RACCOMANDAZIONI PER UNA STRATEGIA EFFICACE CONTRO LA RESISTENZA ANTIMICROBICA - DALLA PREVENZIONE VACCINALE ALLO SVILUPPO E UTILIZZO DEI NUOVI ...
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RACCOMANDAZIONI PER UNA STRATEGIA EFFICACE CONTRO LA RESISTENZA ANTIMICROBICA DALLA PREVENZIONE VACCINALE ALLO SVILUPPO E UTILIZZO DEI NUOVI ANTIBIOTICI Giugno 2022
IL DOCUMENTO È STATO SOTTOSCRITTO DA: AIPO - Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri AMCLI - Associazione Microbiologi Clinici Italiani CITTADINANZATTIVA FADOI - Società Scientifica di Medicina Interna FIMMG - Federazione Italiana Medici di Famiglia FIMP - Federazione Italiana Medici Pediatri FOFI - Federazione Ordini Farmacisti Italiani GISA - Gruppo Italiano Stewardship Antimicrobica SIAARTI - Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intensiva SIF - Società Italiana di Farmacologia SIFO - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici SIHTA - Società Italiana di HTA SIM - Società Italiana di Microbiologia SIMG - Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie SIMIT - Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali SIP - Società Italiana di Pediatria SIP - Società Italiana di Pneumologia SITA - Società Italiana di Terapia Antinfettiva, Antibatterica, Antivirale, Antifungina SITI - Società Italiana di Igiene Medicina Preventiva e Sanità Pubblica iniziativa promossa da
PREMESSA
Il 2025 segnerà dieci anni dall'adozione del Global Action Plan del-
l'OMS1 contro la resistenza antimicrobica (AMR) e nonostante i passi
in avanti fatti fino a oggi, è ancora necessario avviare azioni concrete
ed efficaci per debellare questo fenomeno.
Farmindustria ha voluto promuovere la costituzione di una Task
Force multidisciplinare per mettere a fattor comune competenze ed
esperienze di esperti in materia, con l’obiettivo di fornire raccoman-
dazioni su aspetti critici della lotta all’AMR.
Alla Task Force hanno aderito rappresentanti della comunità medica
e scientifica, del mondo accademico, delle associazioni civiche e di
pazienti, dei farmacisti e dell’industria farmaceutica.
Dal confronto degli esperti è nato il presente documento strutturato
in tre capitoli, che riguardano rispettivamente:
Il ruolo della prevenzione vaccinale come strumento di contrasto
alla resistenza antimicrobica
Il valore, l’accesso e l’innovazione dei nuovi antibiotici contro le
resistenze batteriche
L’appropriatezza d’uso degli antibiotici
Le tre tematiche sono state discusse in tre sessioni parallele a cui
hanno partecipato vari esperti e ulteriori commenti e informazioni
sono stati raccolti grazie ad un questionario inviato a tutti i partecipanti.
Per la sua stesura, il documento è stato condiviso nei vari passaggi
3 con tutto il panel di esperti della Task Force.
Nella scrittura del documento si è cercato di focalizzare l’attenzione
su problematiche specifiche che richiedono soluzioni sostenibili di
lungo periodo e un’efficace programmazione e per le quali fosse pos-
sibile formulare una raccomandazione diretta e concreta.Le raccomandazioni proposte vogliono essere uno strumento com-
plementare a quelle fornite dai tavoli tecnici e istituzionali oggi esistenti.
RUOLO DELLA PREVENZIONE VACCINALE COME STRUMENTO
DI CONTRASTO ALLA RESISTENZA ANTIMICROBICA
Il numero di pubblicazioni scientifiche che supportano il ruolo posi-
tivo delle vaccinazioni nella prevenzione di fenomeni di resistenza
antimicrobica sta crescendo di anno in anno. Un ruolo fondamentale
riconosciuto da Commissione Europea, Parlamento Europeo e Con-
siglio dell’Unione e su cui anche l’OMS ha recentemente assunto una
posizione più decisa2.
