REMDESIVIR ASSOCIATO A BARICITINIB NEL TRATTAMENTO DELL'INFEZIONE DA SARS-COV-2: STUDIO OSSERVAZIONALE, RETROSPETTIVO, CASO-CONTROLLO, UNIVPM
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UNIVERSITÀ POLITECNICA DELLE MARCHE
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
_______________________________________
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
REMDESIVIR ASSOCIATO A
BARICITINIB NEL TRATTAMENTO
DELL’INFEZIONE DA SARS-COV-2:
STUDIO OSSERVAZIONALE,
RETROSPETTIVO, CASO-CONTROLLO,
MONOCENTRICO.
Relatore: Chiar.mo Tesi di Laurea di:
Prof. Francesco Barchiesi Roberto Pasqualini
A.A. 2020/21
Sommario
1 Abstract .................................................................................................. 1
1.1 Background ....................................................................................... 1
1.2 Metodi ............................................................................................... 1
1.3 Risultati ............................................................................................. 2
1.4 Conclusioni ....................................................................................... 2
2 Introduzione............................................................................................ 3
3 Coronavirus ............................................................................................ 5
3.1 Le origini .......................................................................................... 5
3.2 SARS-CoV-2 .................................................................................... 6
3.3 La struttura ........................................................................................ 8
3.4 Ciclo replicativo ............................................................................. 10
3.4.1 Assorbimento, penetrazione e Scapsidamento ......................... 11
3.4.2 Replicazione ............................................................................. 11
3.4.3 Assemblaggio e rilascio ........................................................... 12
3.5 Varianti ........................................................................................... 14
3.5.1 Variante Alpha (B.1.1.7) .......................................................... 16
3.5.2 Variante Beta (B.1.351) ........................................................... 16
3.5.3 Variante Gamma (P.1) ............................................................. 16
3.5.4 Variante Delta (B.1.617.2) ....................................................... 16
3.5.5 Variante Omicron (B.1.1.529) ................................................. 17
3.6 Patogenesi ....................................................................................... 17
3.6.1 Replicazione virale e danno citopatico diretto ......................... 17
3.6.2 Risposta immunitaria innata e adattativa ................................. 18
3.6.3 Danno endoteliale e coagulopatia COVID-19 associata .......... 19
3.7 Epidemiologia ................................................................................. 21
3.7.1 Epidemiologia globale ............................................................. 21
3.7.2 Epidemiologia in Europa.......................................................... 22
3.7.3 Epidemiologia in Italia ............................................................. 22
4 COVID-19 ............................................................................................ 24
4.1 Modalità di trasmissione................................................................. 24
4.2 Gli stadi della malattia .................................................................... 25
4.2.1 Sistema di classificazione formulato dal NIH.......................... 25
4.2.2 Scala di progressione clinica dell'OMS ................................... 27
4.3 ARDS.............................................................................................. 29
4.4 Comorbilità ..................................................................................... 29
4.4.1 Ipertensione arteriosa sistemica (IAS) ..................................... 30
4.4.2 Malattie cardiovascolari ........................................................... 30
4.4.3 Malattie neurologiche e cerebrovascolari ................................ 31
4.4.4 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ...................... 31
4.4.5 Diabete Mellito tipo 1 e 2......................................................... 31
4.4.6 Neoplasie .................................................................................. 32
4.4.7 Malattia renale cronica ............................................................. 32
4.4.8 Obesità ...................................................................................... 32
4.5 Sintomatologia ................................................................................ 33
4.6 Diagnosi .......................................................................................... 34
4.6.1 Laboratorio ............................................................................... 34
4.6.2 Test antigenico rapido .............................................................. 35
4.6.3 Test sierologico ........................................................................ 35
4.6.4 Tampone molecolare (rRT-PCR) ............................................. 36
4.6.5 Emogasanalisi arteriosa ............................................................ 37
4.6.6 Imaging..................................................................................... 38
4.6.6.1 TC torace ad alta risoluzione (HRCT) ............................... 38
4.7 Terapia ............................................................................................ 40
4.7.1 Corticosteroidi .......................................................................... 42
4.7.2 Terapia anticoagulante ............................................................. 43
4.7.3 Antibioticoterapia ..................................................................... 43
4.7.4 Antivirali .................................................................................. 44
4.7.4.1 Remdesivir ......................................................................... 44
4.7.4.2 Ritonavir-Nirmatrelvir (Paxlovid) ..................................... 45
4.7.4.3 Molnupiravir ...................................................................... 46
4.7.5 Immunomodulanti .................................................................... 46
4.7.5.1 Tocilizumab ....................................................................... 46
4.7.5.2 Baricitinib........................................................................... 47
4.7.5.3 Anakinra ............................................................................. 48
4.7.5.4 Sarilumab ........................................................................... 48
4.7.6 Anticorpi monoclonali (mAb) .................................................. 49
4.7.7 Idrossiclorochina/clorochina .................................................... 50
4.7.8 Ivermectina ............................................................................... 50
4.7.9 Fluvoxamina ............................................................................. 51
4.7.10 Ossigenoterapia ..................................................................... 51
4.7.10.1 Cannule nasali, Maschera di Venturi e Reservoir ............ 51
4.7.10.2 Supporto Respiratorio Non Invasivo ................................ 52
4.7.10.3 Ossigeno ad alti flussi (HFNC) ........................................ 52
4.7.10.4 CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) ................ 53
4.7.10.5 NIV (Non Invasive Mechanical Ventilation) ................... 53
4.7.10.6 Intubazione e Ventilazione Meccanica Invasiva .............. 54
4.7.10.7 Pronazione ........................................................................ 54
4.8 Vaccini ............................................................................................ 55
4.8.1 Comirnaty (BNT162b2) di Pfizer-BioNtech............................ 55
4.8.2 Spikevax (Moderna) ................................................................. 56
4.8.3 Vaxzevria di AstraZeneca ........................................................ 56
4.8.4 Janssen (Johnson & Johnson)................................................... 56
4.8.5 Nuvaxovid (Novavax) .............................................................. 57
5 Studio osservazionale, retrospettivo, caso-controllo, monocentrico ... 58
5.1 Razionale e obbiettivo di studio ..................................................... 58
5.2 Metodologia .................................................................................... 59
5.2.1 Design....................................................................................... 59
5.2.2 Raccolta dati ............................................................................. 59
5.2.3 Outcomes .................................................................................. 61
5.2.3.1 Endpoint Primario .............................................................. 61
5.2.3.2 Endpoints Secondari .......................................................... 61
5.2.4 Analisi statistiche ..................................................................... 62
5.3 Risultati ........................................................................................... 62
5.3.1 Disposizione dei pazienti ......................................................... 62
5.3.2 Propensity score matching ....................................................... 66
5.3.3 Caratteristiche basali dei pazienti prima/dopo matching tramite
punteggio di propensione ..................................................................... 68
5.3.4 Endpoint primario .................................................................... 69
5.3.5 Endpoint secondario ................................................................. 69
5.4 Discussione ..................................................................................... 70
5.5 Conclusione .................................................................................... 72
6 Bibliografia ........................................................................................... 73
7 Ringraziamenti ..................................................................................... 89
1 Abstract
1.1 Background
Questo studio è stato condotto per valutare l'impatto del trattamento con remdesivir
associato a baricitinib sull'esito di pazienti con polmonite da infezione da SARS-CoV-2
(coronavirus-2 associato a sindrome respiratoria acuta grave) e per confrontarne
l’efficacia rispetto alla terapia con solo remdesivir. La malattia severa da coronavirus
2019 (COVID-19) è associata ad una risposta infiammatoria disregolata. Gli effetti del
trattamento combinato con baricitinib, un inibitore delle Janus kinase, e remdesivir, un
antivirale, non è stato ancora del tutto chiarito.
