Il cammino gravidico della donna con lupus eritematoso sistemico e/o sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Il cammino gravidico della donna con lupus eritematoso
            sistemico e/o sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Gioacchino Catania1, Edoardo Rossi2
1
    Ospedale San Paolo/ASL2 - Savona (E-mail: danycatania2@hotmail.it / Tel: 328/7768573)
2
    Ospedale Gallino/ASL3 - Genova (E-mail: enrififfi.rossi@gmail.com)

Introduzione
Il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome da anticorpi
antifosfolipidi (APS) colpiscono sempre più frequentemente donne in età
fertile, pertanto il bisogno di costruire una famiglia costituisce un desiderio
comune e “una necessità medica non soddisfatta”. Tuttavia, le pazienti con
LES e APS hanno una maggiore tendenza a sviluppare eventi
tromboembolici (TEP) che possono essere responsabili di complicanze
ostetriche, compresi aborti ricorrenti1. Inoltre, durante la gravidanza si può
assistere ad una riaccensione della sintomatologia clinica. In tale ambito,
risulta fondamentale un’attenta e meticolosa pianificazione della
gravidanza.

Stratificazione del rischio
Lo stato della malattia lupica influenza in modo determinante il destino della
gravidanza. In particolare, una malattia in fase attiva, che coinvolge o ha
coinvolto il rene, si associa a diversi eventi avversi ostetrici, sia materni che
fetali2-5. Inoltre, la terapia con cortisone, ad un dosaggio di mantenimento di
almeno 10 mg al giorno, può associarsi ad un aumentato rischio di parto
pretermine6. Di contro, l’idrossiclorochina, che può essere assunta in
gravidanza, sembra possedere un effetto protettivo, e una sua sospensione si
associa ad una riattivazione di malattia lupica in gravidanza 7-8. Infine, la
presenza di alcuni tipi di alterazioni laboratoristiche, come, ad esempio, la
presenza di anticorpi anti-cardiolipina (ACA), si associa ad un aumentato
rischio di patologie materno-fetali. Per ridurre la possibilità di eventi avversi
occorre valutare insieme al curante lo stato di malattia entro 6-12 mesi
dall’inizio del concepimento (Tabella 1). In base al profilo autoanticorpale,
distinguiamo pazienti ad alto e basso rischio 9 (profilo aPL).

Tabella 1: Valutazione pre-concepimento
   • Storia clinica della paziente (nefrite lupica, precedenti trombosi,
      ecc.)
   • Sintomi connessi alla patologia
   • Profilo aPL:
         • “Ad alto rischio”: positività per il LA; ‘duplice positività’ LA +
            aCL o LA + anti-β2GPI o aCL + anti-β2GPI; ‘triplice positività’ LA
            + aCL + anti-β2GPI o alto titolo degli aCL o anti-β2GPI
         • “A basso rischio”: positività isolata, transitoria degli aCL o anti-
            β2GPI a basso-medio titolo
   • Farmaci
   • Fattori di rischio tromboembolico generali (fumo, diabete, obesità,
      ecc.)
   • Fattori di rischio ginecologici (pregressi aborti, preeclampsia, ecc.)

Valore protettivo degli omega-3
L’endotelio, lo strato di cellule che riveste la superficie interna dei vasi
sanguigni, non svolge semplicemente un ruolo di protezione passiva contro
il contatto degli elementi del sangue con i tessuti sub-endoteliali della parete
vasale, che è alla base dei fenomeni patologici di aterosclerosi e trombosi,
ma svolge anche un ruolo fondamentale attivo nei processi biologici che
garantiscono l’integrità fisiologica vasale. Esso, infatti, produce una serie
notevole di sostanze che contribuiscono alla modulazione del tono dei vasi,
del sistema infiammatorio e immunitario e della funzione piastrinica 9. La
normale funzione dell’endotelio, quindi, dipende strettamente non solo dalla
sua integrità anatomica, ma anche dalla sua integrità funzionale. Questo
aspetto assume ancora più rilevanza nei pazienti con LES e APS, in cui
l’endotelio è il sito dove ha origine una cascata di reazioni che portano
all’innesco del processo trombotico e dell’esacerbazione del quadro
autoimmune globale10-11. In questo contesto, l’assunzione di un’adeguata
quantità di omega-3 (2g/die) risulta fondamentale sin dalle prime fasi del
concepimento per la molteplicità di azioni protettive 12.