I vaccini possono, infatti, ridurre l'antimicrobico-resistenza attra-
verso diversi meccanismi:
a) proteggendo direttamente l'individuo vaccinato che non contrarrà
l’infezione batterica e quindi non dovrà usare l’antibiotico;
b) riducendo le infezioni virali, si limitano le eventuali infezioni
batteriche secondarie associate, e anche l’uso non appropriato
degli antimicrobici3,4;
c) diminuendo la possibilità che la malattia si trasmetta nella
popolazione non vaccinata, si riduce la probabilità di trasmis-
sione del patogeno.
E dato che nei pazienti in età pediatrica e/o geriatrica in
particolare, l’infezione spesso porta all’ospedalizzazione,
controllando l’infezione (sia virale che batterica) si riduce la
circolazione batterica in ambiente ospedaliero, prevenendo
la diffusione di batteri resistenti;
d) proteggendo anche il microbioma dall'alterazione indotta
dagli antibiotici ad ampio spettro e quindi dallo sviluppo di
specie batteriche resistenti determinato dall'acquisizione di
geni di resistenza da altri organismi presenti nel microbioma
stesso. 4
Potenzialmente tutte le vaccinazioni, incluse quelle nel calendario del
Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV), possono giocare, diret-
tamente o indirettamente, un ruolo importante nel contrasto dell’antimi-
crobico-resistenza e delle sue conseguenze anche economiche e sociali.È però importante sostenere anche la ricerca di nuovi vaccini specifici
per i microrganismi multi-resistenti, con particolare riferimento a
quelli nosocomiali che possono giocare un ruolo clinico rilevante per
frequenza, gravità e difficoltà di trattamento.
Per massimizzare il loro impatto è fondamentale da un lato il rag-
giungimento degli obiettivi di copertura previsti dal PNPV, dall’altro
che Ministero della Salute e Società scientifiche evidenzino tale ruolo
delle vaccinazioni.
RACCOMANDAZIONI
1. Anagrafe Nazionale Vaccini
Completare velocemente l’Anagrafe Nazionale Vaccini e renderla
accessibile su tutto il territorio nazionale. Si tratta infatti di uno
strumento fondamentale per la pianificazione delle campagne
vaccinali per tutte le malattie prevenibili, la gestione della
somministrazione delle vaccinazioni e l’approvvigionamento
tempestivo di un numero di vaccini adeguato alla domanda di
salute della popolazione.
Sarà inoltre di supporto nella raccolta di dati ed evidenze sul
ruolo positivo delle vaccinazioni nel contrasto all’AMR, e alle
Regioni ai fini dell’implementazione del Fascicolo Sanitario
Elettronico con l’inserimento delle vaccinazioni effettuate.
2. Vaccinazioni e percorsi diagnostici terapeutici assistenziali
Inserire tutte le vaccinazioni, anche quelle previste nel calendario
del PNPV, all’interno dei Percorsi Diagnostici Terapeutici
Assistenziali (PDTA) in maniera uniforme a livello nazionale per
proteggere le persone affette da una o più patologie dai rischi
di contrarre malattie infettive prevenibili con la vaccinazione.
3. Cultura delle vaccinazioni
5
Favorire la formazione degli operatori sanitari sul tema, con
particolare riferimento ai meccanismi attraverso i quali i vaccini sono
in grado di combattere la diffusione dell’antibiotico-resistenza,
promuovere la comunicazione ai cittadini per creare una cultura
delle vaccinazioni, anche in una prospettiva di contrasto
dell’antimicrobico-resistenza, per il raggiungimento degli obiettivi
di copertura vaccinale previsti nel PNPV.4. Piano Nazionale per il Contrasto all’Antimicrobico - Resistenza
e Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale
Evidenziare il ruolo fondamentale della vaccinazione nel contrasto
all’AMR sia nel nuovo Piano Nazionale per il Contrasto
all’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) che nel nuovo Piano
Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV), entrambi in corso di
stesura da parte del Ministero della Salute.
