NON LA 'SOLITA' CELIACHIA - Dott. Luca Elli Dott. Simone Segato - Gastromi.it
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NON LA ‘SOLITA’ CELIACHIA
Dott. Luca Elli
Dott. Simone Segato
T. D. 58 y APR: Dermatite atopica in età infantile Artrite reattiva a 14 anni Asportazione di noduli mammari benigni a 20 anni Dopo la menopausa (52 anni) cistiti ricorrenti A 56 anni intervento di stabilizzazione del rachide con viti. Residua neuropatia periferica con deficit sensitivo ALLERGIE: Pollini (Graminacee), acaro della polvere, pelo di cane e gatto A. FAM: Madre poli allergica, padre deceduto per HCC. Una sorella in benessere, no figli. TERAPIA DOMICILIARE: saltuario uso di FANS per cefalea e dolori lombari, complessi multivitaminici
PRIMA VISITA MAGGIO 2017 Da Novembre 2016: comparsa di dolore crampiforme in sede epi- mesogastrica, di intensità 5-6/10, subcontinua con esacerbazioni, talvolta anche notturne, saltuaria nausea, assenza di chiara correlazione con alimentazione o con evacuazione Non responsiva a ciclo di PPI Alvo da sempre stitico senza variazioni recenti Calo ponderale di 8 kg in 1 anno con appetito conservato
PRIMA VISITA MAGGIO 2017 Allega i seguenti esami: SOF positivo 1/3 EGDS con biopsie gastriche: negative Ileocolonscopia: nei limiti di norma Ecografia addome: Fegato, vie biliari e pancreas nella norma. Sospetto ispessimento ansa digiunale.
PRIMA VISITA MAGGIO 2017 Entero TC: negativa per stenosi del piccolo intestino; evidenza di diversi linfonodi aorto-mesenterici di aspetto reattivo.
PRIMA VISITA MAGGIO 2017 Riscontrata positività per TTGA e EMA nel Gennaio 2017
COME PROCEDERE?
PRIMA VISITA MAGGIO 2017 EO 70 kg, 170 cm. Addome trattabile, non dolente, non masse palpabili CONCLUSIONI: sospetta celiachia Si consiglia: - EGDS con biopsie duodenali - Ecografia addome con studio delle anse intestinali
NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE GUIDELINES ON THE INDICATIONS THAT SHOULD
PROMPT TESTING FOR COELIAC DISEASE
Coeliac testing recommended
• Persistent unexplained abdominal or gastrointestinal symptoms
• Faltering growth
• Prolonged fatigue
• Unexpected weight loss
• Severe or persistent mouth ulcers
• Unexplained iron, vitamin B12, or folate deficiency
• Type 1 diabetes
• Autoimmune thyroid disease
• Irritable bowel syndrome
• First degree relatives of people with coeliac disease
Coeliac testing should be considered
• Metabolic bone disorders (reduced bone mineral density or osteomalacia)
• Unexplained neurological symptoms (particularly peripheral neuropathy or ataxia)
• Unexplained subfertility or recurrent miscarriage
• Persistently increased concentrations of liver enzymes with unknown cause
• Dental enamel defects
• Down’s syndrome
• Turner syndrome
EGDS 31/05/2017 Esofago: nella norma per calibro e decorso, mucosa indenne, linea Z regolare. Stomaco normoconformato e normodistensibile. Mucosa regolare. Piloro pervio. Duodeno: atrofia della mucosa del bulbo; a livello della seconda porzione mucosa con scalloping. Diverticolo duodenale. Si eseguono biopsie multiple come da quesito clinico.