Visite di monitoraggio
Le pazienti con LES e/o APS hanno necessità di controlli
clinici/laboratoristi mensili. L’esame clinico della paziente è rivolto ad
evidenziare segni/sintomi di riaccensione di malattia; in particolare, risulta
fondamentale il monitoraggio della pressione arteriosa, frequentemente
alterata in presenza di un coinvolgimento renale. Tra gli esami da eseguire
risultano importanti la valutazione della velocità di eritrosedimentazione
(VES) e dei fattori del complemento (C3 e C4), oltre all’esame delle urine
per evidenziare la presenza di proteinuria, alterazione laboratoristica
comune in diverse patologie ostetriche. Anche lo screening ecografico ai
vari trimestri di gestazione appare imprescindibile e va eventualmente
integrato con una valutazione Doppler, mensile, delle arterie uterine e
dell’arteria ombelicale. L’esame ecografico possiede, oramai, un ruolo
terapeutico importante, determinando non solo la pianificazione del parto,
laddove sia presente un ritardo di crescita intrauterina (IUGR), ma anche
una modifica della terapia medica in atto (vedi anticoagulanti). Infine,
l'ecocardiografia fetale è indicata in caso di sospetta aritmia o miocardite
fetale, in particolare nel contesto di anticorpi anti-Ro/SSA o anti-La/SSB
positivi. Il riscontro di questo quadro autoanticorpale risulta ancora più
importante nel blocco cardiaco congenito, dove esiste un tasso di recidiva
del 16%. Le donne che hanno presentato un blocco cardiaco congenito ad
una precedente gravidanza, vengono sottoposte ad ecocardiografia fetale a
cadenza settimanale, a partire dalla 16a settimana13.

Trattamento:
Diversi elementi influenzano la scelta del trattamento, in primis la presenza
nella storia clinica di eventi tromboembolici/ostetrici e l’assetto
autoanticorpale. In genere, l’evento causante l’esito fallimentare della
gravidanza o, più in generale, le possibili complicanze ostetriche (parto
pretermine, preeclasmpsia, ecc.), è l’alterazione di flusso sanguigno, con o
senza trombosi, a livello del circolo uteroplacentare. Difatti, tutte le pazienti
con LES e APS vengono sottoposte a terapia profilattica con acido
acetilsalicilico (ASA) e/o eparina, sia non frazionata (UFH) che a basso peso
molecolare (LMWH); quest’ultima è preferita per la gestione di pazienti
ambulatoriali. In particolare, nella fase di pianificazione della gravidanza,
le pazienti con LES assumono prima dosi profilattiche di ASA (100 mg/die)
che viene poi sostituito dall’eparina nel momento in cui viene accertata la
gravidanza14. Un approccio un po’ più incisivo viene fatto nelle pazienti con

APS o LES con presenza di anticorpi anti-cardiolipina e/o anti-
beta2glicoproteina. In questi casi è raccomandata la terapia di associazione
ASA più eparina per tutta la gravidanza, soprattutto quando vi è un alto
titolo autoanticorpale (profilo ad alto rischio) o preesistono eventi patologici
di natura ostetrica15-16. L’ASA in molti centri viene sospesa alla 36 a-37a
settimana per ridurre il rischio di sanguinamento, mentre la LMWH può
essere sospesa 24 ore prima del parto. Nelle pazienti con precedenti
tromboembolici si può utilizzare l’eparina non frazionata, che può essere
sospesa 5-7 ore prima del parto. Questo approccio terapeutico ha permesso
che un numero elevato di gravidanze volgesse al termine senza nessuna
complicanza17. Tuttavia, esiste ancora una percentuale di pazienti che non
termina la gravidanza o presenta patologie ginecologiche-ostetriche di varia
natura che rendono molto complesso il cammino, oltre all’eventuale ripresa
della sintomatologia autoimmune18. La causa più frequente di poliabortività,
classicamente nell’APS dopo la 10a settimana, sembra essere legata a
fenomeni trombotici, pertanto una delle strategie che si mette in atto è
l’utilizzo dell’eparina, con o senza ASA (LES senza aPL), a dosaggio
terapeutico19. Questo approccio, validato in diversi istituti, non è però esente
da effetti collaterali dovuti all’aumentato rischio emorragico. Una strategia
alternativa, seguita dal nostro gruppo, è quello di realizzare un dosaggio
dell’eparina personalizzato, ossia si valuta la reale capacità anticoagulante
dell’eparina in laboratorio, attraverso il test cromogenico anti-fattore Xa, e
direttamente sul paziente, valutando ecograficamente il flusso utero-
placentare20-21 (Tabella 2). Oltre alla terapia antiaggregante/anticoagulante,
di notevole importanza è il trattamento della malattia di base. Consolidata è
l’esperienza con idrossiclorochina (200 o 400 mg/die), sia nel LES che
nell’APS8-9-22, da eventualmente associare a farmaci non teratogeni, quali,
ad esempio, azatioprina o ciclosporina23. Controverso è l’utilizzo di
glucocorticoidi, che dovrebbero tuttavia essere somministrati a basse dosi
(prednisone 10 mg/die) e per il minor tempo possibile5. Infine, come
raccomandato nella popolazione generale, il supplemento con calcio,
vitamina D e acido folico dovrebbe essere offerto a tutte le pazienti, con
particolare attenzione a quelle con bassi livelli circolanti di 25-OH vitamina
D nel primo trimestre di gestazione che ricevono glucocorticoidi e/o
eparina24.

