Malattia di Parkinson - M. Casmiro, Faenza 7 Novembre 2018 - AUSL Romagna
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Malattia di Parkinson
M. Casmiro, Faenza 7 Novembre 2018
Malattia di Parkinson • 1817: James Parkinson descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy” • La diagnosi richiede 2 dei 3 sintomi: – bradicinesia; rigidità; tremore (a riposo) • Altri segni: ipomimia, ipofonia, micrografia, postura anteroflessa, andatura a piccoli passi, start hesitation e freezing • Esordio: insidioso, unilaterale con progressione bilaterale
Aree cerebrali del sistema extrapiramidale
- Striato:
– Nucleo Caudato
– Putamen
- Globo pallido
- Sostanza nera
- Nucleo Subtalamico
Pathology of Parkinson’s disease
Anatomia patologica: micro
1 2
Corpi di Lewy nella substantia nigra
1. Sezione della substantia nigra (ematossilina-eosina) che evidenzia inclusioni eosinofile
circondate da un alone più chiaro.
2. Sezione fissata con anticorpi anti-anti-ubiquitina. I corpi di Lewy presentano un nucleo
più chiaro (dx basso) oppure un alone chiaro (sx alto).
Quadro patologico: Lewy bodies
Section of substantia nigra stained with hematoxylin
and eosin illustrating eosinophilic inclusions
surrounded by a pale halo on hematoxylin and eosin.
Surviving substantia nigra neurons often contain
Lewy bodies, which are intracytoplasmic
proteinaceous inclusions. These comprise multiple
proteins, including alpha-synuclein, recognized as
key to Parkinson disease pathogenesis. Lewy bodies,
as well as dystrophic alpha-synuclein-containing
Lewy neurites, have been widely described in other
tissues. They are not only widespread within the
CNS, but also in autonomic nerves innervating the
heart, gut, and prostate. Immunoreactivity has also
been demonstrated in skin tissue biopsied from
individuals with Parkinson disease.
Parkinson‘s disease: α-synuclein in LB
HE Ubiquitin α-synuclein Ubiquitin
α-synuclein
Within Lewy bodies, there is dense accumulation of proteins, including alpha-synuclein and
ubiquitin, among at least 70 components. However, the finding of Lewy bodies is not
absolutely sensitive for a diagnosis. For example, cases of parkin gene-associated Parkinson
disease do not have Lewy bodies.
Modello di tossicità ambientale: MPTP
• Riproduce tutte le caratteristiche motorie del PD
MAO-B
MPTP MPP+
(negli astrociti)
• Entra nei mitocondri dei neuroni dopaminergici
• Inibisce NADH--CoQ1 (Complex I) della catena respiratoria
mitocondriale
• La produzione di ATP si riduce
• Morte cellulare
Principali anomalie biochimiche • Marcata riduzione della dopamina striatale • Al decesso perdita di dopamina >90% • Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche • Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia
Causa della malattia
• Sconosciuta nella maggior parte dei casi
• Genetica
– mutazioni del gene dell’-synucleina (cromosoma 4q)
identificata in Italia e Grecia (trasmissione autosomica
dominante)
– mutazioni del gene parkina (forma autosomica-recessiva
responsabile di ~ 20-30% dei casi ad esordio < 40 anni)
• Ambientale
– Esposizione ad idrocarburi può interferire con il corso
della malattiaManifestazioni cliniche prodromiche
• Lunga fase prodromica: 10-20
anni
• Costipazione
• Disturbo d’ansia (ansia fobica)
• Rem Sleep Behavior disorder
(RBD) (38% dei casi, intervallo
medio 12.7 ys)
• Anemia cronica (>20 ys;
fattore di rischio piuttosto che
manifestazione precoce di
malattiaIpotesi di Braak • Braak ha proposto un sistema di stadiazione basato su oltre 125 casi di autopsia selezionati per patologia alfa-sinucleina (Goedert et al 2013). • Sono stati proposti 6 stadi neuropatologici, originanti da strutture non-dopaminergiche del tronco cerebrale e del bulbo olfattivo, con progressione verso il SNC più caudale
Ipotesi di Braak
1. Caudal medulla, including the dorsal motor
nucleus of the vagus, and the olfactory bulb;
2. Medulla oblongata and adjoining portions of the
pontine tegmentum (locus ceruleus and other
“gain setting nuclei”);
3. Substantia nigra;
4. Forebrain and temporal mesocortex; and
5. 5/6. Widespread regions of cerebral cortex.Recommended staging strategies of Lewy body pathology. The staging is based on a stepwise progression of pathology following neuroanatomic connections.