5. Posizione condivisa delle società scientifiche
Elaborare una posizione ufficiale condivisa delle Società
scientifiche sul ruolo di contrasto dell’antibiotico-resistenza
svolto dalle vaccinazioni previste nel calendario del PNPV per
sostenere, attraverso la multidisciplinarietà, il valore delle
vaccinazioni.
VALORE, ACCESSO E INNOVAZIONE DEI NUOVI ANTIBIOTICI
CONTRO LE RESISTENZE BATTERICHE5
La ricerca e la identificazione di antibiotici innovativi che riescano ad
aggirare gli attuali meccanismi di resistenza batterica rappresentano
un unmet clinical need di estrema rilevanza per poter contrastare
efficacemente la morbidità e la mortalità delle infezioni nosocomiali
da batteri Gram-negativi multi drug resistant (MDR).
L'industria farmaceutica ha avuto un ruolo fondamentale nel campo
dello sviluppo degli antimicrobici, e seppur di recente la ricerca abbia
ripreso lentamente a crescere, esistono ancora diverse barriere agli
investimenti in quest’area terapeutica.
Anche se nell’ultimo decennio questo problema ha ricevuto un'at-
tenzione significativa da parte di importanti organizzazioni internazionali,
come ad esempio l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la
Banca Mondiale, i Governi nazionali hanno fatto pochi passi in avanti 6
per favorire lo sviluppo di nuovi farmaci antimicrobici ed in partico-
lare di nuovi antibiotici, fatta salva qualche esperienza pilota avviata
negli ultimi anni in alcuni Paesi. Anche la Commissione Europea ha
voluto richiamare l’attenzione sulla mancanza di misure capaci di
attrarre grandi investimenti in questa area, un tema evidenziato nella
Strategia farmaceutica per l’Europa6.In questo contesto, pur mantenendo vive le azioni a sostegno della
ricerca esplorativa grazie agli investimenti pubblici, e auspicabil-
mente implementandole grazie alle opportunità contenute nel PNRR,
è necessario altresì creare un ambiente favorevole, in grado di at-
trarre quelli dell’industria farmaceutica e di altri investitori, special-
mente per supportare economicamente le fasi più avanzate dello
sviluppo clinico.
Per raggiungere questo obiettivo, alcuni Paesi hanno iniziato a spe-
rimentare nuove misure, cosiddette Pull7,8, sia singolarmente che in
combinazione tra loro, come ad esempio nuove metodologie di valu-
tazione che analizzano anche aspetti diversi dal beneficio terapeutico
per il paziente trattato oppure schemi di rimborsabilità ad hoc (ad es.
il subscription model sperimentato nel Regno Unito). La maggior parte
dei sistemi di Health Technology Assessment (HTA), infatti, oggi si con-
centra principalmente sulla valutazione dei benefici terapeutici ed eco-
nomici nella sola ottica del SSN (miglioramento della salute dei pazienti
e impatto in termini di costi diretti sanitari).
Diverse organizzazioni, però, anche a livello internazionale hanno
evidenziato la necessità di definire un value framework specifico per
i nuovi antimicrobici contro i ceppi resistenti, che prenda in conside-
razione anche gli effetti sociali ed ecologici (impatto in termini di
costi indiretti e previdenziali).
RACCOMANDAZIONI
1. Metodologia di valutazione dei nuovi antibiotici contro i ceppi
batterici resistenti
Adattare le attuali metodologie per la determinazione del valore
degli antibiotici alle caratteristiche di questi farmaci, considerando
il loro ruolo salvavita, tenendo presente che questo richiederà
una prospettiva più ampia e l’analisi di scenari ed evidenze
oltre a quelle necessarie per le attuali richieste di registrazione.
7
2. Criteri per il conferimento dello status di farmaco “innovativo” ai
nuovi antibiotici contro i ceppi batterici resistenti
Utilizzare indicatori specifici capaci di misurare efficacemente
il grado di innovatività dei nuovi antibiotici, adattando, se necessario,
gli attuali elementi di valutazione a supporto della richiestadi innovatività (bisogno terapeutico sulla base degli indicatori
pubblicati annualmente dall’ECDC sui patogeni resistenti agli
antibiotici, valore terapeutico aggiunto su patogeni resistenti
agli antibiotici disponibili e robustezza delle prove scientifiche
modulando la metodologia GRADE a seconda delle specificità
dei nuovi antibiotici tenendo conto anche della capacità di
contrastare efficacemente con meccanismi innovativi i principali
meccanismi di resistenza batterica).
