Il diabete tipo 2 è tutto uguale? - Enzo Bonora Endocrinologia, Diabete e Malattie del Metabolismo - Società Italiana di Diabetologia

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Il diabete tipo 2 è tutto uguale? - Enzo Bonora Endocrinologia, Diabete e Malattie del Metabolismo - Società Italiana di Diabetologia
Il diabete tipo 2 è
                    tutto uguale?

                Enzo Bonora
Endocrinologia, Diabete e Malattie del Metabolismo
  Università e Azienda Ospedaliera Universitaria
                Integrata di Verona
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Disclosures (last 15 years)

Advisory Boards
Abbott, Astrazeneca, Becton Dickinson, Boehringer
Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bruno Farmaceutici,
Janssen, Daiichi-Sankyo, Johnson&Johnson, Lilly, MSD,
Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Roche, Sanofi,
Servier, Takeda

Research Grants
Astrazeneca, Genzyme, Menarini       Diagnostics,   Novo
Nordisk, Roche Diagnostics, Takeda
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Ringraziamento

Esprimo massima gratitudine alla Società
Italiana di Diabetologia per avermi formato,
guidato, stimolato, sostenuto e gratificato in 40
anni di professione (1980-2020).

SID è la mia casa e SID è nel mio cuore.
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Diabete: non una sola malattia

                              Tipo 1

                              LADA

      Tipo 2               Gestazionale

                              MODY
                           Altri monogenici

                           Secondario
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Sembra diabete tipo 2 ma non lo è!!!

• LADA (~150.000-200.000 casi in Italia)

• MODY (~30.000-40.000 casi in Italia)

• Diabete pancreatogenico (~50.000-100.000 casi in Italia)

• Diabete secondario a varie patologie (???)

    Circa 1 su 10-15 casi non lo è. La diagnosi va ripensata
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Origine del diabete associato a malattia
               pancreatica (T3c DM)
            Hardt PD et al – Diabetes Care 2008; 31 (suppl 2): S165

N=1922 admitted to hospital
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Il T2DM e i suoi satelliti più o meno visibili

                     Diabete               Malattie
                    iatrogeno             endocrine
         Forme
        Genetiche
          rare

                                                       Diabete
         GDM
                                 T2DM                 epatogeno

                                                                   Cushing
                                                                  subclinico

MODY
                                            T3c DM
                     LADA

                                T1DM
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Il diabete tipo 2 non è una sola malattia

 Rilevante o apparentemente irrilevante carico di geni predisponenti
 Inizio precoce o tardivo nella vita
 Obesità, sovrappeso o normopeso (o quasi normopeso)
 Carenza insulinica importante o limitata
 Notevole o modesta insulino-resistenza
 Rapida o lenta progressione verso il severo deficit insulinico
 Controllo metabolico agevole o difficile
 Glicemia elevata a digiuno e/o picchi post-prandiali
 Tendenza più o meno marcata a sviluppare danno d’organo
 Complicanze microvascolari, macrovascolari o entrambe
The complex pathogenesis of hyperglycemia in T2DM
                                   Adapted from DeFronzo

                                         Skeletal muscle
                                      Impaired glucose utilization
                                    (transport, storage, oxidation)
      Liver                                                                             Endocrine pancreas
    Increased                                                                            Impaired insulin secretion
endogenous glucose                                                                    Exaggerated glucagon secretion
    production
                                    Hyperglycemia

   Adipose tissue
        Release of                                                                                   Brain
 diabetogenic molecules                                                                    Abnormal metabolic control
  (FFA, adipocytokines)            Gut                          Kidney
                          Impaired incretin effect   Increased glucose reabsorption
Proportion of drug-naive newly diagnosed subjects with
   T2DM who have insulin resistance and/or a defect of
derivative and/or proportional control of beta-cell function
          Bonora E, Trombetta M, Bonadonna RC et al - submitted
          N= 808                                                                            59.8
     60   IR=insulin resistance (insulin clamp)
          DC=derivative control of beta-cell function (OGTT & minimal model)
          PC=proportional control of beta-cell function (OGTT & minimal model)