Ipotesi di Braak It has therefore been proposed that the enteric nervous system, along with the olfactory bulb, may constitute a “portal of entry” for external triggers of Parkinson disease pathology. A compelling hypothesis is that spread from the gastrointestinal tract to the central nervous system might occur via the vagus nerve, and 1 study found that truncal vagotomy was associated with a reduced risk for Parkinson disease, with a hazard ratio of 0.58 for those with over 20 years' follow up.
CRITERI DIAGNOSTICI
• Presenza dei segni motori cardinali:
TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA
+ ESORDIO ASIMMETRICO
• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)
• Esclusione di sintomi ‘atipici’:
instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce,
allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi
verticale dello sguardo, movimenti involontari atipiciCriteri diagnostici
Criteri diagnostici
EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E DIAGNOSI
Epidemiologia
• Prevalenza
– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000 pazienti)
• Incidenza
– 20/100.000 per anno (330/100.000 oltre i 60 anni)
– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della
popolazione
– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni
• Età di insorgenza (Centro Parkinson CTO Milano)
– 58 ± 10 anni; range da 20 a 84 anniEtà di esordio della malattia
90
80
70
Età esordio
60
50
40
30
20
10
0 20 40 60 80 100
Percentile
58 anni ± 10 SD; 5% < 40 anniPrevalenza
Incidenza (Rotterdam Study, De Lau et al, 2004)
Mortalità nella malattia di Parkinson
• Ridotta aspettativa di vita
– Sopravvivenza media 15-18 anni
– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza
– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici
• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi
• Le cause di decesso sono:
– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e
complicazioni di cadute e frattureSopravvivenza nella malattia di Parkinson
Correlazioni biochimiche, neuropatologiche e
cliniche nel decorso della malattia di Parkinson
RECETTORI DOPAMINERGICI
Disabilità motoria
100 100
75 Sintomi motori 75
50 50
NEURONI
DOPAMINERGICI
25 25
0 5 10 15 20
anni seguenti lo sviluppo dei sintomiPrincipali tipi di tremori
Tipo di tremore Frequenza Sedi Principali Agenti scatenanti Agenti Attenuanti
Fisiologico 8-13 mani adrenalina, -agonisti alcool, -
antagonisti
Parkinsoniano (a 3-5 mani, avambracci, dita, stress emotivi L-dopa,
riposo) piedi, labbra, lingua anticolinergici
Cerebellare (intenz., 2-4 arti, tronco, capo stress emotivi alcool
“rubrico”)
Posturale o d’azione 5-8 mani ansia, paura, -agonisti, -antagonisti in
sospensione alcool, xantine, litio, alcuni casi
esercizio fisico, affaticamento
Essenziale (familiare, 4-8 mani, capo, corde vocali idem alcool, primidone,
senile) propranololo
A scosse alternate 3.5-6 mani, capo idem clonazepam,
alcool, -
antagonisti
Ortostatico 4-8 arti inferiori stazione eretta riposo, marcia,
irregolare clonazepam,
valproato
Tremore neuropatico 4-7 mani - -Malattia di Parkinson: quadro clinico
Tremore a riposo: tremore grossolano e
sincrono che coinvolge entrambi gli arti
superiori ed inferiori, discretamente
simmetrico
Tremore grossolano e sincrono che
coinvolge gli AASS. A riposo il tremore è
simmetrico; persiste a braccia estese, ma
il lato sin. sembra essere maggiormente
coinvolto. Anche il mento è affetto da un
tremore della stessa frequenzaMalattia di Parkinson: quadro clinico
Facies ipomimica (riduzione dei movimenti dei
piccoli muscoli facciali), ammiccamento raro
(Malattia di Parkinson: quadro clinico
Fenomeno del “Freezing”: il ritmo
spontaneo della marcia si interrompe
ed il paziente si blocca. La marcia
riparte quando il paziente cerca di
superare un ostacolo
Mano e piede striatale:
atteggiamento distonico
della mano e del piedeMalattia di Parkinson: alterazioni del movimento
Difficoltà nell’inversione
della direzione di marcia:
