Nuovi Farmaci e nuove Tossicità in Oncologia - Dott.ssa M. Agnese Fabbri UOC Oncologia AUSL Viterbo - AIOM
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Nuovi Farmaci e nuove
Tossicità in Oncologia
IL PUNTO DI VISTA DELL’ONCOLOGO
Dott.ssa M. Agnese Fabbri
UOC Oncologia
AUSL Viterbo
COSA CAMBIA NELL’ONCOLOGIA DEL III MILLENNIO?
TALK PLAN : TOSSICITA’ DA FARMACI ANTIBLASTICI
• Tossicità Ematologica
– Neutropenia
– Piastrinopenia
– Anemia
• Immediati (entro 24-48 h: nausea,
– Infezioni
vomito, stravasi)
• Tossicità Extraematologica
– Gastrointestinale :CINV, • Precoci (entro qualche giorno o sett:
diarrea, perforazione intestinale, occlusione intestinale, leucopiastrinopenia, alopecia, mucosite,
mucosite diarrea)
– Tossicità dermatologica : Stravaso
• Ritardati (dopo settimane o mesi:
Rash cutanei, xerosi, alterazioni pigmetazione tossicità neurologica , cardiaca)
• Tardivi (dopo molti mesi ed anni: fibrosi
– Tossicità cardiaca: polmonare, sterilità, 2 tumore
ipertensione , Tromboembolie, prolungamento Q-T,
aritmie,ischemia cardiaca,, scompenso cardiaco
Tossicità polmonare: Polmonite non infettiva, fibrosi
– Tossicità neurologica : faringodisestesia
Know your Immune Checkpoint Antibodies
Anti-CTLA-
Anti-PD-1 Anti-PD-L1
4
Atezolizumab
Nivolumab (MPDL3280A)
Ipilimumab
(BMS) (BMS)
Durvalumab
Tremelimumab Pembrolizumab (MEDI4736)
(AZ) (MSD)
Avelumab
(PF-06834635
/MSB0010718C)
Approved Approved
B. Besse, 2015
Courtesy of S.Champiat
CONCETTO DI IMMUOSORVEGLIANZA
1) Eliminazione: può determinare la completa
distruzione della lesione tumorale da parte del
sistema immunitario;
2) Equilibrio: le cellule tumorali, attraverso un
processo di selezione operato dai linfociti T,
diventano resistenti al controllo di
"sorveglianza";
3) Evasione: le cellule tumorali si diffondono in
modo incontrollato
Introduzione
Concetto di "sorveglianza immunitaria” : le cellule tumorali possono attivare
molteplici e complessi meccanismi che permettono loro di evadere il controllo
del sistema immunitario
COME LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO RICONOSCONOLE CELLULE
TUMORALI
Le cellule tumorali esprimono spesso
recettori cellulari, in particolare PD-L1,
che si legano alle cellule regolatrici della
risposta immunitaria dell’ospite,
attraverso il recettore PD-1, inibendole.
Attraverso la regolazione di questi
complessi recettoriali è possibile
riattivare il sistema immunitario
dell’ospite e consentirgli riconoscere e
distruggere le cellule tumorali
NUOVE TOSSICITA’
Gli effetti collaterali che derivano dai farmaci a bersaglio immunologia
sono ancora poco conosciuti
• Modello per la gestione degli effetti collaterali proposto dall'Istituto
Gustave Roussy di Parigi
^ Prevenzione
^ Anticipazione
^ Diagnosi
^ Trattamento
^ MonitoraggioModello Gustave Roussy
Monitorare Prevenire
Conoscere le tossicità
Cinetica di risoki/lone autoimmuni
Recidiva, ricorrenza Identificare i (attori di rischio
Complicanze da individuali
imimuiosopressione
Informare i pazienti
Trattare Anticipare
Terapia sintomatica
Check up basalti
Considerare: sospensione Control li durante il
immunoterapia, visita
trattamento
specialistica, corticosteroidi e
altri farmaci immunosoppr Controlli dopo la fine del
essivi trattamento
Diagnosticare
Utilizzare i valori basali
come riferimento
Escludere la progressione
di malattia
Considerare sempre le _
tossicità autoimmuni _Prevenzione La conoscenza del sistema immunitario e degli effetti collaterali immuno-correlati è la base della prevenzione • Colite e polmonite: effetti collaterali più frequenti • Altri effetti collaterali, rari ma potenzialmente pericolosi, sono: Reazioni cutanee severe (DRESS, Stevens Johnson) Anemia emolitica Neutropenia Encefalopatia Sindrome di Guillain-Barré Miocardite-pericardite Insufficienza surrenalica acuta e nefrite
Effetti avversi immuno-mediati
. Classificazione degli eventi avversi immuno-mediati.