EGDS 31/05/2017 - ISTOLOGIA A. Duodeno B. Bulbo duodenale
SECONDA VISITA 27/06/17 CONCLUSIONI: Malattia celiaca Si consiglia: - Dieta priva di glutine attenta - MOC rachide-femorale - Ecografia addominale con studio delle anse intestinali - Screening famigliari di I grado con ab anti transglutaminasi ed IgA tot. - Controllo 11 gen 2018 con esami
TERZA VISITA 11/01/2018 Rivalutazione dopo 6 mesi di dieta aglutinata: soggettivamente peggio, ‘intolleranza’ ad alcuni alimenti che generano dispepsia con senso di peso post prandiale Ulteriore calo ponderale di 4 Kg per riduzione introito alimentare per paura di errori nella dieta. (Calo ponderale totale nell'ultimo anno di 12 kg) Persiste epigastralgia Comparsa di febbricola serotina persistente Due episodi di vomito
TERZA VISITA 11/01/2018 ES. EMATICI (12/2017): Hb 11.6, MCV 83, VES 58* , transaminasi, GGT nella norma, ferro18*, transferrina 191*, ferritina 222, PCR 0,8, elettroforesi, vitamina D, ANA, TSH, acido folico, vitamina B12 nella norma, TTGA neg
TERZA VISITA 11/01/2018 ECOGRAFIA ADDOME: In mesogastrio, in sede mesenterica, presenza di alcuni (5-10) linfonodi infracentimetrici tondeggianti. In mesogastrio/fianco destro si reperta il linfonodo di maggiori dimensioni di diametri max di 2.5 cm x 1 cm (normale rapporto L/T)
TERZA VISITA 11/01/2018 CONCLUSIONI: Malattia celiaca clinicamente refrattaria alla dieta aglutinata
COME PROCEDERE?
IBS Mechanisms and management of refractory coeliac disease Tom van Gils, Petula Nijeboer, Roy L. van Wanrooij, Gerd Bouma and Chris J. J. Mulder Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol. advance online publication 8 September 2015
(e.g. CVID)
Drugs: e.g. Sartans
Mechanisms and management of refractory coeliac disease Tom van Gils, Petula Nijeboer, Roy L. van Wanrooij, Gerd Bouma and Chris J. J. Mulder Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol. advance online publication 8 September 2015PROPOSED
DIAGNOSTIC
ALGORITHM IN
EATL
BLOOD, 15 MARCH 2012 VOLUME 119, NUMBER 11 ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMATERZA VISITA 11/01/2018 Si consiglia - PET total body FDG
PET 06/02/2018 Accumulo di tracciante a carico di anse intestinali verosimilmente ileali localizzate in fossa iliaca e mesogastrio/fianco sinistro e di focali aree di accumulo pertinenti a nodulazioni peritoneali in fianco sinistro e in mesogastrio a ridosso della suddetta lesione ileale.
PET 06/02/2018
PET 06/02/2018
PET 06/02/2018
TERZA VISITA 11/01/2018 Si consiglia - Videocapsula endoscopica
VCE IN CELIAC DISEASE
Video Capsule Endoscopy in Celiac Disease, Tennyson et al, Gastrointest Endoscopy Clin N Am 22 (2012) 747–758VCE 31/01/2018 Mucosa duodenale di aspetto atrofico con scalloping. A 01:58:39 di registrazione di visualizza zona ulcerata che determina un rallentamento della progressione della capsula; tale lesione viene superata dalla capsula dopo circa 2 ore e 50 minuti come per sub stenosi. A valle della stenosi i villi appaiono edematosi. A 05:35:47 presenza di ulteriore lesione ulcerata che non viene superata dalla capsula (stenosi?) procedura incompleta VCE non espulsa.
CAPSULE RETENTION
Univariate analysis for development of capsule retention (CR)
Notably, we found that 14 of 17 (82%) patients in the group with SB CR had previously
undergone a negative work-up for SB stricture (12 SB imaging and 2 patency tests).