l’inversione avviene “a
piccoli passi” e con uno
spostamento "en bloc“
(detto anche “a pivot”) in
cui il paziente fa perno
sull’arto inferiore dal lato
dell’inversioneMalattia di Parkinson: alterazioni del movimento
Malattia di Parkinson: Pull Test L’esaminatore si pone dietro al pz ed esercita una spinta all’indietro. Dopo avere spiegato al pz che dovrebbe fare un passo all’indietro per non cadere, l’esaminatore dà una rapida spinta sulle spalle per valutare la retropulsione. Al primo tentativo è consigliabile usare una spinta lieve o moderata. Se il pz recupera bene la posizione si utilizza poi una spinta maggiore. E’ possibile che il pz abbia bisogno di fare una prova con spinta lieve per comprendere che cosa ci si aspetta da lui. L’esaminatore deve essere preparato a sostenere il pz nel caso in cui egli non sia in grado di recuperare l’equilibrio. Nel caso in cui il pz superi per massa corporea l’esaminatore è opportuno fare il test avendo un muro alle spalle per prevenire la possibilità di caduta per entrambi.
Postura parkinsoniana
Capo e tronco in
lieve flessione, spalle
in avanti, braccia
aderenti al torace,
avambracci
semiflessi ed
intraruotati, cosce
addotte e in modesta
flessione rispetto al
tronco, gambe
leggermente flesse e
piedi in posizione di
iniziale varismo.Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr
Stadio 1
1. Segni e sintomi monolaterali
2. Sintomi lievi
3. Sintomi fastidiosi ma non disabilitanti
4. Generalmente si manifesta con il tremore di un
arto
5. Si notano cambiamenti nella postura, nella
locomozione e nell’espressione faccialeStadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr
Stadio 2
1. I sintomi sono bilaterali
2. La disabilità è minima
3. Sono interessate la postura e la
deambulazioneStadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr
Stadio 3
1. Rallentamento significativo nei
movimenti
2. Interessamento precoce dell’equilibrio
nella marcia e in posizione eretta
3. Alterazioni di grado moderatamente
graveStadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr
Stadio 4
1. Sintomi gravi
2. Paziente ancora in grado di camminare ma
per un tempo limitato
3. Rigidità e bradicinesia importanti
4. Paziente non in grado di vivere da solo
5. Il tremore può diminuire rispetto agli stadi
inizialiStadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr
Stadio 5
1. Stato cachettico
2. Invalidità completa
3. Incapacità di camminare o stare in posizione
eretta
4. Necessità di cure costantiDiagnosi differenziale Tremore essenziale Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia a corpi di Lewy Altre Demenze
TREMORE ESSENZIALE
Tremore essenziale
• Storia familiare positiva nel 60-70% dei parenti di primo grado
(trasmissione autosomica dominante)
• La prevalenza (3-4%) aumenta con l’età
• Tremore:
– tremore posturale agli AASS distale (flesso-estensione delle mani)
– frequenza 4-12 Hz
– spesso si associa una componente cinetica
– può essere unilaterale all’esordio ma diventa poi bilaterale
– può coinvolgere il capo (30% dei casi) e la voce
• Disabilità funzionale: scrittura, bere, mangiare, vestirsi, parlareTremore essenziale: quadro clinico
Tremore d’azione moderato
localizzato alle estremità superiori
ed al capo in un paziente maschio
di 80 anni con tremore essenziale
familiare
Tremore d’azione (5-7 Hz)
dell’arto superiore destro durante
la scrittura ed il disegno, ma non
durante altri compiti motoriTremore essenziale: terapia
• Spiegare al paziente:
– la natura del disturbo (e soprattutto che non si tratta di m. di Parkinson)
– che la terapia è solo sintomatica (“non c’è cura”)
• La scelta se trattare o meno dipende dalla severità del tremore e dal grado di
disabilità
• Se il tremore è intermittente e compare solo sotto stress ci si può limitare ad un uso
giudizioso di betabloccanti o di piccole quantità di alcoolici (ad es. in caso di eventi
sociali); non sembra esservi un rischio sostanziale di sviluppare alcoolismo!
