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Ginkgo Biloba: generalità Famiglia GIKGOACEAE Specie Ginkgo biloba (unica) Pianta Albero molto longevo, a crescita lenta (8-10 m a 20-30 anni) che può arrivare fino a 40 m. Foglie a ventaglio con il lato superiore spesso munito di una profonda incisura (da cui Biloba). Droga Foglie Principi attivi Flavonoidi e biflavoni Terpeni: Ginkgolidi, Bilobalide dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba Farmaco «di scelta» nell’invecchiamento? dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Con l’avanzare dell’età: • Aumenta il danno ossidativo al DNA • Aumenta il danno ossidativo alle proteine • Aumenta la perossidazione lipidica con danno della funzione cellulare (>> membrana) • Alterazioni al sistema cardiovascolare • Alterazioni al sistema nervoso (centrale e periferico) Malattie cronico-degenerative Quale ruolo può avere Ginkgo biloba?? dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo è un efficace spazzino di radicali liberi • Ha un’attività SOD simile • Agisce sul radicale ossidrile (OH-) • Agisce sull’anione superossido (O-) Ginkgo può intervenire su alcuni fenomeni legati all’età e allo stress ossidativo Con l’avanzare dell’età: ↓ L’attività della SOD ↓ l’attività del glutatione (importante antiossidante endogeno) ↑ malondialdeide (importante marker dello stress ossidativo) ↑l’attività di iNOS Come dimostrato in numerosissimi sistemi sperimentali in vivo ed in vitro Ginkgo contrasta questi fenomeni e addirittura può aumentare i livelli di glutatione dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo protegge (e ripara) il DNA sottoposto a danno ossidativo Radicali liberi → danno DNA → mutazioni → perdita o anomalie delle funzioni In ratti sottoposti a stress ossidativo e pretrattati con Ginkgo, rispetto ai controlli: • Riduzione del danno DNA • Aumento della capacità riparativa Effetti dose dipendenti → effetto protettivo diretto E’ stato dimostrato anche un effetto riparativo specificatamente sul DNA mitocondriale danneggiato dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? I mitocondri: • Metabolizzano Ossigeno e Glucosio • Ciclo di Krebs • ATP (energia) Sono bersagli molto sensibili all’azione dei radicali liberi Alterazioni funzionali fino alla morte Diminuisce energia cellulare prodotta Diminuisce resistenza cellulare dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo stabilizza e migliora la funzione mitocondriale Bilobalide sembra essere il principio attivo maggiormente coinvolto Recentemente si è rivolta l’attenzione anche verso i ginkgolidi Il pretrattamento con Ginkgo migliora la respirazione cellulare in molti tipi di cellule con particolare riguardo al SNC Aumenta la produzione di ATP e quindi di energia Vecchio lavoro su topi sottoposti al clampaggio della carotide Dimostrazioni più recenti anche sulle scimmie: effetto protettivo di G.B. sui danni mitocondriali provocati da ischemia dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo modula il fenomeno dell’apoptosi La morte programmata cellulare (apoptosi) è un fenomeno in stabile equilibrio nell’organismo sano I ROS (che ↑con l’avanzare dell’età) rompono questo equilibrio e si può assistere ad un aumento non controllato dell’apoptosi (con possibili danni ad es. nel SNC dove può verificarsi una ↓ delle sinapsi ) Nei topi G.B. riduce questo fenomeno Ma solo nei topi vecchi! Non in quelli più giovani • ↓ attività della caspasi Effetto mediato >>> da BILOBALIDE • ↓ attività del citocromo C • ↑attività di una proteina inibente l’apoptosi dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo regola la proliferazione cellulare Doppio ruolo di G.B. Nel tessuto normale: → inibisce l’apoptosi Nel tessuto neoplastico → induce l’apoptosi → arresta/rallenta la proliferazione cellulare Meccanismo epigenetico?? dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo modula il meccanismo NO mediato Osservazioni iniziali