3. Modelli di rimborso ad hoc per i nuovi antibiotici attivi per le
resistenze batteriche
Visto che la stewardship antimicrobica fornisce indicazioni
restrittive sull'uso dei nuovi antibiotici nel trattamento delle
infezioni causate dai ceppi resistenti per ridurre la probabilità che
si sviluppino nuove forme di resistenza, è necessario identificare
delle modalità di rimborso9 che garantiscano agli sviluppatori
un ritorno economico tale da aumentare e mantenere nel tempo
gli investimenti in ricerca e sviluppo in quest’area.
APPROPRIATEZZA D’USO DEGLI ANTIBIOTICI
L’appropriatezza d’uso è considerata uno dei principali strumenti per
contrastare la selezione e la diffusione di microrganismi resistenti
nella comunità e nelle strutture sanitarie e, di conseguenza, la tra-
smissione di infezioni da batteri resistenti.
Il Piano Nazionale per il Contrasto all’Antimicrobico-Resistenza
(PNCAR), declinando gli obiettivi di breve termine in merito all’uso
appropriato dei nuovi antibiotici e alla formazione, sottolinea l’impor-
tanza di promuovere interventi di formazione del personale sanitario
sull’appropriatezza d’uso di tutti gli antibiotici, sulla prevenzione e
sul controllo delle infezioni, comprese le infezioni correlate all’assi-
stenza (ICA), coinvolgendo tutti gli attori, in un approccio olistico.
8
Il PNCAR, inoltre, prevede di assicurare meccanismi di governo di
questi farmaci al momento della loro introduzione sul mercato.
Oggi questi obiettivi sono stati raggiunti solo in parte ed è quindi ne-
cessario aumentare gli investimenti nei programmi di stewardship
antimicrobica andando a colmare le lacune ancora esistenti.
In particolare, nei casi di emergenza/urgenza (ad es. sepsi in terapiaintensiva, infezioni gravi in ambito onco-ematologico) per i quali è
necessario ricorrere a un accesso tempestivo alla terapia antibiotica,
non sempre si dispone immediatamente della consulenza infettivo-
logica, oggi di esclusiva competenza dell’infettivologo o di un altro
specialista, con specifiche competenze, identificato dal Comitato per
le infezioni ospedaliere (CIO).
Inoltre, le schede AIFA relative ai nuovi antibiotici rappresentano un
oggettivo impedimento all'utilizzo in emergenza di questi farmaci
potenzialmente salvavita. Infatti, tali schede sono compilate in ac-
cordo alle indicazioni registrative che definiscono gli ambiti di utilizzo
e la posologia e che si riferiscono prevalentemente a quadri sindro-
mici (polmoniti, infezioni delle vie urinarie, infezioni addominali) e
non eziologici, costringendo quindi l’infettivologo ad un utilizzo off-
label quando prescrive empiricamente o su base eziologica documen-
tata o presuntiva.
Infine, l’uso empirico da parte di altri specialisti in pazienti critici, con
fattori di rischio, setting epidemiologico, colonizzazione, non è al mo-
mento previsto né consentito.
Sebbene la diagnostica molecolare rapida sia ritenuta fondamentale
nel ridurre l’utilizzo inappropriato di antibiotici e di conseguenza nel
controllo delle infezioni resistenti, oggi non si è raggiunta la piena
integrazione dei programmi di stewardship antimicrobica con quelli
di stewardship diagnostica.
RACCOMANDAZIONI
1. Strutture sanitarie
Utilizzare le risorse previste per la Missione “Salute” del PNRR,
per colmare le carenze strutturali, tecnologiche e organizzative
che fino a oggi hanno rappresentato delle barriere per la
completa attuazione delle azioni contenute nel PNCAR.