Organo/apparato/
Eventi avversi immuno-mediati 0 rgano/a ppa rato/ sistema Eventi avversi immuno-mediati
sistema
Cute ■ Rash musco lo-papillare Apparato Miocardite
■ Prurito cardiovascolare ■ Pericardite
■ Psoriasi Vitiligine
■ Vasculite
DRESS/sindrome di Stevens Johnson
Fegato ■ Epatite
Reni ■ Nefrite
Intestino ■ Enterocolite
■ Pancreatite Sistema nervoso ■ Neuropatia Mielopatia Guillain-Barré
Encefalite/meningite Miastenia
■ Gastrite
Sistema endocrino Iper-Zipotiroidismo
■ Ipofi site
■ Diabete
■ Insufficienza surrenalica Sangue ■ Anemia emolitica
Polmoni ■ Trombocitopenia
■ Polmonite ■ Neutropenia
■ Pleurite
■ Emofilia
Sarcoid-like granulomatosis
Occhio Sistema muscolare ■ Miosite
■ Uveite Congiuntivite Scleri te/episclerrte
Blefarite
■ Retinite
Sistema scheletrico ■ ArtriteEffetti avversi immuno-mediati
• Anti-PD-1 (es. nivolumab, pembrolizumab) eventi avversi di grado 3 e 4 di circa
il 10-15%
• Anti-CTLA4
Ipilimumab a 3 mg/kg (melanoma avanzato) eventi avversi di grado 3 e 4 di circa
20-30%
Ipilimumab a 10 mg/kg (melanoma adiuvante)
eventi avversi di grado 3 e 4 di circa 44%; il 52% dei pazienti ha sospeso la terapia
a causa dell'insorgenza di effetti collaterali
• Combinazione di nivolumab con ipilimumab
maggior numero di eventi avversi di grado 3 e 4, pari al 55%Prevenzione • Primo step: Identificare i fattori di rischio individuali che possono favorire l'insorgenza di reazioni avverse autoimmuni - Anamnesi personale o familiare: malattie autoimmuni, infezione da HIV ed epatite virale, infezione da patogeni opportunisti, terapie concomitanti con farmaci già associati con malattie autoimmuni (farmaci antiaritmici, antipertensivi, antibiotici, antiepilettici e antipsicotici), attività professionali associate con un aumentato di patologie autoimmuni
Prevenzione
• Secondo step:
Informare i pazienti che gli effetti collaterali possono presentarsi in qualsiasi momento,
anche dopo la sospensione dalla terapia, e devono essere educati a riportare i sintomi
senza ritardi per permettere una gestione tempestiva delle tossicità
Opuscoli informativi Aua'iuznnc lutali* di OncoieTia Medie*
IMMUNONCOLOGIA
Informazioni per i pazienti
A cura di: GiulioMetro
Quando informare il medico?