apparentemente contradditorie: 1. Ginkgo stimola la sintesi di NO (Int J Microcirc Clin Exp 1997) 2. Ginkgo inibisce la produzione di NO e agisce come scavenger dello stesso (Biochem Pharmacol 1997 ) Paradosso?? Ginkgo può in condizioni normali: Potenziare l’espressione della cNOS a livello endoteliale mediante un’azione anti radicale superossido (il quale è un potente inibitore della NOS costitutiva) In presenza di infiammazione Ginkgo Biloba può inibire la produzione “patologica” di NO (anche del 30-40%) inibendo la produzione di iNOS (Leung, 1999) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgo e aterosclerosi (effetti antiaterosclerotici più noti) • Inibizione dell’adesione endoteliale (fase iniziale del processo aterogenetico) • G.B. contrasta i fenomeni ossidativi • Riduzione aggregazione piastrinica • Miglioramento della funzione endoteliale • Riduzione delle citochine proinfiammatorie • Riduzione di molti fattori favorenti la trasformazione delle cellule muscolari lisce in cellule ipertofiche (MMP, TLR-4, ecc) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020 2016
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile nuovo ruolo di Ginkgo nel contrasto dell’aterogenesi G.B. gioca un ruolo importante nei fenomeni infiammatori che nel muscolo liscio (vasi, aorta e cuore) conducono alla proliferazione cellulare muscolare incontrollata e fibrosi con formazione di placche stenosanti: → inibisce un enzima che tramite attivazione recettoriale (Toll-like receptor) e successiva formazione di un fattore proinfiammatorio (NFkappaB) induce infiammazione nel muscolo liscio cui segue proliferazione cellulare reattiva Bilobalide sembra essere il principale mediatore di questo fenomeno dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Switch delle cellule muscolari liscie dei vasi dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Piante ad attività antiaterosclerotica: inibizione dello switch fenotipico della cellula muscolare liscia dei vasi Ginkgo Aglio Te’verde Curcuma Cannella Olivo Ibisco Magnolia Melograno Rosmarino Salvia Vite Cacao dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile ruolo di Ginkgo nelle malattie cerebrovascolari e neurodegenerative • G.B. aumenta il flusso cerebrale • Inibisce il rilascio di Glutammato (↓ eccitotossicità) • Migliora la resa energetica dei neuroni e delle altre cellule cerebrali: migliorando la stabilità delle membrane cellulari aumentando la resistenza all’ipossia migliorando la funzione mitocondriale dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile ruolo di Ginkgo nelle malattie malattie cerebrovascolari e neurodegenerative Nell’Alzheimer: ↑ funzionalità neuronale ↑la plasticità delle sinapsi (effetto più marcato nei ratti vecchi!) ↓i livelli di una proteina precursore dei componenti le placche beta amiloide Molti trials clinici a sostegno di questa attività Nel Parkinson G.B. riduce la perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nigra: stabilizzando la membrana riducendo apoptosi riducendo l’interazione del rame con una proteina specifica (alfa- sinucleina) fenomeno che da’ l’avvio alla formazione delle placche fibrillari caratteristiche del Parkinson dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile ruolo di Ginkgo nelle malattie malattie cerebrovascolari e neurodegenerative •Effetti sul sistema adrenergico Inibizione MAO •Effetti sul sistema dopaminergico •Effetti sul sistema colinergico att. colinergica per ↓ acetilcolinesterasi •Effetti sul sistema serotoninergico ↓ reuptake serotonina Importanza nei sintomi neuropsichiatrici e comportamentali dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile ruolo di Ginkgo nelle neoplasie Basi: induzione di apoptosi mirata inibizione proliferazione cellulare incontrollata azione antinfiammatoria azione antiossidante azione di riparazione del DNA In tumori epatici: In tumori polmonari: ↓ ↓ metastasi alfafetoproteina ↓ neoangiogenesi ↓ CEA