     45

 %   30

                                                                                 15.0
     15       8.6                                    8.0
                                                                   4.4
                           0.8          2.0
     0      Isolated     Isolated     Isolated      DC &          IR &            IR &       IR,
               IR          DC            PC          PC            DC              PC      DC &
                          defect       defect       defect       defect          defect   PC defect
Predictors of HbA1c, fasting plasma and blood glucose
levels during the day (mean of 5 days) in in drug-naive
         newly diagnosed subjects with T2DM
              Bonora E, Trombetta M, Bonadonna RC et al - submitted
                HbA1c      Fasting    2-h OGTT     Pre-      Post-      Prandial
                             PG         PG       prandial   prandial   increase in
                                                   BG         BG          BG
Age              -0.029     0.087      0.102      0.038      0.065       0.058
                 (NS)      (0.004)    (
Insulin resistance and deficit of proportional control of
 beta-cell function in drug-naive newly diagnosed subjects
                          with T2DM
                          Bonora E, Trombetta M, Bonadonna RC et al - submitted
M-clamp

                                                      Deciles
 Insulin secretion - PC

                                                      Deciles
Subtypes of diabetes: precision medicine
    Prasad RB and Groop L – J Intern Med 2019; 285:40

                        SIDD = severe insulin-deficient diabetes (17.5%)
                        SIRD = severe insulin-resistant diabetes (15.3%)
                        MOD = mild obesity-related diabetes (21.6%)
                        MARD = mild age-related diabetes (39.1%)
Clinical features in subgroups (cluster) of
                        patients with T2DM
                       Ahlqvist E et al – Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:361

N = 8980 newly diagnosed
Cluster 1 = SAID = severe autoimmune diabetes (6.4%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA +
Cluster 2 = SIDD = severe insulin-deficient diabetes (17.5%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA -
Cluster 3 = SIRD = severe insulin-resistant diabetes (15.3%) = high BMI, insulin resistance
Cluster 4 = MOD = mild obesity-related diabetes (21.6%) = high BMI, no insulin resistance
Cluster 5 = MARD = mild age-related diabetes (39.1%) = older age, lower BMI, no insulin resistance
Incidence of complications in subgroups (cluster)
              of patients with T2DM
                       Ahlqvist E et al – Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:361

                 Nephropathy                                        Retinopathy                                           CVD

                                     SIRD
                                                                          SIDD                                                      MARD
                                                                                     SIRD
                                                                                                                           SIRD
                                     MARD

                                                                                                                                       MOD
                                  MOD

N = 8980 newly diagnosed
Cluster 1 = SAID = severe autoimmune diabetes (6.4%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA +
Cluster 2 = SIDD = severe insulin-deficient diabetes (17.5%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA -
Cluster 3 = SIRD = severe insulin-resistant diabetes (15.3%) = high BMI, insulin resistance
Cluster 4 = MOD = mild obesity-related diabetes (21.6%) = high BMI, no insulin resistance
Cluster 5 = MARD = mild age-related diabetes (39.1%) = older age, lower BMI, no insulin resistance
Glucose control (HbA1c) and time to insulin therapy
   in subgroups (cluster) of patients with T2DM
                        Ahlqvist E et al – Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:361

