostanza. I
    sintomi tendono ad essere opposti rispetto a quelli
    che sono prodotti dalla esposizione acuta alla
    sostanza
     causa    di ricaduta a breve termine e di
       comportamenti compulsivi alla ricerca della
       sostanza

   Tolleranza: Condizione di progressiva riduzione della
    risposta ad un farmaco.

Fattori che influenzano abuso e dipendenza

     Proprietà farmacologiche e fisicochimiche delle
      sostanze
       Effetto intenso e rapido (ricercato)
       Emivita breve  sintomi da sospensione pronunciati

     Tratti di personalità
       Novelty-seeking (risk-taking)

     Comorbidità con disturbi psichiatrici
       Schizofrenia
       Depressione e disturbo bipolare
       Disturbi d’ansia

     Fattori genetici

Perchè la tossicodipendenza
     (addiction) è un malattia cronica

   Le droghe interferiscono notevolmente nei
    fenomeni di plasticità neuronale.
   La plasticità del nostro cervello è essenziale per
    l’adattamento all’ambiente, nella memoria e
    nell’apprendimento.
   I circuiti principalmente compromessi sono quelli
    della gratificazione.

Plasticità sinaptica indotta da ‘droghe’

Plasticità strutturale indotta da ‘droghe’

                          Memory trace: cocaine-induced
                           increases in dendritic spine in
                          target cell of dopamine neuron
                           (i.e. nucleus Accumbens MSN)

                              Cocaine-induced LTP

                                          MEMORY TRACE

Dopamina e la ricerca del piacere

Dopamina e la ricerca del piacere

Diminuzione dell'attività del recettore D2 della
     dopamina in un cocainomane

Volkow ND, et al., 1993 (Synapse)

Effetto delle ‘droghe’ sui recettori D2

Volkow ND, et al., 2002

Coinvolgimento del sistema dopaminergico:
effetti della Cannabis

I cannabinoidi attivano la dopamina e
peggiorano la sintomatologia psicotica

Differenze individuali nei recettori D2
           e nella percezione del piacere

                  high
High density

                   low
Low density

Differenze individuali nei recettori D2 e
reattività comportamentale

Gratificazione e rinforzo positivo

Stimoli e proprietà di rinforzo (1/2)

Stimoli e proprietà di rinforzo (2/2)

   Il contributo relativo degli stimoli che agiscono come rinforzo positivo e
           negativo durante lo sviluppo della dipendenza si modifica

Diverse fasi del ciclo delle dipendenze
da ‘droghe’

Principali test comportamentali
per lo studio dei farmaci d’abuso (1/4)

   Proprietà gratificanti
     Conditioned-place preference

Principali test comportamentali
per lo studio dei farmaci d’abuso (2/4)

   Proprietà stimolanti
     Attività locomotoria orizzontale spontanea

Principali test comportamentali
per lo studio dei farmaci d’abuso (3/4)

   Proprietà di rinforzo
     Autosomministrazione
     Autostimolazione intracranica

Principali test comportamentali
per lo studio dei farmaci d’abuso (4/4)

   Desiderio irrefrenabile/perdita di controllo
     Autosomministrazione+punizione

Diverse fasi del ciclo delle dipendenze
     comportamentali: gambling

Control   Gambler

Diverse fasi del ciclo delle dipendenze
comportamentali: bulimia

Evidenze cliniche del ruolo della
dopamina nelle dipendenze
   La malattia di Parkinson:
     Bassissimo  rischio di dipendenze nei pazienti
      Parkinsoniani
     Scatenamento di ‘dipendenze comportamentali’
      in seguito alla terapia con agonisti dopaminergici

               Healthy control   Parkinson’s Dis.

La dopamina in
Neuropsicofarmacologia (3/3)

     Schizofrenia
     Dipendenze da farmaci e comportamentali
     Malattia di Parkinson

                          bradicinesia          Rigidità      Tremore
                                                              a riposo

                                        Ridotta mimica
                         festinazione      facciale    Instabilità posturale

Dopamina ed umore: la personalità
del paziente affetto da Parkinson
 La personalità Parkinsoniana:

    I pazienti PD di solito non hanno dipendenze e non
     sono impulsivi.

    Coerentemente con i bassi livelli di dopamina, i
     pazienti PD sono introversi, mostrano un basso
     temperamento e sono “rigidi” (Toddes and Lee,
     1985).

    I pazienti PD hanno bassi punteggi in test di ricerca
     della novità (Maenza et al., 1993).

‘Addictive syndrome’ in pazienti PD
   All’inizio degli anni ‘80 sono stati riportati casi di apparente
    addiction alla L-DOPA: i sintomi clinici assomigliano molto a
    quelli accettati per l’ addiction: ipomania e compulsività,
    persistente uso nonostante gli effetti negativi, sintomi
    d’astinenza, accumulo di sostanza o multiple ricette.

   Sono state descritte anche le cosìdette “Behavioral addictions”
    ovvero “disturbi del controllo dell’impulso (ICD) come gambling
    patologico, ipersessualità, forme di compulsività nello shopping,
    nel dipingere o nel comportamento alimentare.

   I fattori di rischio sono molto simili a quelli per le drug
    addiction: genere maschile, giovane età, condizioni di
    premorbidità di abuso di alcol o altre ‘droghe’, depressione,
    personalità ‘novelty-seeking’ (Voon et al., 2007).

‘Addictive syndrome’ in pazienti PD

Ruolo della dopamina nel ICD (1/2)

   Ruolo causale dei farmaci agonisti DA (il pramipexolo
    nel 58% dei casi) (Szarfarm et al., 2006)

   L-DOPA non è coinvolta nell’induzione di queste
    addictions (Driver-Dunkley et al, 2003) ma solo nell’uso
    compulsivo del farmaco o nel punding.

Ruolo della dopamina nel ICD (2/2)

    174/177 pazienti affetti da PD con ICD erano sotto
     trattamento con agonisti DA (Gallagher et al., 2007).

    ‘Medication addiction’ e ICD sono associati con la
     persistenza di discinesia e movimenti involontari.

    I sintomi ICD regrediscono una volta interrotta la
     terapia con farmaci agonisti DA.

Ricapitolando