Diarrea, sangue o muco nelle feci, dolore addominale, stanchezza, perdita di peso,
nausea e vomito, rash cutaneo e prurito, dispnea, tosse, cefalea, confusione,
debolezza muscolare, dolori articolari e muscolari, febbre e calo del visusAnticipazione
• Prima del trattamento, i parametri da utilizzarsi come riferimento per
l'insorgenza di nuovi segni:
La visita clinica, i test di laboratorio e le indagini strumentali
Sospetto quando: riscontro di nuovi sintomi o il peggioramento di
sintomi preesistenti
I pazienti devono essere seguiti fino ad almeno 6 mesi dopo il termine
della terapia (insorgenza tardiva)Anticipazione • Visita clinica: sintomi preesistenti riguardo transito intestinale, tosse e dispnea, nausea, cefalea, disturbi sensitivi e motori, artralgia. • I test di laboratorio: Funzionalità epatica e renale Assetto ormonale (asse ipofisario che comprenda TSH e ormoni tiroidei, ACTH e cortisolo, LH/FSH ed estradiolo/testosterone) è di fondamentale importanza Esami sierologici (eventuale infezione da virus dell'epatite e da HIV) Emocromo completo con formula (non solo per la diagnosi di tossicità ematologiche, ma anche per il possibile ruolo prognostico) • Esami radiologici: es TAC per la diagnosi di eventuali tossicità autoimmuni pleuropolmonari
Anticipazione
• Alcuni eventi avversi immunocorrelati sono più comuni in alcuni tipi di
tumore:
• Polmonite ^ tumore del polmone
Vitiligine ^ pazienti con melanomaAnticipazione
Evento avverso: cosa pensare?
• progressione di malattia
• evento fortuito
• reale tossicità immuno-mediata
Importanza della diagnosi precoce della tossicità
La mancata diagnosi di alcuni eventi avversi Trattamento tempestivo = guarigione più rapida
può rivelarsi fataleAnticipazione • Basandosi sul tempo mediano di insorgenza, le tossicità si possono classificare in: Effetti collaterali a insorgenza precoce (8 settimane) Polmonare (8,9 settimane) Endocrina (10,4 settimane) Renale (15,4 settimane) Ogni nuovo sintomo e ogni anormalità di laboratorio devono essere considerati attentamente, soprattutto se non migliora con il tempo, e confrontato con i parametri di riferimento pre trattamento. In alcuni casi, le alterazioni dei parametri biochimici possono essere asintomatiche e modificarsi lentamente nel tempo, per cui è fondamentale verificarne i valori successivamente e instaurare un trattamento prima che tali alterazioni possano diventare sintomatiche
TIMING of OCCURENCE of irAEs
ipilimumab
2-3 weeks after treatment initiation: skin toxicities
6-7 weeks after treatment initiation : gastrointestinal toxicities
9 weeks after treatment initiation : endocrinopathies
nivolumab
skin (5 weeks), Gl (7.3 weeks), liver (7.7 weeks), lung (8.9 weeks), endocrine (10.4
weeks) and renal (15.1 weeks)
Rash, pruritis
Liver toxicity
Diarrhea, colitis
Hypophysitis
Weber JS et al, Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab J Clin Oncol 2013; 30:2691-2697 Weber JS et al,
Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma, J Clin Oncol 2017;35(7):785-792SKIN (~20-40% Anti-PDl, 60% Ipi+Nivo)
• Clinical presentations: Rash maculopapular/papulopustolar typically focal occurring on the
trunk, back, or extremities; follicular or urticarial dermatitis; Depigmentation Vitiligo; Some
skin reactions occurred in the context of infusion related reaction
• Severe irAEs: bullous phemphigoid, Stevens Johnson syndrome, toxic epidermic
necrolysis (Lyell's syndrome)
(back)
• Mucosal toxicity: lichenoide mucositis, oral mucositis, gingivitis, sicca syndrome- like
• Differential diagnoses: Infections, exacerbation of pre-existing dermatitis, organ
disfunction (liver disease (bilirubin), renal, paraneoplasic)
• Examinations: dermal assessment, skin biopsy, kidney and liver function testing,
tryptase and IgE.