1.2 Metodi
È stato condotto uno studio monocentrico, osservazionale, retrospettivo, caso-controllo,
in cui sono stati inclusi pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata
in laboratorio e ricoverati con polmonite presso l'Azienda Ospedaliera Marche Nord di
Pesaro, nei diversi reparti dedicati (Malattie Infettive, Medicina, Pneumologia, Medicina
d’Urgenza), nel periodo compreso tra 1° ottobre 2020 e 30 giugno 2021. I dati
demografici, laboratoristici, radiologici, clinici e di esito, sono stati raccolti
prevalentemente tramite la consultazione delle cartelle cliniche cartacee e dei dati
disponibili nei programmi computerizzati di gestione ospedaliera, quali Ausylia,
Alchymia e MedWeb, che sono condivisi da tutti i reparti e dal Pronto Soccorso
dell’azienda. I risultati clinici sono stati confrontati per i pazienti COVID-19 che hanno
ricevuto o non hanno ricevuto baricitinib, dopo aver aggiustato i punteggi di propensione.
L'endpoint primario è quello di confrontare il miglioramento clinico tra le due strategie
terapeutiche. Gli endpoint secondari sono di confrontare la mortalità intraospedaliera per
tutte le cause, il WHO score alla dimissione, la percentuale di pazienti che hanno avuto
necessità di intubazione, la durata del ricovero (dall’inizio della terapia), nelle due
strategie terapeutiche.
1
1.3 Risultati
Su un totale 1230 pazienti, sono stati esclusi dallo studio 288 pazienti per mancato
trattamento con remdesivir, per mancanza di alcuni dati e per essere stati trattati con
tocilizumab o plasma iperimmune o anticorpi monoclonali. Sono quindi stati arruolati
942 pazienti, di cui, 824 hanno ricevuto remdesivir (gruppo REM) e 118 hanno ricevuto
remdesivir e baricitinib (gruppo BARI-REM). Dopo match tramite propensity score sono
stati abbinati 179 pazienti del gruppo REM con 111 pazienti del gruppo BARI-REM con
un rapporto di 1:1,6. Nei pazienti trattati con baricitinib, sebbene non vi sia differenza
significativa di mortalità intraospedaliera (9.0% vs 11.2% con p=0.697), si è osservata
una riduzione significativa dell’accesso in Intensive Care Unite (ICU) (15.3% vs 29.6%
con p=0.009). Non vi sono differenze significative nelle percentuali dei pazienti intubati
nei due gruppi (6.3% BARI-REM vs 6.1% REM con p>0.999). La riduzione dell’accesso
in ICU non è quindi accompagnata dalla riduzione della percentuale dei pazienti intubati.
Tale inattesa discordanza è probabilmente dovuta alla particolarità degli accessi in ICU
relata alla pandemia e al trattamento dei pazienti più gravi (ovvero quelli in ICU) non
solo con ventilazione meccanica ma anche con CPAP/NIV. La durata media del ricovero
dei pazienti trattati con solo remdesivir è stata di 8 giorni (intervallo di confidenza [IC]
al 95%, da 6 a 12), rispetto a quella dei pazienti trattati anche con baricitinib che è stata
di 9 giorni (IC 95%, da 7 a 15 con p=0.049).
1.4 Conclusioni
Questo studio suggerisce che l’associazione tra baricitinib e remdesivir non è risultata
superiore, dal punto di vista del miglioramento clinico, alla terapia con solo remdesivir
in pazienti con polmonite da SARS-CoV-2, ma ha mostrato efficacia nel ridurre la
percentuale dei pazienti che necessitino di ricovero in ICU. Sono necessari ulteriori studi
randomizzati e controllati per comprendere ulteriormente il ruolo
nell’immunomodulazione nei pazienti con COVID-19, per definire la reale efficacia di
baricitinib e le tempistiche di somministrazione di quest’ultimo.
2
2 Introduzione
SARS Cov-2 è un nuovo coronavirus apparso per la prima volta agli inizi di dicembre
2019 a Whuan, nella provincia cinese di Hubei, dove ha determinato l’insorgenza dei
primi cluster di malattia [1]. A pochi giorni dall’osservazione di questi cluster, i
ricercatori cinesi sono riusciti a sequenziare l’RNA virale e identificare il nuovo virus,
chiamandolo inizialmente “nuovo coronavirus del 2019” (2019-nCoV), che è stato poi
rinominato SARS-CoV-2 ([acronimo dall'inglese] severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2). Da allora il virus ha iniziato a circolare e diffondersi molto rapidamente
in tutto il mondo, incluso in Italia, dove i primi due casi sono stati segnalati il 23 gennaio
2020 in turisti cinesi provenienti entrambi dalla città di Wuhan [2]. Vista la rapidità di
diffusione e il coinvolgimento di territori sempre più vasti, l’Organizzazione Mondiale
della Sanita (OMS), l’11 marzo 2020, ha deciso di dichiarare lo stato di Pandemia, cioè
il coinvolgimento di gran parte della popolazione mondiale [3]. Da quel giorno, tutto il
mondo scientifico si è riunito in un’unica direzione, per fronteggiare il nuovo virus.