Capsule retention related to small bowel capsule endoscopy: a large European single-center 10-year clinical experience Nemeth et al, United European Gastroenterology Journal 2017, Vol. 5(5) 677–686VCE
VCE
RX Addome 13/02
Nei giorni tra 10 e 15 febbraio comparsa di febbre fino a 39 °C per cui ha assunto Ceftriaxone 1 g su consiglio del medico curante con scarso beneficio
In data 15/02: RICOVERO per sospetta celiachia complicata (digiuno-ileite ulcerativa? Linfoma su celiachia?) Programmati: - Esami ematici - Eco addome - DBE diagnostica e operativa (recupero VCE) - TC addome - Prosecuzione della terapia antibiotica
RICOVERO ESAMI EMATOCHIMICI: Albumina 3.0 g/dL [3.4-4.8] PCHE 3291 U/L [5300-12900] PCR 8.1 mg/dL [
RICOVERO ECOGRAFIA ADDOME (20/02) Fegato regolare per dimensioni ed ecostruttura. Non lesioni focali. Vene sovraepatiche e vasi portali regolari. Cisti VII S epatico di 18 x 15 mm. Vie biliari intra ed extraepatiche non dilatate. Colecisti normodistesa, alitiasica. Pancreas regolare per dimensioni ed ecostruttura. Milza regolare per dimensioni (diametro bipolare 8.7 cm) ed ecostruttura. Reni bilateralmente regolari per dimensioni ed ecostruttura. Non dilatazione delle cavita calico-pieliche. Non litiasi.Aorta addominale regolare per calibro e decorso. Non versamento addominale libero o saccato. L'esame delle anse intestinali è stato condotto con sonda ad alta frequenza Ultima ansa ileale regolare per calibro e spessore. In fianco sinistro un tratto di digiuno/ileo prossimale presenta pareti ispessite e ipoecogene per un tratto di 3-4 cm con aspetto a bulbo di cipolla come per invaginazione. Lieve ectasia del tratto a monte. Un altro tratto ileale in regione periombelicale sinistra presenta per circa 5 cm parete ispessita e ipoecogena ed ipervascolarizzata con lume stenotico Adiacente ai due tratti mesentere ipertrofico e multiple linfoadenomegalie (max 3 cm) alcune di aspetto allungato con centro germinativo evidente altre più tondeggianti di aspetto patologico. Non alterazioni a carico del colon ascendente, trasverso e discendente-sigma. Non versamento libero o saccato.
RICOVERO
IMMAGINI TC
IMMAGINI TC
DOUBLE BALOON ENTEROSCOPY (DBE) Giunti a livello del Treitz si visualizza stenosi anulare ulcerata, valicabile dallo strumento ma non dall'overtube. Si procede per circa 40 cm oltre la stenosi senza apprezzare ulteriori lesioni. La mucosa del piccolo intestino si presenta tendenzialmente normotrofica. Si procede a campionamento bioptico, riarrangiamento TCR e citofluorimetria
DOUBLE BALOON ENTEROSCOPY (DBE) VIDEO DBE
CD 3
CD 8
BIOPSIE DELLA STENOSI DIGIUNALE
RIARRANGIAMENTO TCR
CITOFLUORIMETRIA SU BIOPSIE DELLA STENOSI DIGIUNALE
CITOFLUORIMETRIA SU BIOPSIE DELLA STENOSI DIGIUNALE
CITOFLUORIMETRIA SU SANGUE INTERO
CITOFLUORIMETRIA SU SANGUE INTERO
REFRACTORY CELIAC DISEASE
COME PROCEDERE?