2. Formazione degli operatori sanitari
9
Garantire che i fondi previsti dal PNRR in merito all’avvio di un
piano straordinario di formazione sulle infezioni correlate
all’assistenza a tutto il personale sanitario e non sanitario degli
ospedali e delle cure primarie, siano indirizzati verso programmi
specifici sulla stewardship antimicrobica e sul controllo delle
infezioni.3. Team multidisciplinari Garantire la presenza di un team multidisciplinare (medici specialisti, microbiologi, farmacisti ospedalieri, ecc.) all’interno delle strutture sanitarie con la responsabilità di definire i programmi di stewardship e la loro applicazione. 4. Governo dei nuovi antibiotici Garantire un accesso tempestivo ai nuovi antibiotici in situazioni di urgenza ed emergenza estendendo la prescrivibilità di questi farmaci “salvavita” ad altri specialisti, con competenze specifiche sull’uso degli antibiotici (intensivisti, ematologi, ecc.), prevededola nell'ambito di progetti di stewardship antimicrobica. Inoltre, nel contesto di precise raccomandazioni terapeutiche potrebbe essere utile prevedere una finestra di accesso libero e regolamentato che permetta così ai pazienti di ricevere tempestivamente il trattamento necessario nelle prime decisive ore. 5. Integrazione tra stewardship antibiotica e stewardship diagnostica Sviluppare programmi di stewardship antibiotica fortemente integrata con la stewardship diagnostica nella definizione del Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale in maniera uniforme a livello nazionale, con il coinvolgimento di tutti gli operatori sanitari ed in particolare della medicina territoriale. Potenziare, inoltre, l’utilizzo degli strumenti di diagnostica di primo livello (ad es. tampone faringeo per SBEGA, dosaggio PCR, strisce reattive per i test delle urine, otoscopia pneumatica, ecc.) che, nell’ambito delle cure primarie, permette una maggiore precisione diagnostica e una conseguente maggiore appropriatezza prescrittiva. 10 6. Informazione ai cittadini Promuovere campagne di comunicazione rivolte alla popolazione sull’uso appropriato e consapevole di antibiotici, puntando ad accrescere il livello di consapevolezza del cittadino.
PANEL DI ESPERTI CHE HANNO PARTECIPATO AI LAVORI
DELLA TASK FORCE AMR
Ruolo della prevenzione vaccinale come strumento
di contrasto alla resistenza antimicrobica
Coordinatore dei lavori:
Gaetano Privitera (Società Italiana di Igiene - SITI)
Elena Bozzola (Società Italiana di Pediatria - SIP)
Mauro Carone (Presidente Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri - AIPO)
Fortunato D'Ancona (ha partecipato in qualità di esperto indipendente)
Paola Faverio (Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri - AIPO)
Tommasa Maio (Federazione Italiana Medici di Medicina Generale - FIMMG)
Domenico Martinelli (Università di Foggia, ha partecipato in qualità di
esperto indipendente)
Gianni Rezza (ha partecipato in qualità di esperto indipendente)
Alessia Squillace (Cittadinanzattiva)
Valore, accesso e innovazione dei nuovi antibiotici
contro le resistenze batteriche
Coordinatore dei lavori:
Francesco Mennini (Presidente Società Italiana di HTA - SIHTA)
Matteo Bassetti (Presidente Società Italiana di Terapia Antinfettiva,
Antibatterica, Antivirale, Antifungina - SITA)
Arturo Cavaliere (Presidente Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e
dei Servizi Farmaceutici - SIFO)
Americo Cicchetti (Alta Scuola di Economia e Management in Sanità
- ALTEMS, ha partecipato in qualità di esperto indipendente)
Annamaria De Luca (Società Italiana di Farmacologia - SIF)
Ignazio Grattagliano (Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure
Primarie - SIMG)
Giorgio Racagni (Presidente Società Italiana di Farmacologia - SIF)
Stefania Stefani (Presidente Società Italiana di Microbiologia - SIM)
Stefano Vella (Università Cattolica del Sacro Cuore, ha partecipato in
qualità di esperto indipendente)
Appropriatezza d’uso degli antibiotici