Inizialmente non conoscendo il virus e vista l’assenza di letteratura a riguardo, la terapia
della malattia associata all’infezione da SARS-CoV-2 è stata esclusivamente di supporto
e sintomatica (ossigenoterapia e supporto respiratorio avanzato, infusione di fluidi
endovena e controllo degli elettroliti). Successivamente sono stati impiegati e
sperimentati vari farmaci, alcuni utilizzati precedentemente anche per altri coronavirus e
ulteriori impiegati su base teorica come antinfiammatori o immunomodulanti (FANS,
INF beta, anakirna, idrossiclorochina, plasma iperimmune di convalescenti guariti dal
COVID-19). Grazie ai numerosi studi effettuati in pochissimo tempo e in molti centri di
ricerca in diverse parti del mondo, alcuni farmaci sono stati in breve esclusi
dall’armamentario terapeutico, perché dimostrati inefficaci, mentre altri confermati e
ormai utilizzati comunemente come terapia standard, ma ancora permangono molte
incertezze sulla potenziale efficacia di molte molecole. Uno strumento fondamentale per
la gestione della pandemia da SARS-CoV-2 è stato individuato nella copertura vaccinale
della popolazione a livello globale. Già nel marzo 2020 sono iniziate le sperimentazioni
dei primi vaccini e la ricerca di farmaci efficaci contro il virus, ma ad oggi l’unica
molecola che si è dimostrata avere significativi effetti sul ridurre la mortalità nei casi più
gravi è il desametasone [4]. Il 14 dicembre 2020 l’FDA, e in seguito l’EMA il 21
dicembre, hanno approvato ufficialmente il primo vaccino della storia contro SARS Cov-
3
2, il BNT162b2 sviluppato da Pfizer BioNTech. Successivamente sono stati approvati
altri vaccini, alcuni realizzati utilizzando la stessa tecnologia di vaccini attualmente in
uso, altri realizzati utilizzando nuovi approcci. Ad oggi, a livello globale, i vaccini che
soddisfano i criteri di efficacia e sicurezza stabiliti dall’OMS sono nove e altri sono in
fase di valutazione. Ad oggi, 20 febbraio 2022, i casi di infezione da SARS-CoV-2
descritti in Italia sono circa 12.323.398 [5].
Figura 1: cronologia degli eventi chiave di SARS-CoV-2 [6]
43 Coronavirus
3.1 Le origini
L’8 dicembre 2019 nella città di Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina, alcune
persone, soprattutto lavoratori del Huanan Seafood Wholesale Market, mercato dove si
svolge la compravendita di pesce e animali selvatici vivi (tra cui serpenti, uccelli e
pipistrelli), iniziarono a presentare i primi sintomi di una polmonite interstiziale ad
eziologia sconosciuta. Il 31 dicembre 2019, l’autorità sanitaria locale (Municipal Health
Commission MHC) descrive la prima segnalazione di un cluster di 27 pazienti con
caratteristiche cliniche comuni a varie patologie respiratorie su base infettiva: febbre,
dispnea ed infiltrati polmonari bilaterali alla radiografia del torace [7]. Il primo gennaio
2020 le autorità cinesi hanno messo in atto diverse misure di sicurezza, tra cui: la chiusura
del mercato, l’isolamento dei pazienti, il tracciamento dei contatti e numerose misure di
igienizzazione e sanificazione ambientale dell’intero mercato [8]. Il 5 gennaio 2020 sono
stati segnalati altri 32 casi di polmonite ad eziologia sconosciuta sempre provenienti da
Whuan. Dopo aver effettuato analisi su diversi campioni ottenuti tramite tamponi faringei
ed aver escluso l’implicazione di agenti virali noti, quali Virus dell’Influenza stagionale
ed aviaria, il 9 gennaio 2020 il Chinese Centre for Disease Control and Prevention
(CCDC), è riuscito ad individuare il patogeno: un nuovo Coronavirus, nominato
momentaneamente 2019-novel coronavirus [8] [9]. Con il lavoro di Shanghai Public
Health Clinical Center & School of Public Health, il 10 gennaio 2020 il genoma virale è
stato sequenziato ed è diventata nota l’identità del virus [10]. Il 9 ed il 15 gennaio 2020
l’infezione da 2019-nCov porta al decesso delle prime due persone, un uomo di 61 anni
ed un altro di 69, entrambi portatori di comorbidità e patologie pregresse. Il 23 gennaio
2020 a Wuhan, epicentro dell’epidemia, viene imposto il “lockdown”, una chiusura
generale di tutte le attività non essenziali ed il divieto di spostamenti. Il 30 gennaio 2020
l’epidemia cinese viene dichiarata emergenza di salute pubblica di interesse
internazionale dalla World Health Organisation (WHO). Il Comitato di Emergenza di
quest’ultima decreta la messa in atto di misure volte a limitare la diffusione del virus
quali: l’identificazione precoce dei casi, l’isolamento, il trattamento tempestivo e
l’implementazione di un solido sistema di tracciamento dei contatti [11]. L’11 febbraio
2020 il 2019-novel coronavirus viene rinominato “Severe Acute Respiratory Syndrome
5Coronavirus 2” (SARS-CoV-2) dalla commissione International Committee on
Taxonomy of Viruses (ICTV). La patologia che esso determina viene definita
“Coronavirus Disease 2019” (COVID-19) dall’OMS [12].
3.2 SARS-CoV-2
La prima scoperta di infezione umana da parte di un coronavirus risale al 1965, quando
due virologi, Tyrrell e Bynoe, riuscirono ad isolare il virus dalle secrezioni delle alte vie
respiratorie di un paziente affetto dal comune raffreddore. Da quel giorno questi virus
hanno iniziato a suscitare interesse nei ricercatori (i quali hanno cercato di cogliere e
carpire tutte le possibili informazioni su di essi). I Coronavirus sono virus a RNA (da 26
a 32 kilo basi) a singolo filamento positivo e devono il loro nome alla forma e all’aspetto
che mostrano al microscopio elettronico (Figura 2). Sono infatti composti da un capside
sferico dotato di proiezioni che conferiscono al virione un aspetto somigliante alla corona
solare [13].
Figura 2: Morfologia ultrastrutturale del SARS-CoV-2. Le glicoproteine S (in rosso) che decorano la
superficie esterna del virus, gli conferiscono l'aspetto di una corona (da cui il nome). [14]
I Coronavirus appartengono all’ordine Nidovirales, famiglia Coronaviridae, sottofamiglia
Orthocoronavirinae e vengono classificati in base al loro corredo genomico in quattro
generi: Alpha, Beta, Gamma e Deltacoronavirus (Tabella 1). Alphacoronavirus e
6Betacoronavirus sono i virus che infettano i mammiferi e determinano generalmente
infezioni alle vie respiratorie dell’uomo; mentre i gamma e deltacoronavirus infettano
prevalentemente gli uccelli. Ad oggi sono state identificate sette specie di coronavirus in
grado di infettare l’uomo, tra cui: α-CoV HCoV-NL63, α-CoV HCoV-229E e β-CoV
HCoV-HKU1, β-CoV HCoV-OC43, i quali causano infezioni lievi al tratto respiratorio
superiori simili ad un comune raffreddore [15]. Altri due sono noti come SARS-CoV e
MERS-CoV, entrambi betacoronavirus ed entrambi capaci di causare infezioni del tratto
respiratorio gravi e potenzialmente fatali [16]. SARS-CoV-2, è anch’esso un
betacoronavirus in grado di infettare le vie respiratorie dell’uomo causando la malattia da
coronavirus 19 (COVID-19). Alcune ricerche hanno mostrato che tutti i coronavirus
umani hanno un’origine animale e che condividono tutti il fenomeno di salto di specie da
animale a uomo: HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 probabilmente provengono da roditori
mentre HCoV- NL63 e HCoV-229E, così come SARS-CoV e MERS-CoV hanno avuto
origine nei pipistrelli [17] [18] loro reservoir naturale, e questi ultimi due sono stati
trasmessi all’Uomo tramite ospiti intermedi, rispettivamente civette e cammelli [19].