Clinicamente sperimentato in tumori gastrici, epatocarcinomi, tumori mammari, tumori del colon, tumori della prostata: risultati preliminari incoraggianti! dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Possibile ruolo di Ginkgo nelle malattie cardiovascolari • Vasodilatazione (meccanismo NO mediato e Calcio mediato) • Effetto antiossidante e antinfiammatorio • Azione complessiva sulla disfunzione endoteliale • Dimostrata una riduzione dell’ossidazione delle LDL e della formazione di nanoplacche • Effetto ACE inibitore Ginkgo e Pressione Arteriosa dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: farmaco di scelta nell’invecchiamento? Ginkgolide B è un potente inibitore del PAF (Platelet Activating Factor) •Prodotto da: neutrofili, monociti, mastcellule, eosinofili cellule endoteliali: ubiquitario •Viene sintetizzato “al bisogno” e quindi liberato Azione •Azioni nell’infiammazione: - Incrementa la permeabilità vascolare Antiagregante - Potentissimo aggregante piastrinico piastrinica - Fattore chemiotattico per leucociti - Promuove l’adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali, la successiva diapedesi - Promuove l’aggregazione dei monociti - Promuove la degranulazione degli eosinofili •Altre azioni: - Regola il tono muscolare - Interviene nell’emostasi - Interviene nella secrezione gastrointestinale - Interviene nell’ ovulazione e embriogenesi iniziale dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e disfunzione endoteliale nelle coronarie •In età avanzata la funzionalità endoteliale: alterazione meccanismi di vasodilatazione anche coronarici •Misurazione con US del flusso nella discendente anteriore sinistra coronarica (LAD) e esecuzione test vasodilatazione endotelio mediata nella brachiale (FMD) su 60 anziani sani dopo somministrazione EV di GBExtr (verum) o di sol. Salina (controlli) Nel gruppo trattato con GBE: significativo del flusso nelle coronarie flusso brachiale (56%!!) Dimostrata correlazione lineare tra l’aumento dei flussi nei due distretti Phytomedicine. 2008 Mar;15(3):164-9. dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e stress dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e ghiandole surrenali Amri H, et al, Endocrinology 1996 ACTH Colesterolo Mitocondrio Steroidogenesi Egb 761 PBR x Ginkgolide A Ginkgolide B •Il Peripheral-type Benzodiazepine Receptor permette l’entrata del colesterolo nel mitocondrio •Egb761riduce l’espressione dei PBR a livello surrenalico e quindi la sintesi di cortisolo dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e ghiandole surrenali Endocrinology 1997 Dec;138(12):5415-5426 Amri H, Drieu K, Papadopoulos V In colture di cellule di ratto trattato con Egb761 e GKB (versus colture trattate con soluz.salina): 1) a 2 giorni: •riduzione del 50% del cortisolo con Egb761 •riduzione dell’ 80% del cortisolo con GKB •riduzione specifica della proteina costituente il PBR 2) a 12 giorni: •le differenze scompaiono e l’effetto si dimostra perciò reversibile dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Cortisolo e Ginkgo biloba Trier Social Stress Test somministrato in pazienti trattati con Egb761 vs placebo dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e ghiandole surrenali (Marcilhac et al. Life Sci 1998) Somministrazione prolungata (14 gg) di Egb761 a ratti: •L’azione sull’asse ipotalamo surrene dipende dalla natura dell’evento stressante e dalla sostanza somministrata: •GKB riduce la secrezione surrenale In condizione di stress insulinico viene ridotta la stimolazione del CRH •Egb761 riduce la secrezione di corticosterone In condizione di stress insulinico però, la risposta a livello surrenale e ipotalamico rimane invariata dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Effetti farmacologici di Ginkgo e possibile relazione con la demenza senile •Effetti sul flusso sanguigno cerebrale •Effetti sul metabolismo energetico cerebrale •Effetti sui recettori glutammato • Effetti sul sistema adrenergico •Effetti sul sistema dopaminergico •Effetti sul sistema colinergico •Effetti sul sistema serotoninergico •Attività radical scavenger •Antagonismo verso il PAF dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Dopamina Dose Acetilcolina Importanza della frazione flavonica dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e Demenza: primi studi clinici Le Bars PL et al, JAMA 1997 Oct 22;278(16):1327-1332 •52 settimane, randomizzato, doppio cieco, placebo controlled, multicentrico, 309 pazienti con Alzheimer o demenza multinfartuale •Egb761 per os , 120 mg die •Valutazione dei risultati mediante tests standardizzati (ADAS, GERRI, CGIC) •29% dei paz. presenta miglioramenti significativi (4 punti ADAS, o più) rispetto al 13% dei controlli: ciò equivale a sei mesi di ritardo nello sviluppo della malattia •Egb761 appare un mezzo sicuro capace di stabilizzare, e in un sostanzioso numero di casi, di migliorare la performance cognitiva e la funzione sociale dei paz affetti da demenza •Sebbene modesti, i cambiamenti indotti dall’Egb sono obiettivamente misurabili Le Bars PL, et al Neuropsychobiology 2002;45(1):19-26 •Ginkgo è efficace in tutti gli stadi della demenza •I risultati migliori si ottengono negli stadi lievi •Negli stadi avanzati è possibile ottenere un rallentamento della progressione della malattia dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e Demenza: metanalisi • 7 studi • 2684 pazienti (1369 Egb761, 1299 placebo) • AD, VaD, forme miste (diagnosi DMS IV) • Somministrati tests per valutare le funzioni cognitive, l’attività quotidiana e la valutazione clinica globale Funzioni cognitive dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e Demenza: metanalisi • 7 studi • 2684 pazienti (1369 Egb761, 1299 placebo) • AD, VaD, forme miste (diagnosi DMS IV) • Somministrati tests per valutare le funzioni cognitive, l’attività quotidiana, e la valutazione clinica globale Funzioni cognitive Risultati simili per Attività quotidiane e impressione clinica globale dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Article first published online: 16 MAR 2014 Change in Neuropsychiatric Inventory composite score from baseline to week 24 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e sintomi comportamentali nella demenza • Metanalisi, 4 studi, 1628 pazienti Efficacia su 9 di 12 sintomi considerati Nei pazienti…… dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e sintomi comportamentali nella demenza • Metanalisi, 4 studi, 1628 pazienti ……visti dai caregivers dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo vs donepezil Mazza M, et al. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer's dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol. Sep 2006;13(9):981-985. •Comparazione tra Ginkgo, Donepezil (anticolinesterasico 2° generazione) e placebo •76 pazienti con demenza degenerativa lieve-moderata, trattati per 6 mesi •Le funzioni cognitive (MMSE) migliorano in ambedue verum, peggiorano con placebo e lo stesso accade per la severità della demenza (Syndrom Kurz Test). Anche CGI presenta andamento simile •Sostanziale equivalenza di Ginkgo e Donepezil •Non effetti collaterali per Ginkgo e placebo Sostanziale equivalenza evidenziata anche in uno studio del 2009 (Yancheva et al) E’ ancora presto per poter valutare l’effetto combinato di Ginkgo e Inibitori colinesterasi o memantina dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
