PIANIFICAZIONE DEL CONCEPIMENTO - PROF. LUISA CASADEI - Excemed
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Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione
Fondazione PTV Policlinico Tor Vergata - U.O.C. di Ginecologia e Ostetricia
Direttore Prof. E. Piccione
PROF. LUISA CASADEI
Gravidanza e Sclerosi multipla: dall’immunologia al management
Roma 13 Dicembre 2017
PIANIFICAZIONE DEL CONCEPIMENTO
IMPROVING THE PATIENT’S LIFE
THROUGH
MEDICAL EDUCATION
www.excemed.org
Hum Reprod Update 10: 295-307, 2004
Età della donna
Anamnesi gravidanze
Durata infertilità
Importanti indicatori prognostici
Sclerosi Multipla e infertilità
La malattia compare generalmente intorno ai 20-40 anni
È più frequente nelle donne (rapporto donna/uomo 3:1 o 2:1)
Disfunzioni sessuali
(riduzione della libido, difficoltà a raggiungere l’orgasmo, riduzione delle funzioni tattili,
secchezza vaginale e dispareunia, disturbi urinari e intestinali, incontinenza vescicale e
intestinale…..)
Irregolarità mestruali
Infertilità
(possibile danno sull’ovaio con precoce esaurimento della riserva ovarica, ipotiroidismo,
iperprolattinemia, segni e sintomi di iperandrogenismo come per PCOS)
Falaschi et al. 2001
Sclerosi Multipla e infertilità
La Sclerosi multipla è più frequente
in donne con endometriosi pelvica
(prevalenza sette volte maggiore rispetto alla popolazione generale del nord america)
Sinaii et al, 2002
Fattori immunologici, sono certamente coinvolti
nell’insorgenza dell’endometriosi
Berkkanoglu M, Arici A, 2003
Non è chiara l’associazione tra SM ed endometriosi
Sclerosi Multipla e infertilità
Impatto delle terapie per la SM sulla riproduzione
Farmaci sintomatici
(benzodiazepine, barbiturici)
(Emissione e fase di espulsione dell’eiaculato)
Antidepressivi Triciclici
(erezione, lubrificazione vaginale, orgasmo, libido)
Farmaci per il trattamento delle ricadute
(Metilprednisolone)
(irregolarità mestruali, oligomenorrea)
Sclerosi Multipla e infertilità
Impatto delle terapie per la SM sulla riproduzione
Farmaci immunomodulanti
(IFN-ß e glatiramer acetato)
La contraccezione orale (EP)
non sembra influenzare negativamente il corso della malattia,
EP con alte dosi di estrogeni possono avere effetti antiinfiammatori
McCombe PA, Greer JM 2013
EP + IFN-ß nelle donne con SM recidivante-remittente,
sono efficaci nel ridurre il tasso di
sviluppo di nuove lesioni cerebrali osservate alla risonanza magnetica
rimane poco chiaro se gli EP aumentano l’effetto dell’ IFN-ß o se quest’ultimo
predispone il sistema immunitario agli effetti benefici dei contraccettivi
Pozzilli et al 2015
Sclerosi Multipla e infertilità
Impatto delle terapie per la SM sulla riproduzione
Farmaci immunosoppressori
(mitoxantrone, cyclophosphamide)
Disfunzioni mestruali, amenorrea, ridotta riserva ovarica
Livelli ematici di AMH significativamente più bassi (
RISERVA OVARICA
Al secondo-terzo giorno del ciclo
FSH, LH, 17β estradiolo, inibina B (2°-3°g. del ciclo)
ormone anti-mülleriano (AMH)
ecografia pelvica transvaginale
(entro il 5° giorno del ciclo)
valutazione del numero e delle dimensioni dei
follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali e del volume ovarico
RISERVA OVARICA E AMH Rintracciabile dalla 32° settimana nelle cellule della granulosa di feti femminili Basse concentrazioni alla nascita, aumenta fino alla pubertà, quindi decresce fino alla scomparsa 3-5 anni prima della menopausa Massima produzione da parte dei follicoli in fase pre-antrale e antrale iniziale (fase FSH indipendente) Inibisce il reclutamento dei follicoli primordiali Inibisce la risposta all’FSH da parte dei follicoli antrali
RISERVA OVARICA E AMH
INFORMAZIONI VANTAGGI DELL’AMH
- Età ovarica - 1°marker a cambiare con l’età
- Risposta all’induzione dell’ovulazione - Minore variabilità inter e/o intraciclica
- Diagnosi e risposta al trattamento - Attendibile in qualsiasi giorno del ciclo
nella PCOS
Con il termine di riservaovarica si intende
sia la quantità che la qualità degli ovocitiSCARSA RISPOSTA OVARICA
ESHRE consensus on the definition of “poor response” to ovarian
stimulation for IVF: the Bologna criteria
presenti almeno due delle tre condizioni
1. Età materna avanzata (≥40 anni)
o altri fattori di rischio per scarsa risposta ovarica
2. Precedente scarsa risposta ovarica
(≤3 ovociti con un protocollo di stimolazione convenzionale)
3. Test di riserva ovarica anormale
(conta follicolare conAMH E GRAVIDANZA
Criteri Diagnostici per la PCOS
(2 su 3)
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
✓ Oligo o anovulazione
✓ Iperandrogenismo
clinico e/o biochimico
✓ Ovaio policistico
12 o più follicoli ( 2 - 9 mm) in
almeno un ovaio
e/o volume ovarico aumentato
(> 10 mL)Linee Guida in materia di Procreazione Medicalmente Assistita INSEMINAZIONE CON O SENZA INDUZIONE MULTIPLA DELL'OVULAZIONE Indicazioni 1. sterilità inspiegata; 2. infertilità maschile di grado lieve - moderato; 3. endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio della classificazione American Fertility Society (AFS) in particolare dopo intervento chirurgico; 4. ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione dell'ovulazione e rapporti mirati; 5. patologie sessuali e coitali che non hanno trovato giovamento dall'inseminazione intracervicale semplice; 6. fattore cervicale.