Considerando ciò, è sato ipotizzato che anche SARS-CoV-2 abbia un’origine zoonotica
[10] [11], inoltre esso condivide il 79,5% di identità con SARS-CoV [17], ulteriore prova
che derivi dal pipistrello e che abbia infettato l’uomo tramite un ospite intermedio, quale
pangolino o qualche tipo di serpente, derivato dal mercato di Whuan, link epidemiologico
comune dei primi casi in Cina.
Tabella 1: tassonomia dei coronavirus.[20]
73.3 La struttura
SARS-CoV-2 è un virus a singolo filamento di RNA di circa 30 kilo basi a polarità
positiva (ssRNA) che codifica per numerose proteine, le quali vengono suddivise in non
strutturali (NSP), implicate nei processi di replicazione e assemblaggio virale, e in
strutturali, denominate proteine spike (S), proteine di membrana (M), proteine
dell’envelope (E) e del nucleocapside (N). (Figura 3) [21]
Entrando nel dettaglio, le proteine strutturali sono così composte:
• Glicoproteina S:
La proteina S è una proteina transmembrana di dimensioni comprese tra 1,160 e 1,400
amminoacidi [22]. Essa è composta da tre subunità (S1, S2 e S2’) ed è situata sulla
superficie virale, dando ad esso l’apparenza di una corona; dal punto di vista funzionale
questa proteina è necessaria per l’ingresso del virus nella cellula ospite tramite
l’interazione con vari recettori di quest’ultima [23]. S1 inizia il processo di infezione
legandosi, attraverso il proprio receptor-binding domain (RBD), al recettore dell’enzima
di conversione dell’angiotensina II (ACE2) esposta prevalentemente sull’epitelio
alveolare polmonare. La sub unità S2 funge da proteina di fusione, coadiuvando la fusione
tra membrana virale e membrana cellulare attraverso modifiche del proprio stato
conformazionale. La sub unità S2’, infine, funge da peptide di fusione;
• Proteina M:
Questa proteina è la più rappresentata tra tutte in quanto è responsabile della forma
dell’envelope [24]. La sua funzione è legata a quella delle proteine S, E ed N ed è
coinvolta nel packaging dell’RNA; Questa si lega al nucleocapside ed organizza
l’assemblaggio del virus [25].
• Proteina E:
La proteina E è la più minuta delle proteine strutturali [26]. Questa è implicata nella
patogenesi, nell’assemblaggio, e nel rilascio del virus [27]. Si tratta di un piccolo
polipeptide di membrana che funge da canale ionico [28].
• Proteina N:
Questa proteina facilita l’interazione della proteina M richiesta durante l’assemblaggio
virale e aumenta la capacità di trascrizione del virus. Inoltre, è responsabile del signaling
cellulare, modulando anche la risposta antivirale dell’ospite, avendo una funzione di
antagonista di IFN (interferone) [29].
8Figura 3: Singola particella infettiva di SARS-CoV-2 con le rispettive proteine strutturali, completa e in
sezione. [30]
Le proteine non strutturali di SARS-CoV-2 sono 15 (NSP1-15): [31]
• NSP1: Proteina coinvolta nel contrastare la risposta antivirale innata dell'ospite e
nella soppressione dell'induzione dell'apoptosi durante le prime fasi dell'infezione
per promuovere la crescita virale;
• NSP2: Proteina implicata nell'interruzione della segnalazione intracellulare
dell'ospite durante le infezioni da SARS-CoV-2;
• NSP3: Facilita la traduzione delle trascrizioni dell'mRNA virale e sopprime la
sintesi proteica dell'ospite. NSP 2 e 3 interagiscono per formare proteasi che
scindono ORF1ab;
• NSP4: media la replica e l’assemblaggio delle strutture replicative;
• NSP5: proteasi principale (Mpro), conosciuta anche come proteasi simile alla
cistina (3CLpro), è necessaria per scindere le poliproteine pp1a e pp1ab. Questa
proteasi è il target d’azione principale dell’antivirale nirmatrelvir;
• NSP6: genera autofagosomi dal reticolo endoplasmatico ed è coinvolta
nell'autofagia;
• NSP7: attività della RNA polimerasi primer-indipendente;
• NSP8: attività Primase;
• NSP9: in complesso con NSP 8, coinvolta nella replicazione dell'RNA e nella
virulenza del virus;
9• NSP10: è un cofattore per l'attività di NSP14 e di NSP15;
• NSP11: essenziale per la replica;
• NSP12: è la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), catalizza la sintesi
dell'RNA virale e svolge un ruolo centrale nel ciclo di replicazione e trascrizione
del virus, con la cooperazione di NSP7 e NSP8 [32]. Questa proteina è il target
d’azione principale dell’antivirale remdesivir;
• NSP13: attività di elicasi e di RNA TPasi;
• NSP14: attività di metiltransferasi e di esoribonucleasi;
• NSP15: attività endoribonucleasi uridilato-specifica;
La conoscenza nel dettaglio delle proteine virali è stata fondamentale per poter decidere
quali farmaci disponibili poter utilizzare in via sperimentale e poterne progettare di altri
efficaci nella terapia del COVID-19 [33], [34]: il target principale è sicuramente
rappresentato dalla glicoproteina S, obiettivo su cui si sono concentrate la ricerca di
risorse terapeutiche (vaccini e small-molecules) [35]. Inoltre, anche la RdRp, dato il suo
ruolo chiave nella replicazione virale, è stata proposta come bersaglio di una classe di
farmaci antivirali, costituiti dagli analoghi nucleotidici, tra cui il remdesivir.
3.4 Ciclo replicativo
SARS-CoV-2, come tutti i virus, è un parassita intracellulare obbligato, cioè è incapace
di replicarsi da solo ma necessita di infettare una cellula per utilizzarne i componenti, in
quanto non contiene tutta l’informazione genetica necessaria per la sua moltiplicazione.
Il suo RNA codifica solo per le proteine strutturali, NSP e alcuni enzimi, ma tutte le altre
funzioni, quali sintesi proteica e produzione di energia, sono fornite dalla cellula ospite.