• I betabloccanti (propranololo) riducono l’ampiezza del tremore (non la frequenza) e
sono efficaci nel 50-60% dei pazienti (spesso però a dosi elevate: 240-300 mg/die)
• Il primidone ha probabilmente un’efficacia comparabile al propranolo (iniziare con
basse dosi, es. 25 mg/sera, aumentare gradualmente fino a 150-250 mg/sera); in
alcuni casi si può associare propranolo e primidone
• Nei casi invalidanti e refrattari: DBS (meglio della chirurgia ablativa); il target è il
talamo (nucleo ventrale posteriore e ventrale intermedio); stimolazione bilaterale per
il tremore medianoDIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI
Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica
Cerebrale
• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in
T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto
• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo
• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della
sostanza bianca periventricolare e dei gangli della
baseDIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI FUNZIONALI
Danno Dopaminergico Identificato con DATScan/SPECT
Controllo sano
M. di Parkinson H&Y IIDATSCAN/SPECT come Marker di Progressione di Malattia
Controllo sano M di Parkinson M di Parkinson M di Parkinson
H&Y I H&Y II H&Y IVIBZM/SPECT (marker recettori D2) nella diagnosi differenziale
tra Parkinson e Parkinsonismi
Parkinson:
normale
MSA:
ridottoAlterazioni di Perfusione Corticale (SPECT flusso)
Distribuzione Percentuale dei Parkinsonismi Malattia di Parkinson idiopatica ~ 70-85% Parkinsonismi vascolari 8% - 10% Atrofia multisistemica ~ 2-5% PSP ~ 2-3% Parkinsonismo indotto da neurolettici ~ 3% Parkinsonismo secondario a tossici o a traumi cranici: estremamente raro
Sintomi di MP all’esordio (%)
tremore 50.6
bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6
dolore articolare (ortopedico!!!) 20.3
depressione 10.9
equilibrio ridotto 1.6
distonie 0.7
marcia a piccoli passi 0.6
postura in flessione 0.2
altro 3.5Terapia della MP: Farmaci disponibili
1. Levodopa
2. Dopamino agonisti:
1. Ergolinici: bromocriptina, pergolide, cabergolina
2. Non-ergolinici: ropinirolo, pramipexolo, rotigotina
3. Inibitori delle MAO: selegilina, rotigotina
4. Amantadina
5. Anticolinergici
6. COMT inibitori: entacapone, tolcaponeLevodopa • Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia • E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato- encefalica • Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) • Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie
Levodopa
• Vantaggi
– Efficace a tutti gli stadi di malattia
• Problemi
– Effetto ottimale dura solo pochi anni
– Il trattamento prolungato causa:
• Discinesie di picco e di fine-dose
• Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-offEffetto della progressione della malattia sulla
finestra terapeutica della L-dopa
Discinesie Discinesie Discinesie
3
Levodopa (g ml)
2
on on on
1
off off off
0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300
Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti)Complicanze del trattamento a lungo termine con levodopa Discinesie di picco (corea, ballismo e distonia) Discinesie e distonie difasiche Fluttuazioni motorie
Sintomi di MP dopo 15 anni di malattia
Sintomo %
Fluttuazioni motorie e discinesie 82
Freezing gait 60
Equilibrio ridotto 56
Tremore 53
Bradicinesia, rigidità, micrografia 50
Decadimento cognitivo 43
Disturbi del sonno 40
Allucinazioni 29
Depressione 29Dopamino-agonisti e complicanze motorie
Trattamento iniziale con DA-agonisti
• Riduce il rischio di complicanze motorie
• Determina una riduzione dei sintomi simile alla
l-dopa
• Profilo di eventi avversi accettabileTerapia della fase iniziale
In assenza di compromissione cognitiva:
• monoterapia con Dopaminoagonista;
Oppure
• associazione precoce di L-dopa a basso
dosaggio e Dopaminoagonista
Se il paziente è molto anziano utilizzare in prima
istanza monoterapia con levodopaPuoi anche leggere