ADULTGASTROINTESTINAL TRACT (~17% Anti-PDl, 48% Ipi+Nivo) • Clinical presentations: Diarrhea as increased stool frequency; colitis: abdominal pain, descending colon is the most common site • Severe irAEs: dehydratation, colonic perforation Mucosal toxicity: ulcerations with bleeding Differential diagnoses: infections (bacterial/viral pathogens), Clostridium difficile, Cytomegalovirus reactivation Examinations: Gastroenterologist referral, endoscopy colonoscopy with biopsies; Rule out infection C. Difficile toxin, stool cultures, parasites
ENDOCRINE SYSTEM (~ 9% Anti-PDl, 15% Ipi + Nivo)
• Clinical presentations: fatigue, headache, weakness, nausea, cramps, tachycardia,change in weight, memory
loss, impotence, personality changes and visual-field impairment, hypotension, and electrolyte imbalances,
other non-specific symptoms
• Type of endocrinopaties: hypophysitis, hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis, primary adrenal
insufficiency
• Differential diagnoses: disease progression, brain metastasis
• Examinations: Hormonal tests: TSH, free T4, LH, FSH, ACTH, cortisol, for pituitary gland: MRI, anti-thyroglobulin
antibodies, anti-thyroid peroxidase antibodies; endocrinology consultLIVER ~ 4-7% Anti-PDl, 32% Ipi + Nivo) • Clinical presentations: cholestasis up to jaundice, asymptomatic increase in transaminases, hypochondrial right pain, fatigue • Severe irAEs: severe hepatitis • Differential diagnoses: infections (bacterial/viral/fungal pathogens), progressing liver metastases • Examinations: laboratory tests, virology including rare viruses (EBV, CMV), radiologic assessment (US, CT scan); biopsy
PULMONARY
(~2.5% Anti-PDl, 7% Ipi+Nivo)
• Clinical presentations: new/worsening dry cough, SOB/Dyspnea (rest or exertion), fever, chest
pain, asymptomatic radiographic changes
• Differential diagnoses: infections including overt infections (bacterial, viral, fungal
pneumonia), malignant lung infiltration, pulmonary embolism, cardiac origin,
pericarditis
• Examinations: EGA, chest CT scan, bronchoscopy with bronchoalveolar lavage for
lymphocytes, infections, lung function tests, cardiac USRENAL
(~2% Anti-PDl, 6% Ipi + Nivo)
• Clinical presentations: Increase in serum creatinine, decrease in the amount of urine, blood in the
urine, swelling, loss of appetite
• Severe irAEs: IRA
• Differential diagnoses: IVU infections, progressive disease, dehydratation
• Examinations: neprhology consult, renal biopsyOTHERS • Hematological syndromes: hemolytic anemia, thrombocytopenia, neutropenia • Ocular Toxicity: uveitis, retinopathy, episcleritis, conjunctivitis, choroiditis • Pancreatic disorders: amylase and lipase changes, diabetes mellitus • Neurological disease: facial- and abducense nerve paresis, demyelination, polymyalgia rheumatica, Guillain-Barre syndrome, myasthenia syndrome • Hypersensitivity/Infusion reactions
Trattamento
Evento avverso: cosa fare?
1) Escludere eziologia infettiva!
2) Rinviare l'immunoterapia
3) Iniziare trattamento cortiosteroideo a dosaggio adeguato
4) Se i sintomi non migliorano, valutare terapia con altri farmaci
immunosoppressivi (es. Infliximab per la tossicità intestinale,
micofenolato mofetile per la tossicità epatica)Trattamento
Tabella 2. Linee-guida generali perla gestione degli effetti collaterali immu no- mediati.