11
Coordinatore dei lavori:
Francesco Menichetti (Presidente Gruppo Italiano Stewardship Antimicrobica
- GISA)
Pierangelo Clerici (Presidente Associazione Microbiologi Clinici Italiani
- AMCLI)Claudio Cricelli (Presidente Società Italiana di Medicina Generale e delle
Cure Primarie - SIMG)
Antonio D’Avino (Presidente Nazionale Federazione Italiana Medici Pediatri
– FIMP)
Mattia Doria (Federazione Italiana Medici Pediatri - FIMP)
Antonello Giarratano (Presidente Società Italiana di Anestesia, Analgesia,
Rianimazione e Terapia Intensiva – SIAARTI)
Francesco Luzzaro (Associazione Microbiologi Clinici Italiani - AMCLI)
Dario Manfellotto (Presidente Federazione delle Associazioni dei Dirigenti
Ospedalieri Internisti - FADOI)
Walter Marrocco (Federazione Italiana Medici di Medicina Generale - FIMMG)
Claudio Mastroianni (Presidente Società Italiana di Malattie Infettive e
Tropicali - SIMIT)
Maurizio Pace (Federazione degli Ordini dei Farmacisti Italiani - FOFI)
Angelo Pan (ASST di Cremona, ha partecipato in qualità di esperto
indipendente)
Federico Pea (Società Italiana di Farmacologia - SIF)
Nicola Petrosillo (Fondazione Policlinico Universitario Campus Biomedico,
ha partecipato in qualità di esperto indipendente)
Luca Richeldi (Società Italiana di Pneumologia - SIP)
Claudio Santini (Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri
Internisti - FADOI)
Marcello Tavio (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali - SIMIT)
A una delle riunioni della Task Force relativamente al tema “Valore,
accesso e innovazione dei nuovi antibiotici contro le resistenze batteriche”
ha preso parte anche un rappresentante di AIFA (dr.ssa Maria Paola
Trotta).
Ai lavori della Task Force e alla stesura del documento ha contributo, inoltre,
il Gruppo di Lavoro Farmindustria sulla resistenza antimicrobica composto
da Andrea Pitrelli (coordinatore del Gruppo), Loredana Bergamini,
Marzena Bochenska, Giovanni Checcucci Lisi, Tiziana Di Paolantonio,
Monica Gori, Federico Marchetti, Marina Panfilo, Maria Adelaide Bottaro
e Mauro Racaniello.
12Note
1 OMS Global Action Plan (2015)
https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789241509763.
2 Leveraging Vaccines to Reduce Antibiotic Use and Prevent Antimicrobial Resistance:
A World Health Organization Action Framework – Clinical Infectious Diseases 2021
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33493317/.
3 Klein EY, et al. The frequency of influenza and bacterial co-infection: a systematic review
and meta-analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses. Early View June 24, 2016.
4 Madhi SA, Klugman KP, the Vaccine Trialist Group. A role for Streptococcus pneumoniae
in virus-associated pneumonia. Nature Medicine 2004; 10: 811 – 813.
5 Ceppi batterici resistenti identificati dalla sorveglianza nazionale dell’antibiotico
-resistenza AR-ISS coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità. Dai dati 2019 risultano
sotto sorveglianza i seguenti 8 patogeni: Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Enterococcus faecalis, Entecoccus faecium, Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species
6 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:52020DC0761&from=EN
7 Antimicrobial Resistance: Tackling the Gap in R&D Resources with Pull Incentives - in
collaboration with Wellcome Trust | World Economic Forum (weforum.org).
8 Cama, J., et al.. To Push or To Pull? In a Post-COVID World, Supporting and Incentivizing
Antimicrobial Drug Development Must Become a Governmental Priority. ACS infectious
diseases, (2021) https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00681.
9 Dutescu, I. A., & Hillier, S. A. (2021). Encouraging the Development of New Antibiotics:
Are Financial Incentives the Right Way Forward? A Systematic Review and Case Study.
Infection and drug resistance, 14, 415–434. https://doi.org/10.2147/IDR.S287792.
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