DISCUSSIONE COLLEGIALE CONSULENZA CHIRURGICA CONSULENZA EMATOLOGICA
INTERVENTO CHIRURGICO
CD 3
Granzyme B
CD 30 Ki-67CITOFLUORIMETRIA SU ANSA DIGIUNALE
CITOFLUORIMETRIA SU BIOPSIA MESENTERIALE
BIOPSIE MESENTERE/ANSA DIGIUNO
Recupero cellulare costituito da sangue perifericoBIOPSIE MESENTERE/ANSA DIGIUNO
DIAGNOSI
ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA
(EATL)NEL FRATTEMPO…
Peggioramento delle condizioni cliniche con comparsa di dolore
addominale, progressivamente ingravescente, fino a comparsa di segni
di peritonismo + comparsa di liquido biliare da drenaggio addominale
Sospetta perforazione intestinale
Nuova laparotomia esplorativa in urgenzaREINTERVENTO 24/02
IMMAGINI ISTOLOGIA DIGIUNO
RICOVERO Successiva stabilizzazione del quadro clinico Progressiva ripresa della alimentazione e della canalizzazione dell’alvo Valutazione ematologica Trasferimento in U.O. Ematologia
ASPIRATO MIDOLLARE
BIOPSIA OSTEO-MIDOLLARE (BOM)
EPILOGO Intrapresa chemioterapia con schema CHOEP
COMPLICATED CELIAC DISEASE
PAST
REFRACTORY CELIAC DISEASE
CD ULCERATIVE JEJUNITIS
EATL
PRESENT
CD REFRACTORY CD ULCERATIVE JEJUNITIS EATL
Progressive genetical reprogramming and phenotypical disturbance of IELsCOMPLICATED CELIAC DISEASE
Factors correlated with the risk of developing CD complications:
poor compliance with a gluten-free diet (GFD)
clinical form of CD at diagnosis (classic/major, non-classic/minor,
asymptomatic/silent)
diagnostic delay of CD
homozygosity for HLA-DQ2
A multicentre case control study on complicated coeliac disease: two different patterns of natural history, two different prognoses F. Biagi et al., BMC Gastroenterology 2014, 14:139ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
EPIDEMIOLOGY (I)
Primary extranodal T-cell Lymphoma arising from ab IELs and associated with
villous atrophy of the adiacent mucosa
Considered as a complication of a previously recognized CD (secondary) or as a
surgical emergency at presentation (primary)
5–8% of all T-cell non-Hodgkin lymphomas
10–25% of primary intestinal lymphomas
Mean age at diagnosis is 60 to 65 years
Slight male predominance
Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma S Ondrejka, D Jagadeesh2, Curr Hematol Malig Rep, DOI 10.1007/s11899-016-0357-7 2016ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
EPIDEMIOLOGY (II)
Patients with untreated celiac disease substantially increased risk of
developing EATL, especially those diagnosed at an older age (ie, over age 33
years) [1].
Management of celiac disease with a gluten-free diet effectively prevents the
development of EATL [2,3]
Patients with positive celiac disease serology and normal mucosa on biopsy (ie,
latent celiac disease) do not appear to have an increased incidence of EATL [4].
The basis for the strong association of EATL with celiac disease is unknown:
antigen-driven T cell proliferation
less specific pro-proliferative effects of chronic inflammation
1. Ekström Smedby K, Vajdic CM, Falster M, et al. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood 2008; 111:4029.
2. Silano M, Volta U, Vincenzi AD, et al. Effect of a gluten-free diet on the risk of enteropathy-associated Tcell lymphoma in celiac disease. Dig Dis Sci 2008; 53:972.
3. Lebwohl B, Granath F, Ekbom A, et al. Mucosal healing and risk for lymphoproliferative malignancy in celiac disease: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013; 159:169.