                                                                                                                            SAID

                                                                                                                                  SIDD
                                                  SIDD

                                                                                                                                    MARD

                                                                                                           Time (years)
 N = 8980 newly diagnosed
 Cluster 1 = SAID = severe autoimmune diabetes (6.4%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA +
 Cluster 2 = SIDD = severe insulin-deficient diabetes (17.5%) = early-onset, relatively low BMI, poor control, insulin deficiency, GADA -
 Cluster 3 = SIRD = severe insulin-resistant diabetes (15.3%) = high BMI, insulin resistance
 Cluster 4 = MOD = mild obesity-related diabetes (21.6%) = high BMI, no insulin resistance
 Cluster 5 = MARD = mild age-related diabetes (39.1%) = older age, lower BMI, no insulin resistance
Phenotyping T2DM at diagnosis
Bonadonna RC, Trombetta M, Bonora E et al - ADA poster
Phenotyping T2DM at diagnosis
Bonadonna RC, Trombetta M, Bonora E et al - ADA poster
Diabete: un mosaico di fenotipi clinici
           fra cui districarsi

 Nuova diagnosi        Nuova diagnosi       Lunga durata
Senza complicanze    Complicanze presenti   Compensato
                                              Minime
                                            Complicanze
                       Media durata
 Media durata          Compensato
 Scompensato        Complicanze presenti
                                            Lunga durata
    Senza              Media durata         Scompensato
 Complicanze           Scompensato          Complicanze
                    Complicanze presenti       Severe
Prevalence of chronic complications in drug-naive
                subjects with newly diagnosed T2DM
                           VNDS; Bonora et al - BMJ Open DRC 2020; 8:e001549

                     30
   Prevalence (%)

                    22.5                                      21.2
                                                                     18.6      18.9

                                             13.2
                     15

                                                        8.8

                    7.5         4.9

                      0
                            Retinopathy   Albuminuria   CKD   DSPN   CAN       CVD

N=808, age 60 yr
The Efficacy of a Given Hypoglycemic Agent is
         not the Same in All Subjects

Category of patients       Decrease in HbA1c

Very good responders            >1.8%

Good responders                1.2-1.8%

Average responders             0.6-1.1%

Poor responders                0.3-0.5%

No responders
Il paziente spettatore e il paziente giocatore
              (e schiacciatore)
Participation in empowerment program (PEP) and
       all-cause and CVD mortality in T2DM
        Wong CKH et al - Diabetes Obes Metab 2015; 17:128
Percezione della severità del diabete in Italia
                       Fonte: Eurisko-SID 2014

          Quesito posto a un campione di diabetici italiani:
           Secondo lei il diabete è una malattia seria?

    100

     75

%    50

     25

     0
              Molto          Abbastanza          Poco o per nulla
Interesse ad avere più informazioni sul diabete
                       Fonte: Eurisko-SID 2014

          Quesito posto a un campione di diabetici italiani:
            Le interessa avere maggiori informazioni
                per curare meglio la sua malattia?
    100

    75

%    50

     25

     0
              Molto         Abbastanza           Poco o niente
Diario glicemico in soggetto con T2DM
                                Ora del giorno

                      7     9       13      15   20   22
                  1   105
Giorno del mese

                  2   171
                  3   128
                  4   112
                  5   124
                  6   108
Diario glicemico in soggetto con T2DM
                                 Ora del giorno

                      7      9       13      15   20    22
                  1   144
Giorno del mese

                  2         110      1
                  3                  87
                  4                         174
                  5                               128
                  6                                     276
Diario glicemico in soggetto con T2DM
                              Ora del giorno

                      7      9     13      15   20    22
                  1   105   171
Giorno del mese

                  2               1
                  3               128     112
                  4
                  5                             124   108
                  6
Reduction of HbA1c over time depends on
             adherence to treatment
            Rhee et al - Diabetes Educator 2005; 31:240

N=1560
Associazione fra afferenza al centro diabetologico
e mortalità per tutte le cause in Italia - Meta-analisi
                          Bonora et al - NMCD 2018; 28:431

Baviera et al - Studio in 7 ASL della Lombardia - anno 2012
Zoppini et al - Verona Diabetes Study 1986-1996
Bruno et al - Studio di Casale Monferrato 1991-2001
Diabetici assistiti nei centri diabetologici in Italia
                 ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945