Il ciclo replicativo di SARS-CoV-2 si divide in più fasi:
• Assorbimento (attachment)
• Penetrazione (penetration)
• Scapsidamento (uncoating)
• Replicazione (replication)
• Assemblaggio (assembly)
• Rilascio (release)
103.4.1 Assorbimento, penetrazione e Scapsidamento
S1 inizia il processo di infezione legandosi, attraverso il proprio receptor-binding domain
(RBD), al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina II (ACE2) esposta
prevalentemente sull’epitelio alveolare polmonare. Una volta entrate in contatto, la
proteina spike viene clivata da enzimi presenti sulla membrana cellulare ospite, quali
furina, una idrolasi, oppure TMPRSS2, una serina proteasi. Queste proteine mediano la
prima scissione in S1-S2 e la seconda scissione nei siti S2’. Quest’ultimo evento permette
l’esposizione di peptidi di fusione (piccole catene amminoacidiche) e l’ingresso nella
cellula ospite, o tramite endocitosi oppure tramite la fusione diretta del capside virale con
la membrana cellulare. Una volta entrato l’RNA virale viene scapsidato e rilasciato nel
citoplasma della cellula ospite. [36]
3.4.2 Replicazione
La traduzione di ORF1a e ORF1b dall’RNA genomico virale porta alla produzione di due
poliproteine, pp1a e pp1ab, le quali vengono scisse da proteasi virali, quali la proteasi
principale (Mpro) e la proteasi simile alla papaina (PLpro), nelle sedici proteine non
strutturali (NSP). A questo punto si forma il complesso di replicazione-trascrizione (RTC)
composto da NSP12, con attività di RNA polimerasi RNA-dipendente (RpRd), ed i suoi
cofattori NSP7 e NSP8, che utilizzano il genoma virale come modello per la formazione
di intermedi replicativi di RNA a senso negativo. Questi intermedi vengono utilizzati
come stampi per la sintesi di RNA genomico a senso positivo (gRNA), che formerà il
corredo genomico del nuovo virus, e RNA subgenomici (sgRNA), i quali verranno
tradotti nelle proteine strutturali e diverse proteine accessorie. [37]
11Figura 4: struttura del gRNA e poliproteine prodotte dal genoma di SARS-CoV-2. [37]
3.4.3 Assemblaggio e rilascio
Una volta prodotte le proteine strutturali, queste si accumulano sulle membrane del
reticolo endoplasmatico e successivamente transitano attraverso il compartimento
intermedio del reticolo endoplasmatico-Golgi (ERGIC), nel quale il nuovo RNA
genomico prodotto (gRNA), le proteine capsidiche e le glicoproteine dell’evenelope si
assemblano per formare i nuovi virioni. Dal Golgi gemmano vescicole contenenti i nuovi
virioni, i quali vengono infine secreti dalla cellula infetta per esocitosi. [38]
12Figura 5: Ciclo di replicazione di SARS-CoV-2. [39]
133.5 Varianti
Tutti i virus, incluso SARS-CoV-2, mutano costantemente a causa della loro imprecisione
nella replicazione virale e una capacità di proof reading subottimale, commettendo errori
nella composizione della sequenza genica, portando alla formazione di una copia diversa
dall’originale. Nella maggior parte dei casi, la mutazione non determina cambiamenti
importanti nel virus, ma in alcuni casi può conferire al virus una maggiore aggressività e
capacità di diffusione. L’OMS monitora costantemente le mutazioni di SARS-CoV-2,
sequenziandone regolarmente il genoma per valutare la sua evoluzione e la diffusione.
Esistono migliaia di mutazioni di SARS-CoV-2, la maggior parte delle quali non suscita
grande interesse, mentre altre sembrano essere più preoccupanti. [40] Le varianti vengono
denominate secondo la nomenclatura WHO con le lettere dell’alfabeto greco, mentre in
ambito scientifico ci si basa sui sistemi: GISAID, Nextstrain e Pango e sono classificate
in:
• Variante da monitorare (Variants Under Monitoring, VUM): variante con
mutazioni genetiche che potrebbero influenzare le caratteristiche del virus e
potrebbero rappresentare un rischio futuro;
• Variante di interesse (Variants Of Interest, VOI): con mutazioni geniche per la
quale si prevede un rischio emergente per la salute pubblica globale. Tra queste,
ad oggi, troviamo Lambda e Mu;
• Variante di preoccupazione (Variants Of Concern, VOC): varianti che hanno
dimostrato di influenzare le caratteristiche del virus, quali trasmissibilità,
virulenza e diminuzione dell’efficacia della sanità pubblica, delle terapie, della
diagnostica disponibile o dell’immunità acquisita per infezione naturale o tramite
vaccini. Tra le VOC oggi troviamo le varianti Beta, Gamma, Delta, Omicron.
• Varianti ridimensionate (de-escalated): varianti che precedentemente rientravano
nelle categorie VUM, VOI e VOC, ma che sono state poi ridimensionate in base
ad uno dei criteri, quali:
1) la variante non è più circolante;
2) la variante circola da molto tempo senza alcun impatto sulla situazione
epidemiologica generale;
143) prove scientifiche dimostrano che la variante non è associata ad alcuna
proprietà preoccupante. Tra queste varianti troviamo la Alpha, Epsilon,
Theta, Eta, Kappa, Iota e Zeta.