Tabella 2: Dosaggio personalizzato dell’eparina a basso peso molecolare (EBPM)

 - Tutte le pazienti, alla positività del test di gravidanza, intraprendono terapia con
 enoxaparina 4000 unità/die sottocute.
 - Dopo 3 settimane viene eseguito il test di valutazione del fattore Xa, 4 ore dopo
 la somministrazione di EBPM (picco ematico). Il range terapeutico da mantenere
 risulta compreso tra 0,4-0,8IU/ml.
 - Dalla 20a-24a settimana si esegue ecografia con studio Doppler dei vasi
 uteroplacentari. Qualora si riscontrasse aumento delle resistenze è consigliata la
 modifica terapeutica.
 - Gli esami vanno ripetuti con una cadenza di almeno 3-4 settimane.

Puerperio
La nascita di un figlio costituisce sempre un evento straordinario, che in
questa tipologia di pazienti determina dei cambiamenti ancora più profondi.
In generale, l'incidenza di tromboembolismo venoso aumenta fino a ≥ 20
volte nelle prime 12 settimane dopo il parto25. Nelle donne con APS e/o LES
il rischio è ancora maggiore, pertanto è consigliato di intraprendere
immediatamente, generalmente circa 6 ore dopo un parto vaginale e 12 ore
dopo un parto cesareo, una terapia con eparina a dosi profilattiche. Laddove
si è verificato un evento trombotico, la paziente potrà continuare la LMWH
a dosaggio terapeutico o reintrodurre il warfarin. Sia l'eparina che il warfarin
sono compatibili con l'allattamento24. Qualora si preferisse reintrodurre il
warfarin subito dopo il parto, sarà necessario embricarlo per i primi giorni
con eparina25. Infine, in tutte queste donne, è di estrema importanza evitare
l'immobilità e indossare calze a compressione graduata.

Conclusioni
La maternità è un bisogno sentito dalle pazienti con patologia autoimmune
e oggi, grazie ad un’attenta e meticolosa pianificazione, questo desiderio
rappresenta una possibilità concreta nelle pazienti con LES e APS. Tuttavia,
bisogna tenere presente che, in queste pazienti, la gravidanza e il puerperio
devono essere considerati periodi ad alto rischio, per cui è necessaria una
stretta sorveglianza e terapie mirate per ridurre al minimo il rischio di
complicanze materno-fetali. L'attuale standard terapeutico viene deciso

stratificando il rischio di un insuccesso attraverso l’analisi della storia
clinica della paziente, dello stato di malattia attuale e del profilo
laboratoristico. Nelle linee guida internazionali 10, la terapia di associazione
con aspirina a basso dosaggio (LDA) ed eparina costituisce il trattamento
convenzionale in corso di gravidanza. Tuttavia, ci possono essere
complicanze nonostante la terapia di associazione e, per queste donne, si ha
la necessita di opzioni terapeutiche ulteriori, non sempre ben standardizzate
nelle linee guida: un esempio è dato dalla personalizzazione del dosaggio
dell’eparina. Il controllo della patologia autoimmune risulta fondamentale
per portare a termine la gravidanza, pertanto potrebbe essere necessaria la
somministrazione, durante il primo trimestre, di steroidi a medie dosi, di
immunoglobuline per via endovenosa, di immunomodulatori e
immunosoppressori. Si è dimostrata particolarmente utile e sicura la
somministrazione di idrossiclorochina e di omega-3 prima, durante e dopo
la gravidanza. In conclusione, nonostante il significativo e costante
miglioramento del management e dell’outcome gravidico che ha
caratterizzato questi ultimi anni, la gestione della gravidanza, le
manifestazioni cliniche incomplete e la profilassi primaria rimangono aree
di incertezza che dovrebbero essere gestite solo da centri ad altissima
specializzazione.

 Tabella 3: Take-Home Message

 - Il desiderio di maternità costituisce un bisogno clinico di importanza pari al
 controllo della malattia di base.
 - La gravidanza deve essere pianificata con il clinico, valutando gli eventuali fattori
 di rischio di insuccesso.
 - La terapia deve essere personalizzata e incentrata sulla riduzione del rischio di
 eventi tromboembolici e sul controllo della malattia.
 - Solo alcuni farmaci possono essere assunti in gravidanza.

 - Lo studio ecografico assume ruolo terapeutico oltre che diagnostico.

 - Il monitoraggio deve essere eseguito in centri specializzati, dove esistono equipe
 multidisciplinari.
 - Il rischio trombotico e di “risveglio” della patologia resta anche dopo il parto,
 pertanto occorre continuare la terapia per almeno 6-12 settimane.