Severità*
Trattamento Gestione immunoterapia
(grado secondo CTCAE}
Lieve - 1 Non raccomandato Continua
Moderato - 2 Sospendi temporaneamente*
Terapia corticosteroid e a topica o sistemica (0,5-1
mg/kg/ giorno)
Severo - 3 ■ Sospendi la terapia
Considerare il rapporto rischio/
Terapia corticosteroidea sistemica orale o endovena benefìcio per riprendere la
(1-2 mg/kg/giorno per 3 giorni, poi 1 mg/kg/giorno) terapia
Consulenza specialistica ■ Considerare il ricovero
Considerare l'utilizzo di altri farmaci
immunosoppres-sori se i sintomi non migliorano
dopo 3-S giorni di terapia stero idea
Molto severo - 4 Terapia corticosteroidea sistemica endovena con Sospendi la terapia
metil-prednisolone (1-2 mg/kg/giorno per 3 giorni, definitivamente
poi 1 mg/ kg/giorno)
Consulenza specialistica ■ Ricovero (considerare
terapia intensiva)
Considerare Y utilizzo di altri farmaci
immunosoppres-sori se i sintomi non migliorano
dopo 3-S giorni di terapia stero ideaTrattamento • Sospensione temporanea: se l'effetto collaterale si è risolto e se il paziente non necessita di dosi di prednisone >10 mg/giorno • • Sospensione definitiva: in caso di eventi avversi molto severi che mettono a rischio la vita del paziente (grado 4), eventi avversi severi ricorrenti (grado 3 ricorrente), diarrea di grado severo, eventi avversi moderati (grado 2) che non rispondono a 3 mesi di trattamento adeguato
Monitoraggio Il tempo necessario alla risoluzione degli effetti collaterali dipende dal tipo di tossicità • Eventi avversi gastrointestinali, epatici e renali: migliorano rapidamente non appena instaurata una terapia immunosoppressiva • Tossicità cutanea e endocrina: maggior tempo e può residuare una insufficienza endocrina che può richiedere terapia sostitutiva a tempo indeterminato
FREQUENTLY ASKED QUESTIONS
SSafety of immune checkpoint inhibitors in special populations
(autoimmune diseases, chronic infections, elderly)
S Does corticosteroid use compromise
the effectiveness of therapy?
SAre irAES predictive of response?
nSAFETY IN SPECIAL POPULATIONS
\
Ravi el ai Journal for tmmanoTherapy of Cancer 2014,
2:33 http://www.im Journal lor
munotfierapyDfcancer.Qrg/cont:ent/2/l/33
ImmunoTherapy of Cancer
C A S E R E P O RT Open Access
Ipilimumab administration for advanced melanoma in
patients with pre-existing Hepatitis B or C infection: a
multicenter, retrospective case series
Sowmya Ravi1, Kristen Spencer7 Mary Ruisi3, Nageatte Ibrahim"1, Jason J Luke^, John A Thompson6, Keisuke Shirai7, David
Lawson3 Heddy Bartel I Rag ini Kudchadkar3, Ngoc Thi Gunter3 Janice M Mehnert7, and Evan J Lipson” '
Although this is a small series, the rate of hepatotoxicity appears similar to what has been seen in the
general population treated with ipilimumab, and the ability to administer ipilimumab did not appear to
be affected by concomitant hepatitis B or C infection. The use of ipilimumab in patients with metastatic
melanoma who have pre-existing hepatitis can be considered among other therapeutic options.SAFETY IN SPECIAL POPULATIONS
Chiarion Sileni et at Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2014, 33:30
http://wwwv.jeccr.eom/content/33/l /30 journal of Experimental &
Clinical Cancer Research
Table 3 Treatment'related AEs experienced by at least 2% of
RESEARCH Open Access
patients aged >70 or 70
Efficacy and safety of ipilimumab in elderly yearsDOES STEROID USE AFFECT THE OUTCOMES?
irAEs AS MARKERS OF RESPONSE
Grimaldi el al. Journal for ImmimoTherapy of Cancer 2015, 3\SuppI 2):Plfi6
http://www.irniTiurwtherapyofcancer-cirg/cciritent/3/S2/PIS6 Journal for
ImmunoTherapy of Cancer
P O ST E R P R ES E N TAT I O N Open Access
Correlation between immune-related adverse
events and response to pembrolizumab in advanced
melanoma patients
Antonio Maria Grimaldi1, Ester Simeone2, Lucia Festino2, Diana Giannarellli5, Marco Palla1, Cotrado Caraco'1,
Marcello Curvietto", Assunta Esposito2, Maria Chiara Grimaldi5, Nicola Mazzillo4, Paolo A Ascierto6
Conclusions
OR and DC'R with pembrolizumab are similarly observed
among pts who develop irAEs or not. Thus, pts who do not
experience an irAE have the same probability to reach
clinical benefit with pembrolizumab than those who
experienced irAEs
Grimaldi AM, Simeone E, Festino L, et al. Correlation between immune-related adverse events and response
to pembrolizumab in advanced melanoma patients. J Immunother Cancer. 2015;3(Suppl 2):186.KEY PRINCIPLES IN IMMUNONCOLOGY
Monitoring for and
Patient Timing in Side Effects
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