Figura 6: varianti di interesse (VOI). [41]
Figura 7: varianti di preoccupazione (VOC).[41]
153.5.1 Variante Alpha (B.1.1.7)
La variante Alpha è stata identificata per la prima volta a settembre 2020 nel Regno Unito,
per questo veniva definita anche variante inglese. Questa è stata classificata inizialmente
tra le VOC in quanto aveva dimostrato di avere una trasmissibilità superiore del 40-74%
rispetto al virus originale. Successivamente è stata ridimensionata (de-escalated) a causa
della drastica riduzione di circolazione in seguito all’emergere della variante Delta. [40]
3.5.2 Variante Beta (B.1.351)
La variante Beta è stata identificata per la prima volta a maggio 2020 in Sud Africa, per
questo veniva definita anche variante africana. Questa è stata classificata tra le VOC in
quanto ha dimostrato di poter indurre un parziale effetto di “immune escape” nei confronti
di alcuni anticorpi monoclonali. [40]
3.5.3 Variante Gamma (P.1)
La variante Gamma è stata identificata per la prima volta a novembre 2020 in Brasile, per
questo veniva definita anche variante brasiliana. Questa è stata classificata tra le VOC in
quanto ha dimostrato una potenziale maggiore trasmissibilità e un possibile rischio di
reinfezione. [40]
3.5.4 Variante Delta (B.1.617.2)
La variante Delta è stata identificata per la prima volta a ottobre 2020 in India, per questo
veniva definita anche variante indiana. Questa è stata e classificata tra le VOC in quanto
ha dimostrato di avere una trasmissibilità superiore del 40-60% rispetto alla variante alpha
ed è associata ad un rischio più elevato di sviluppare la malattia grave e/o reinfezione in
soggetti non vaccinati o parzialmente vaccinati. [40]
163.5.5 Variante Omicron (B.1.1.529)
La variante Omicron è stata identificata per la prima volta a ottobre 2021 in Sud Africa e
classificata tra le VOC in quanto ha dimostrato di avere una maggiore trasmissibilità
rispetto alla variante Delta, una riduzione significativa nell’efficacia degli anticorpi
monoclonali e nell’efficacia vaccinale e un maggior rischio di reinfezione. [42]. Inoltre,
vi sono dati, ancora preliminari, che indicano una probabile riduzione del rischio di
ricovero rispetto alla variante Delta. Omicron è diventata la variante dominante:
rappresenta >50% dei virus sequenziati. [40] [43], [44]
3.6 Patogenesi
Le proteine S hanno la funzione di legarsi a specifici recettori, permettendo così l’ingresso
del virus nelle cellule bersaglio. SARS-CoV-2 ha un tropismo per le cellule dell’apparato
respiratorio: tra queste troviamo le cellule epiteliali delle vie aeree superiori e inferiori, le
cellule epiteliali alveolari, le cellule endoteliali e i macrofagi alveolari. Tutti questi tipi
cellulari sono dotati dell’espressione sulla superficie del recettore ACE2
(Angiotensinconverting enzyme 2), bersaglio di SARS-CoV-2.[45] Due momenti
fondamentali si individuano nella storia naturale dell’infezione: prima si ha una intensa
replicazione virale e successivamente si avrà un’intensa risposta immunitaria dell’ospite,
implicata nel conseguente danno alle vie aeree. [46] La conoscenza dei meccanismi
fisiopatologici e immunopatologici scatenati dal virus è importante per la comprensione
delle manifestazioni cliniche e delle possibili strategie terapeutiche.
3.6.1 Replicazione virale e danno citopatico diretto
La replicazione virale può perdurare per diversi giorni. Il primo meccanismo patogenetico
causato dall’infezione SARS-CoV-2 è dato dall’effetto citopatico diretto mediato dallo
stesso virus, che coinvolge principalmente le cellule dell’epitelio alveolare e
dell’endotelio respiratorio, ma possono essere coinvolti anche altri organi, quali cuore,
rene, fegato e sistema nervoso. [47] Il danno a livello delle cellule alveolari porta alla
formazione di edema, deposizione di fibrina e formazione di membrane ialine, aspetti che
rientrano nel pattern compatibile con un quadro iniziale di ARDS (Sindrome da Distress
Respiratorio Acuto) [48]. Inoltre, l’effetto citopatico del virus a livello endoteliale
17determina alterazioni morfologiche, quali danno di membrana e compromissione delle
giunzioni intercellulari [49]. Alla conclusione del ciclo replicativo la cellula ospite muore
per piroptosi, una forma di morte programmata che causa un alto potenziale
infiammatorio, con abbondante liberazione di Pathogen-Associated Molecular Patterns
(PAMPs), in particolare RNA virale, e Damage-Associated Molecular Patterns
(DAMPs), quali ATP e acidi nucleici. Questi sono antigeni che vengono riconosciuti dalle
cellule deputate alla difesa immunitaria dell’ospite, le quali innescano la produzione di
molecole pro-infiammatorie portando alla fase successiva di patogenicità [46].
3.6.2 Risposta immunitaria innata e adattativa
Alla produzione di molecole pro-infiammatorie segue il reclutamento di macrofagi e
monociti, i quali rispondono rilasciando a loro volta citochine e chemochine (IL-6, IL-
1β, IL-8, IL-12, TNF, MIP1α, MCP1, IFNγ etc.), con attivazione della risposta adattativa
mediata da linfociti T e B, che compaiono a distanza di circa una settimana dall’inizio
dell’infezione. L’enorme richiamo e stravaso di cellule immunitarie, soprattutto di
linfociti T CD4+, che si portano al sito di infezione sembrerebbe essere la causa della
conseguente linfocitopenia e dell’aumento del rapporto plasmatico neutrofili/linfociti
presente in circa l’80% dei pazienti affetti da COVID-19. [46] In individui sani, privi di
comorbidità e con un sistema immunitario competente, le cellule T specifiche per il virus
riescono ad eliminare le cellule infettate prima che il virus riesca a diffondersi
ulteriormente. Inoltre, la produzione di anticorpi neutralizzanti riesce a limitare e bloccare
l’infezione virale e i macrofagi residenti a livello alveolare eliminano le cellule infette
tramite fagocitosi. Questo insieme di risposte riesce ad eradicare l’infezione causando un
minimo danno polmonare e portare al pieno recupero del paziente. In una minoranza di
soggetti, questo processo non porta ad eradicazione del virus, anzi, determina una risposta
immunitaria sbilanciata e amplificata, con massiccia produzione di citochine pro-
infiammatorie, determinando la cosiddetta “tempesta citochinica”, che comporta un
aggravamento del danno polmonare e lesioni tissutali diffuse, con possibile insorgenza di
insufficienza multiorgano (MOF). [50]
183.6.3 Danno endoteliale e coagulopatia COVID-19 associata
Nei pazienti affetti da COVID-19 si osserva un’aumentata incidenza di eventi trombotici
e tromboembolici, ciò suggerisce un ruolo del virus nell’alterazione dei processi
emocoagulativi. Infatti, negli esami di laboratorio dei pazienti affetti possiamo rilevare
trombocitopenia, tempo di protrombina aumentato e incremento di fibrinogeno e D-
dimero. Queste alterazioni sono correlate alla gravità della patologia [51]. L’alterazione
endoteliale e la produzione sbilanciata di citochine determinano uno stato pro-trombotico.
Ciò è determinato dall’infezione diretta delle cellule endoteliali, le quali esprimono il
recettore ACE2 e permettono l’ingresso del virus e la loro successiva lisi e morte
cellulare. Un ulteriore danno indiretto è legato all’iperstimolazione del sistema
immunitario che tramite il rilascio massivo di citochine e chemochine, tra cui IL-6 e INFy,
contribuisce alla produzione e attivazione piastrinica, aumentando l’espressione del
Fattore Tissutale sulle cellule endoteliali e monociti. Tutto ciò va a minare l’integrità
dell’endotelio il quale risponde allo stimolo infiammatorio aumentando l’espressione di
molecole di adesione, con successiva migrazione e infiltrazione linfo-monocitaria,
attivazione e aggregazione piastrinica, attivazione del complemento, deposizione
intravascolare di fibrina, neoangiogenesi e formazione di microtrombi. Infine, la lisi e la
morte delle cellule endoteliali determinano l’esposizione della membrana basale
sottostante, esponendo quindi il fattore tissutale e collagene sottoendoteliale, con
conseguente attivazione della cascata della coagulazione. [52] Ciò si traduce in
conclusione con un alterato equilibrio coagulativo che predispone il paziente a
formazione di microtrombi, coagulazione intravasale disseminata (CID) e insufficienza
multiorgano.