4. Elfström P, Granath F, Ekström Smedby K, et al. Risk of lymphoproliferative malignancy in relation to small intestinal histopathology among patients with celiac disease. J Natl Cancer Inst 2011; 103:436.ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
STEPS OF LYMPHOGENESIS
MucosalImmunology | VOLUME 2 NUMBER 1 | JANUARY 2009ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
CLINICAL FEATURES
Abdominal pain: 88 %
Systemic B symptoms (fever/chills, weight loss, night sweats): 63 %
Fatigue: 38 %
Infection: 23 %
Adenopathy: 15 %
Hepatomegaly: 6 %
Splenomegaly: 6 %
Pruritus: 3 %
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the international peripheral T-cell lymphoma project. Blood 2011; 118:148.ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
INVOLVEMENT AT THE TIME OF PRESENTATION
Small intestine: 90 %
Mesenteric/intra-abdominal lymph nodes: 35 %
Large intestine: 16 %
Para-aortic/iliac lymph nodes: 11%
Stomach: 8 %
Inguinal/femoral lymph nodes: 6 %
Other sites: ≤5 %
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the international peripheral T-cell lymphoma project. Blood 2011; 118:148.ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
GROSS PATHOLOGY
The tumor forms: ulcerating nodules, large masses, and strictures
Can be multifocal and associated with benign-appearing ulcers or scalloping in
adjacent mucosa
Can locally involve mesenteric lymph nodes or occasionally more distant sites like
the liver, spleen, bone marrow, lung, or skin
One peculiar finding is selective necrosis or cavitation of mesenteric lymph nodes
in the absence of overt nodal involvement
Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma S Ondrejka, D Jagadeesh2, Curr Hematol Malig Rep, DOI 10.1007/s11899-016-0357-7 2016ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
MICROSCOPIC PATHOLOGY
Composed of pleomorphic medium- to large-sized neoplastic lymphocytes with
transmural infiltration and other mixed inflammatory cells such as histiocytes and
eosinophils
Necrosis and mitotic figures are common
Enteropathic changes (villous atrophy, crypt hyperplasia, and intraepithelial
lymphocytosis) are present in non-tumoral mucosa
The tumor cell immunophenotype is most often CD3+, CD5-, CD4-, CD8 +/-, CD56,
TCR beta +/-, and CD103+ and frequently CD30+ with occasional expression of
cytotoxic markers
In situ hybridization for Epstein-Barr virus is negative
Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma S Ondrejka, D Jagadeesh2, Curr Hematol Malig Rep, DOI 10.1007/s11899-016-0357-7 2016Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma S Ondrejka, D Jagadeesh2, Curr Hematol Malig Rep, DOI 10.1007/s11899-016-0357-7 2016
ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL) STAGING Not well defined algorithm Endoscopies Computerized Tomography (CT) scans Magnetic Resonance (MR) enteroclysis Small-bowel barium study Bone marrow aspiration and biopsy PET scan VCE is an useful tool to determine the extent and the precise location DBE-guided SB biopsy helpful
ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
TREATMENT
No standard of care for newly diagnosed EATL
Cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisone (CHOP)
With or without consolidative autologous stem cell transplantation (ASCT)
Surgery frequently utilized as a diagnostic and treatment modality (emergent procedure due to
obstruction and/or perforation)
High rate of treatment discontinuation due to disease progression and treatment-related adverse
events
Overall response rate (ORR) ranged between 36-58% with anthracycline regimens
The Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) published prospective data using induction
chemotherapy IVE/MTX (ifosfamide, vincristine, etoposide, and methotrexate) followed by ASCT
in 26 EATL patients:
improved survival with 5-year progression-free survival (PFS) OF 52%
overall survival (OS) of 60%
decreased death rate including lymphoma-related death.ENTEROPATHY-ASSOCIATED T-CELL LYMPHOMA (EATL)
PROGNOSIS
Poor prognosis with most studies revealing a median OS of less than 10 months
Poor prognostic factors: decreased PS, bulky tumor mass (≥5 cm), elevated LDH, and
CRP
In a European study1 of 31 EATL patients mostly treated with surgery and chemotherapy:
5-year OS: 20%
Failure Free Suvival (FFS): 3%
Median time to relapse: 6 months
Intensive regimen of IVE/MTX followed by ASCT2
(Overall Response Rate) ORR of 69% (compared to 42% in historical controls)
Compared to historical controls, this led to:
superior 5-year OS (60 vs 22%),
PFS (52 vs 22%),
and decreased mortality (39 vs 81%).
1. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, Sweetenham JW, Wright DH. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol. 2000;18: 795–803.
2. Sieniawski M et al. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood. 2010;115: 3664–70.GRAZIE PER L’ ATTENZIONE
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