Linee Guida in materia di Procreazione Medicalmente Assistita FECONDAZIONE IN VITRO (FIVET) Indicazioni 1. fattore tubo-peritoneale: patologia tubarica acquisita o congenita (precedente gravidanza ectopica, precedenti aborti tubarici, anamnesi positiva per flogosi pelvica, interventi chirurgici sulla pelvi); 2. infertilità maschile di grado moderato: quando il trattamento medico - chirurgico o inseminazioni intrauterine non hanno dato risultati o sono stati giudicati non appropriati; 3. endometriosi di III o IV grado; 4. endometriosi se la chirurgia o le inseminazioni intrauterine non hanno dato risultati o sono state giudicate non appropriate; 5. infertilità inspiegata se il trattamento precedente (es: cicli di inseminazione) non ha dato risultati o è stato giudicato non appropriato; 6. seme crioconservato in relazione alla qualità seminale successiva allo scongelamento; - fallimento dell'iter terapeutico a bassa tecnologia.
Valutazione dell’ovulazione
Il picco ematico dell’LH
si verifica 36-40 ore prima dell’ovulazione,
nelle urine circa 24-36 ore prima dell’ovulazione
E’ un metodo indiretto per valutare l’ovulazione.
Con questa valutazione si possono programmare sia i rapporti mirati che l’inseminazione
intrauterina, ma non dà informazioni sulla crescita e la deiscenza follicolare
Il dosaggio plasmatico del progesterone
circa 7 giorni dopo l’ovulazione (picco)
consente di verificare la presunta ovulazione
Dà solo un’informazione retrospettiva del ciclo in corsoValutazione dell’ ovulazione
Monitoraggio ecografico follicolare seriato
L’ecografia pelvica transvaginale consente un monitoraggio della
crescita follicolare (1-2 mm al giorno) e conferma il collasso follicolare
(e quindi il presunto rilascio dell’ovocita)
Quando usata insieme alla valutazione del picco dell’LH dà informazioni
sia sulla crescita e deiscenza follicolare che sul “time” per un rapporto
mirato o un’inseminazione intrauterina.Spermiogramma
Valutazione delle tube di Falloppio • Isterosalpingografia L’isterosalpingografia rappresenta ancora una “pietra angolare” nella valutazione dell’infertilità femminile E’ una metodica diagnostica efficace per verificare l’occlusione sia prossimale che distale delle tube di falloppio Consente, inoltre, di identificare anomalie strutturali uterine (Polipi endometriali, fibromi, setti e altre anomalie mülleriane) Diversi studi e l’esperienza clinica ne suggeriscono anche dei benefici terapeutici
Valutazione delle tube di Falloppio
• Sonoisterosalpingografia
E’ una metodica alternativa molto valida per studiare la cavità uterina, ma la
sua efficacia rispetto all’isterosalpingografia nel confermare la pervietà tubarica
deve essere ancora ben stabilita
Silverberg K.M. Clin. Obstet.Gynecol. 2000; 43: 844-833
Operatore-dipendente
Mezzo di contrasto-dipendente
Potere risolutivo dell’apparecchio ecograficoOptimal evaluation of infertile female
The Practice Committee of the
American Society for Reproductive Medicine
Fertil. Steril. 86 (Suppl.4) nov. 2006
• La laparoscopia è indicata quando c’è l’evidenza o il forte
sospetto di endometriosi, aderenze pelviche/annessiali, o
significativa patologia tubarica
• La laparoscopia dovrebbe essere seriamente considerata
prima di ricorrere a trattamenti empirici invasivi, costosi
e/o potenzialmente rischiosiInduzione dell’ovulazione con gonadotropine
Protocolli di stimolazione
IVF-ET
GnRH-antagonista
0.25 mg/die
(1 foll. > 14 mm)
GnRH-a
Flare-up GnRH-a
r-FSH “lungo”
0.4 ml/die
2°-4° g 1 fl depot o 1 fl sc/die
150-225 UI/die
in fase
0.2 ml/die 2° g medioluteinica
dal 5° gProtocolli di stimolazione e SM
Uso clinico dei GnRH Antagonisti nella IVF (fecondazione in vitro)
• Immediata e significativa riduzione della secrezione delle gonadotropine
senza iniziale effetto “Flare up”
• Breve durata del trattamento
• Riduzione del numero di fiale di gonadotropine (?)