19Figura 8: Immunopatogenesi del COVID-19 [53]
203.7 Epidemiologia
SARS-CoV-2 ha iniziato a diffondersi in Cina nel dicembre 2019 e il numero di casi totali
di COVID-19 segnalati all’OMS è in costante crescita. Nonostante l’imponente sforzo
cinese nel tentativo di contenere la diffusione, l’infezione si è propagata rapidamente. La
città di Wuhan venne isolata, ma, nonostante le misure preventive attuate dal governo
cinese, il virus continuò ad espandersi nel resto della Cina e poi in ogni regione del
mondo. Tutt’ora i casi di COVID-19 continuano ad essere segnalati a livello globale da
oltre 170 paesi.
3.7.1 Epidemiologia globale
(Ultimi dati OMS. Fonte: Health Emergency Dashboard, 18 febbraio 2022 ore 5.20 pm)
[5] (Figura 9)
• 418.650.474 casi confermati nel mondo dall'inizio della pandemia
• 5.856.224 morti
Figura 9: Rappresentazione dei casi totali a livello globale [5]
213.7.2 Epidemiologia in Europa
(Ultimi dati OMS, fonte Dashboard WHO European Region, 20 febbraio 2022 ore
10.00): [5]
• 172.457.436 casi confermati
• 1.845.844 morti
I paesi europei attualmente più colpiti sono stati: Francia (21.436.445), Regno Unito
(18.499.066), Russia (15.020.573), Turchia (13.265.374), Germania (13.255.989), Italia
(12.323.398), Spagna (10.778.607), Polonia (5.519.282), Ucraina (4.672.168).
3.7.3 Epidemiologia in Italia
La circolazione del virus è iniziata in Italia a partire dal 23 gennaio 2020, dapprima
diffondendosi nelle regioni settentrionali, per poi espandersi in tutte le regioni italiane.
Ciò ha determinato in poco tempo la saturazione dei reparti di Terapia Intensiva e ha
causato un’alta mortalità nei pazienti con malattia severa. Fra il mese di marzo e il mese
di maggio 2020 è stato osservato il primo picco di contagi, arrivando in Italia a 240-578
casi totali, con un numero di decessi pari a 34.767, seguito poi da una fase di bassa
incidenza nel periodo caldo giugno-settembre 2020, per poi mostrare un ulteriore picco
fra ottobre 2020 e gennaio 2021. Successivamente ulteriori ondate di contagi sono state
poi osservate a marzo-aprile 2021 e a dicembre 2021-gennaio2022, con numeri di casi
incidenti settimanali sempre più elevati, anche in relazione alla diffusione di varianti più
contagiose e ad una sempre migliore capacità diagnostica. Al 20 febbraio 2022 i dati
relativi alla Pandemia in Italia, come da rapporto dell’Istituto Superiore di Sanità,
riportano 12.323.398 casi confermati e 152.282 decessi. [54] In Italia le regioni ad oggi
dove si registra il maggior numero di casi sono: Lombardia (2,3 Mln), Veneto (1,3 Mln),
Campania (1.8 Mln), Emilia-Romagna (1,17 Mln), Lazio (1,04 Mln) e Piemonte
(962.000). [54] Nelle marche si contano 317.000 casi e 3.551 decessi. Ad oggi si ha una
riduzione dell’incidenza settimanale dei casi confermati di COVID-19 a livello nazionale.
La fascia di età che registra il più alto tasso di incidenza settimanale risulta la fascia 0-9
anni, subito seguita dalla fascia d’età 10-19. Nel periodo 26 gennaio 2022- 8 febbraio
2022, l’Rt medio calcolato sui casi sintomatici è stato pari a 0,77 (range 0,72-0,88), in
continua diminuzione ed al di sotto della soglia epidemica. Il tasso di occupazione dei
22posti letto in terapia intensiva è sceso fino all’11,6%, al giorno 15/02/2022, rispetto al
14,2%, al giorno 08/02/2022. [55]
Figura 10: andamento dei casi confermati di COVID-19 in Italia [5]
Figura 11: rappresentazione della distribuzione dei casi di SARS-CoV-2 in Italia [56]
234 COVID-19
Una malattia infettiva per diffondersi e circolare ha la necessità di tre elementi
fondamentali: la presenza di una popolazione suscettibile all’infezione, un serbatoio di
infezione ed una via di trasmissione [57]. Fino al 2020 la popolazione mondiale non era
mai entrata in contatto con SARS-CoV-2, essendo questo un nuovo virus, e pertanto la
sua suscettibilità all’infezione è stata massimale. Per quanto riguarda il serbatoio
dell’infezione, esso è rappresentato da persone con infezione da SARS-CoV2, le quali
sono in grado di trasmettere il virus ad altri soggetti, soprattutto nella fase prodromica di
malattia, in quanto la replicazione virale è massima a livello delle vie aeree e il paziente
ha una lieve sintomatologia, che non gli impedisce di svolgere le sue attività quotidiane.
Anche altri soggetti, totalmente asintomatici ma comunque positivi per la presenza di
SARS-CoV2, possono svolgere un ruolo rilevante nella circolazione del virus. [46], [47].