                      In questo momento meno di 1 diabetico su 3 viene assistito anche dal team
                      diabetologico e questo a dispetto di leggi e linee di indirizzo nazionali e regionali
               100

               75
Assisiti (%)

                50

                25

                 0
                                      Almeno 1                     Nessuna
                                   prescrizione di            prescrizione di visita
                                visita diabetologica           diabetologica SSN
                                        SSN
Monitoraggio biochimico dei diabetici assistiti e non
              assistiti nei centri diabetologici
                            ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945
                               80
                                                                                        CAD
Pazienti con prescrizioni

                                                                                        No CAD
                               60
     nell’anno (%)

                              40

                               20

                               0
                                      HbA1c      Colesterolo   Creatinina     U-Alb
                                      2/anno      1/anno        1/anno        1/anno
Monitoraggio strumentale nei diabetici assistiti e non
            assistiti nei centri diabetologici
                            ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945
                               40
                                                                                        CAD
Pazienti con prescrizioni

                                                                                        No CAD
                               30
     nell’anno (%)

                              20

                               10

                               0
                                       ECG        ECD TSA      ECD AAII       Fundus
                                                                               oculi
Soggetti diabetici con malattia cardiovascolare/alto rischio CVD e/o
  scompenso cardiaco fra quelli assistiti o non assistiti nei CAD
       ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945

                     CVD=codici ricoveri o esenzioni ticket specifici
            60       Alto rischio CVD= pregressa CVD e/o uso di antiaggreganti piastrinici
                     Scompenso cardiaco=codici ricoveri o esenzioni ticket specifici

            45
                                                                              CAD
                                                                             No CAD
      %     30

            15

             0
                              CVD/Alto                   Scompenso
                            rischio CVD                   cardiaco
Farmaci cardioprotettori prescritti nei soggetti diabetici
con aterosclerosi o scompenso cardiaco assistiti nei CAD
                  ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945
                    20        18,9

                                            15,1
                     15
   Trattati (%)

                    10

                                                          3,8
                      5
                                                                       2,4

                     0
                             SGLT-2i    GLP-1 RA        SGLT-2i  GLP-1 RA
                               Aterosclerosi            Scompenso cardiaco
Diabete: il paziente bene inserito con accesso a
       tutti i farmaci e tutta la tecnologia

                             Diabetologo
                Medico
               di famiglia                  Dietista

    Dottore
    Scienze                   Diabetico                Infermiere
    Motorie

                              Oculista
                                            Psicologo
              Podologo        Nefrologo
                              Cardiologo
                              Neurologo
                              Altri spec.
Diabete: il paziente disinserito

?                Diabetico             ?
Come orientarsi nel mare magnum del T2DM

                                                               Disfunzione      Riduzione
 Glicemia a digiuno    Glicemia post-prandiale                 beta-cellula     beta-cellule    Autoimmunità

   Target        Fenotipo       HbA1c                                                             Mutazione
                                                           NAFLD              Fenotipo
Target Gap       glicemico      Glycation Index
                                                                          fisiopatologico          Disbiosi
                                                           Adiposite
   Ipoglicemia        Variabilità glicemica
                                                              Insulino                            Deficit
                                                                             Iperglucagonemia
                                                             Resistenza                          incretine

                         Aspettativa                            Abilità
                                           Altre terapie      gestionale
                           di vita
                      Età                                           CKD
                                Fenotipo clinico
                        BMI                                            CHF
                                                              CHD
                            Ipertensione      Dislipidemia
Subtypes of diabetes: present and future
   Merino J and Florez J – Ann NY Acad Sci 2018; 1411:140
Diabete tipo 2
un contenitore di malattie diverse

T2a DM          T2b DM
                              T2c DM

                T2e DM
T2d DM
                              T2g DM
                T2f DM
Intelligenza artificiale sostituirà la deficienza naturale
               e la negazione innaturale
Fine

«Enzo Bonora contro il diabete»

     enzo.bonora@univr.it
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