• Assenza di effetti collaterali (lieve eritema locale)
• Possibilità di indurre l’ovulazione con gli agonisti del GnRH o con l’LH
ricombinante
• Minor rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica
• Non necessaria la supplementazione luteale (emivita breve del farmaco e
rapido recupero dopo la sospensione del farmaco)?
• Prevenzione del picco spontaneo dell’LH in ciclo stimolato e in ciclo naturaleProtocolli di stimolazione e SM
Il protocollo GnRH agonista + r-FSH
nuove esacerbazioni della malattia (rischio aumentato di 7 volte)
aumentata attività alla RM (rischio aumentato di 9 volte)
Studio prospettico su 16 donne con SM su 26 cicli di PMA
7 gravidanze (27%), 3 aborti spontanei, 3 gravidanze singole e 1 gemellare.
Due dei 5 nati vivi (40%) erano prematuri
Correale et al 2012
Il 60-100% delle pazienti presentano una ricaduta 3 mesi dopo la PMA
Laplaud et al 2006; Hellwig et al 2008; 2009
L’ aumentata percentuale di ricadute può essere dovuta
al fallimento della FIVET e all’uso degli agonisti del GnRH
periodo di studio di 11 anni, dati estratti da 13 ospedali universitari francesi
32 donne con SM, età 26.3±4.8 anni, sottoposte a 70 FIVET,
48 con protocollo con GnRH agonista e 19 GnRH antagonista
21 gravidanze (30%), 18 nati vivi e 3 aborti spontanei nel 1° trimestre
Michel et al 2012RELAZIONE DEL MINISTRO DELLA SALUTE AL PARLAMENTO
SULLO STATO DI ATTUAZIONE DELLA LEGGE CONTENENTE NORME
IN MATERIA DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA
(LEGGE 19 FEBBRAIO 2004, N. 40, ARTICOLO 15)
Roma, 29 giugno 2017
TOTALE TECNICHE APPLICATE – ANNO 2015 - I-II E III LIVELLO
(OMOLOGA E ETEROLOGA, FRESCO E CONGELATO)
centri attivi: 366
114 pubblici, 24 privati convenzionati, 228 privati
coppie trattate: 74292
cicli iniziati: 95110 (92.310 omologa + 2800 eterologa),
di cui 36.670 nei centri pubblici, 23.595 nei privati convenzionati, 34.845 nei privati;
bambini nati vivi: 12836 (12.235 omologa + 601 eterologa),
2.6% del totale bambini nati nel 2015 (485.780 nati vivi, ISTAT)RELAZIONE DEL MINISTRO DELLA SALUTE AL PARLAMENTO
SULLO STATO DI ATTUAZIONE DELLA LEGGE CONTENENTE NORME
IN MATERIA DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA
(LEGGE 19 FEBBRAIO 2004, N. 40, ARTICOLO 15)
Roma, 29 giugno 2017
Inseminazione intrauterina (IUI)
10.5% di gravidanza per ciclo iniziato
16.2% gravidanze perse al follow-up
Tecniche FIVET, ICSI età media delle pazienti: 36.7
percentuale di gravidanza per ciclo iniziato
18.2% con tecnica a fresco 13.1% gravidanze perse al follow-up
26.2% con embrioni crioconservati
16.6% con embrioni ottenuti da ovociti crioconservati
5.6% gravidanze perse al follow-upSclerosi Multipla e infertilità L’approccio diagnostico e terapeutico deve rispettare il criterio di gradualità e minore invasività La SM non influenza il successo della FIVET L’insuccesso della procedura può influenzare la ricaduta E’ necessario individualizzare i protocolli farmacologici della iperstimolazione ovarica controllata (COH) in base alla patologia e alla eventuale precedente risposta alla COH
13 dicembre 2017
Roma
Gravidanza e Sclerosi Multipla:
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IMPROVING THE PATIENT’S LIFE
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