4.1 Modalità di trasmissione
Il SARS-CoV2 viene trasmesso principalmente per via aerea, soprattutto attraverso
droplets, particelle di saliva di dimensioni >5μm, e aerosol, particelle di dimensioni
inferiori rispetto al droplets che creano una sospensione in aria ambiente, emesse da una
persona infetta quando questa parla, starnutisce, tossisce o respira quando si trova in
prossimità di altre persone [60]. Il rischio di trasmissione è massimo se il soggetto si trova
ad una distanza inferiore di 2 metri e permane nella stessa stanza per più di quindici minuti
(contatto stretto). Il virus è stato ritrovato anche nelle feci di casi infetti; quindi, non si
esclude anche una possibile trasmissione per via oro-fecale (si ritiene comunque che tale
modalità di trasmissione non sia epidemiologicamente significativa). È stata descritta
anche la possibilità di infettarsi tramite contatto indiretto, ossia toccando, tramite le mani,
droplets che si trovano depositate su oggetti inanimati, e venendo poi portate a naso,
bocca e congiuntive. Il virus può sopravvivere sulle superfici per poche ore su rame e
cartone, fino ad alcuni giorni su plastica e acciaio. Tuttavia, la quantità di virus vitale
diminuisce con il tempo e quindi ne diminuisce anche la sua virulenza. È stata dimostrata
anche la possibilità di trasmissione verticale, cioè l’infezione del feto da parte della madre
infetta, ma ciò, nei casi documentati, ha dimostrato comunque un decorso clinico
favorevole per il neonato [60] [61]. Il periodo di incubazione del COVID-19, cioè il
24tempo che intercorre tra l’esposizione al virus e l’insorgenza dei sintomi, è stimato tra 1
e 14 giorni, in media 5, ma comunque il 97,5% degli infetti sviluppano sintomi entro 11,5
giorni. L’intervallo di tempo medio tra esordio sintomatologico ed ospedalizzazione è di
7 giorni. [62] [63]
4.2 Gli stadi della malattia
Grazie all’aumentare delle conoscenze sul virus, la gestione clinica e terapeutica dei
pazienti affetti da COVID-19 ha subito un’evoluzione importante nel corso dei mesi. Il
trattamento del paziente è basato sul quadro clinico, sui sintomi e le tempistiche di
infezione dello stesso e ciò ha reso necessario, sia per facilitare l’applicazione terapeutica,
sia per valutare la risposta, l’uso di un sistema di classificazione. Tra questi i principali
sono: un sistema suddiviso in cinque stadi formulato dal National Institutes of
Health (NIH) e la scala di progressione clinica dell'OMS.
4.2.1 Sistema di classificazione formulato dal NIH
Questo suddivide la malattia COVID-19 in cinque gradi di gravità crescente (Tabella 2),
che corrispondono a quadri clinici, risposta terapeutica ed esito clinico diversi:
[64][65][66]
• Stadio I: Infezione asintomatica o presintomatica
Persone risultate positive al test SARS-CoV2 ma che non hanno sintomi
riconducibili al COVID-19. Alcuni di questi resteranno asintomatici fino a
guarigione, mentre altri progrediranno verso la malattia clinica. Anche i portatori
asintomatici sono contagiosi e possono trasmettere il virus e contribuire alla
diffusione dello stesso.
• Stadio II: Malattia lieve
Il virus, una volta penetrato a livello delle vie aeree, determina il presentarsi
dell’infezione con lievi sintomi respiratori e sistemici [67] [66] quali sintomi
simil-influenzali, con febbre moderata, tosse secca, congestione nasale,
malessere, artralgie, mialgie, cefalea, perdita di gusto e olfatto, diarrea, vomito,
25anoressia. [65] Questi pazienti non presentano tachipnea, dispnea o imaging
anormale.
• Stadio III: Malattia moderata
Il paziente sviluppa una polmonite virale visibile all’imaging [66] e compaiono
sintomi e segni respiratori come difficoltà respiratoria, tosse e tachipnea ma la
saturazione (SpO2) permane superiore o uguale a 94%. Non sono presenti segni e
sintomi di malattia severa, ma la patologia può progredire rapidamente e questi
pazienti devono essere attentamente monitorati. [65]
• Stadio IV: Malattia grave
I segni e sintomi di malattia severa compaiono generalmente a distanza di circa
sette giorni dall’esordio. In questa fase, I pazienti si presentano con polmonite
interstiziale bilaterale e insufficienza respiratoria di tipo I (ipossiemica) o di tipo
II (ipossiemica e ipercapnica), a seconda delle comorbilità presenti. La febbre può
essere assente. [65] I criteri clinici che definiscono la malattia grave sono [68]:
o Saturazione di ossigeno inferiore a 94% in aria ambiente;
o Frequenza respiratoria > di 30 atti respiratori/minuto nell’adulto;
o PaO2/FiO2 50%;
L’insufficienza respiratoria che si presenta nel paziente con polmonite da SARS-
CoV-2 è, in assenza di altre comorbilità respiratorie, tipicamente una IRA di tipo
I. Convenzionalmente è definita dalla presenza di pressione arteriosa di ossigeno
(PaO₂) inferiore a 60 mmHg (tipo I) associata o meno a una pressione arteriosa di
anidride carbonica (PaCO2) > di 45 mmHg (tipo II). [69]
• Stadio V: malattia critica
È lo stadio più avanzato e grave della malattia. Gli individui sviluppano insuffi-
cienza respiratoria prevalentemente di tipo I, definita dalla presenza di pressione
arteriosa di ossigeno (PaO2) inferiore a 60 mmHg in assenza di ipercapnia (pres-
sione arteriosa di anidride carbonica > 45 mmHg) che può peggiorare fino ad ar-
rivare a una grave sindrome da distress respiratorio acuti (ARDS). In questo stadio
26si ha inoltre la cosiddetta “tempesta citochinica”, ovvero uno stato di eccessiva
infiammazione che porta conseguenze anche a livello sistemico, quali fenomeni
di coagulazione intravascolare disseminata, tromboembolismi, shock settico, di-
sfunzione cardiaca o esacerbazioni delle comorbidità sottostanti.
Tabella 2: stadi clinici della malattia COVID-19 in base alla classificazione NIH. [70]
4.2.2 Scala di progressione clinica dell'OMS
È una scala di valutazione modificata creata da un gruppo di lavoro dell’OMS [71],
anch’essa basata sulla progressione clinica e gravità della malattia da SARS-CoV-2. La
scala fornisce una misura di gravità in un intervallo da 0 (non infetto) a 10 (morto) con
elementi clinici facilmente ottenibili (Tabella 3):
• Non infetto: RNA virale non trovato (WHO score 0);
• Malattia lieve: non necessita di ricovero ospedaliero e può essere gestito a
domicilio. Può essere un paziente asintomatico, paucisintomatico o sintomatico
lieve.
• Malattia moderata: necessita di ricovero ospedaliero ma non necessariamente di
ossigenoterapia, che in caso, viene erogata tramite occhialini o Maschera Venturi;
• Malattia severa: necessita di ricovero e ventilazione ad alti flussi o non invasiva
(NIV), oppure con saturazione di ossigeno (SpO2) inferiore al 90% in aria
ambiente o con SpO2 compresa tra 90-94% ma con segni di distress respiratorio;
• Malattia critica: necessita di ricovero e di ventilazione meccanica invasiva;
• Deceduto (WHO score 10).
27Tabella 3: Modified WHO clinical progression scale.
ECMO = extracorporeal membrane oxygenation, FiO2 = fraction of inspired oxygen, NIV = non-
invasive ventilation, pO2 = partial pressure of oxygen, SpO2 = oxygen saturation
*If hospitalised for isolation only, record status as for ambulatory patient.
**persistently increased respiratory rate, use of accessory muscles, inability to complete full sentences.
Clinical judgement must be applied to determine whether a low oxygen saturation is indicative of disease
progression or severity or is habitual for a given patient (i.e., with underlying chronic lung disease). [71]
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