Bibliografia
  1.    Blondon M, Casini A, Hoppe KK, Boehlen F, Righini M, Smith NL. Risks of
        venous thromboembolism after cesarean sections: a meta-analysis. Chest
        2016;150(3):572–96.
  2.    Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Predictors of pregnancy outcomes in
        patients with lupus: a cohort study. Ann Intern Med 2015;163:153–63.
  3.    Clowse ME, Magder LS, Witter F, et al. The impact of increased lupus activity
        on obstetric outcomes. Arthritis Rheum 2005;52:514–21.
  4.    Mok MY, Leung PY, Lao TH, et al. Clinical predictors of fetal and maternal
        outcome in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis
        2004;63:1705–6.
  5.    Chakravarty EF, Colón I, Langen ES, et al. Factors that predict prematurity and
        preeclampsia in pregnancies that are complicated by systemic lupus
        erythematosus. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1897–904.
  6.    Clark CA, Spitzer KA, Nadler JN, et al. Preterm deliveries in women with
        systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:2127–32.
  7.    Levy RA, Vilela VS, Cataldo MJ, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus
        pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus 2001;10:401–4.
  8.    Koh JH, Ko HS, Kwok SK, et al. Hydroxychloroquine and pregnancy on lupus
        flares in Korean patients with systemic lupus erythematosus. Lupus
        2015;24:210–17.
  9.    Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the
        management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis
        2019;78:1296-1304.
  10.   Proulle V, Furie RA, Merrill-Skoloff G, et al. Platelets are required for enhanced
        activation of the endothelium and fibrinogen in a mouse thrombosis model of
        APS. Blood 2014;124:611-622.
  11.   López-Pedrera C, Barbarroja N, Jimenez-Gomez Y, et al. Oxidative stress in the
        pathogenesis of atherothrombosis associated with anti-phospholipid syndrome
        and systemic lupus erythematosus: new therapeutic approaches. Rheumatology
        2016;2096–2108.
  12.   Brito-Zerón P, Izmirly PM, Ramos-Casals M, et al. The clinical spectrum
        ofautoimmune congenital heart block. Nat Rev Rheumatol 2015;11:301–12.
  13.   Charoenwoodhipong P, Harlow SD, Marder W, et al. Dietary omega
        polyunsaturated fatty acid intake and patient-reported outcomes in systemic
        lupus erythematosus: The Michigan Lupus Epidemiology & Surveillance
        (MILES) Program. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019 May.
  14.   Lees C, Marlow N, Arabin B, et al. Perinatal morbidity and mortality in early-
        onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized
        umbilical and fetal flow in Europe (TRUFFLE). Ultrasound Obstet Gynecol
        2013;42:400–8.
  15.   Roberge S, Villa P, Nicolaides K, et al. Early administration of low-dose aspirin
        for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and
        meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2012;31:141–6.

16.   Mak A, Cheung MW, Cheak AA, et al. Combination of heparin and aspirin is
      superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent
      pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of
      randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford)
      2010;49:281–8.
17.   Tincani A, Bazzani C, Zingarelli S, et al. Lupus and the antiphospholipid
      syndrome in pregnancy and obstetrics: clinical characteristics, diagnosis,
      pathogenesis, and treatment. Semin Thromb Hemost 2008;34:267-73.
18.   Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid
      syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis.
      Obstet Gynecol 2010;115:1256–62.
19.   Catania G, Santi R, Ladetto M and Contino M. Dose adjustment of low
      molecular weight heparins (LMWH) improves pregnancy outcome in
      thrombophilic women. Oral communication. SISET 2014.
20.   Berresheim M, Wilkie J, Nerenberg KA et al. A case series of LMWH use in
      pregnancy: should trough anti-Xa levels guide dosing? Thromb Res 2014
      Dec;134(6):1234-40.
21.   Sciascia S, Hunt Bj, Talavera-Garcia E, et al. The impact of hydroxychloroquine
      treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies.
      Am J Obstet Gynecol 2016;214:273.e1-273.e8.
22.   Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, et al. The EULAR points to consider for
      use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and
      lactation. Ann Rheum Dis 2016;75:795-810.
23.   Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR Recommendations for
      Women's Health and the Management of Family Planning, Assisted
      Reproduction, Pregnancy and Menopause in Patients With Systemic Lupus
      Erythematosus and/or Antiphospholipid Syndrome. Ann Rheum Dis 2017
      Mar;76(3):476-485.
24.   Marshall AL. Diagnosis, treatment, and prevention of venous thromboembolism
      in pregnancy. Postgrad Med 2014;126:25-34.
25.   Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and
      Audit Working Group. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in
      pregnancy and breastfeeding-Part II: analgesics and other drugs used in
      rheumatology practice. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1698-702.