• Analisi fatta su 12 revisioni sistematiche di letteratura • Qualità media • A dosaggi di 240 mg/die per almeno 22 settimane EGB ha effetti positivi su: • Performance cognitive • Attività quotidiane • Clinical Global Impression Una dose ed un tempo di trattamento inferiori potrebbero non essere adeguati! dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Può Ginkgo Biloba PREVENIRE l’insorgere della DEMENZA? dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo in soggetti senza disfunzioni neurocognitive 3600 partecipanti, > 65 anni, tre gruppi: EGB, Piracetam, Placebo Figure 2. Estimated change in MMSE score over the twenty-year follow-up period in the three treatment groups. Ginkgo Placebo Piracetam Amieva H, Meillon C, Helmer C, Barberger-Gateau P, et al. (2013) Ginkgo Biloba Extract and Long-Term Cognitive Decline: A 20-Year Follow-Up Population-Based Study. PLoS ONE 8(1): e52755. doi:10.1371/journal.pone.0052755 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0052755
Ginkgo previene la demenza?? 2 studi multicentrici, randomizzati controllati con placebo: • Ginkgo Evaluation of Memory (GEM study, 2008, USA) JAMA, 2850 pazienti • Guide Age (2012, Francia), Lancet, 3069 pazienti con >75 anni con funzioni cognitive normali in partenza seguiti per 6 anni Non chiari effetti preventivi!! Possibile efficacia dimostrata nello studio più recente, Guide Age, in seguito a analisi statistica successiva dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo Biloba: utilizzo in forma “acuta” •4 parametri di valutazione delle funzioni cognitive : velocità di attenzione, accuratezza della stessa, velocità mnemonica e qualità della memoria •Può un’assunzione acuta di Ginkgo modificare uno o più di questi parametri? •Studio controllato in doppio cieco su 20 giovani soggetti sani che hanno ricevuto 120, 240 o 360 mg di GK501 (Pharmaton) •Emerge soprattutto un miglioramento della velocità di attenzione, dose dipendente, sia a un dosaggio di 240 che a 360 mg, che si evidenzia dopo 2,5 ore e perdura fino a 6 (Kennedy, DO Psychopharmacology 2000 Sep;151(4):416-23) •Il dato è confermato anche da un altro studio eseguito su 61 giovani pazienti sani trattati con EGb761 e valutati con una batteria di tests psicometrici (Int J Neuropsychopharmatol 2001 Jun;4 (2):131-4) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo Biloba: utilizzo in forma “acuta” •RCT, studenti sani tra 18-26 anni, trattati con 120 mg once a day (o con placebo): 1) 4 ore prima dei test (52 soggetti) 2) 6 settimane prima dei test (40 soggetti) •Eseguiti vari tests psicometrici •Somministrazione “acuta”: miglioramento significativo della capacità di prolungare l’attenzione, della capacità di calcolo e della memoria episodica (PASAT test), senza effetti sull’umore e su altri aspetti dell’attenzione e delle funzioni cognitive •Somministrazione “cronica”: i miglioramenti non vengono mantenuti (tolleranza??) (Elsabagh S, et al Differential effects of Ginkgo biloba after acute and chronic treatment in healthy young volunteers. Psychopharmacol. 2005;179:437–46) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo Biloba: tinnitus Hilton M, Stuart E. Ginkgo biloba for tinnitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2 •Tinnitus sintomo primario oppure tinnitus in paz. con deficit cognitivo •Generalmente standard qualitativo mediocre La maggioranza degli studi analizzati indica un effetto positivo, specie in presenza di deficit cognitivo Effetto sulle turbe circolatorie? Miglioramento funzioni cognitive = maggiore adattabilità al sintomo? dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo Biloba: tinnitus Ginkgo Biloba: sordità improvvisa •Sordità improvvisa monolaterale insorta da meno di 10 gg •RCT multicentrico, 106 pazienti •120 mg (oppure 12 mg ) EGb761 x 2 die vs placebo per 8 settimane •Risultato valutato con audiometria •Il dosaggio più alto di EGb761 migliora la ripresa funzionale sia in termini di recupero (minore danno residuo) che di durata della patologia (miglioramento evidente già dopo 1 settimana) Eur Archiv Otorhinolaryngol 2001 Jul;258(5):213-9 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo Biloba: sordità improvvisa RCT pilota su 56 paz affetti da sordità improvvisa idiopatica trattati con metilprednisolone per 14 giorni Al gruppo verum somministrato anche Egb761 IV per 5 gg vs soluzione salina nei controlli Superiorità statisticamente significativa del gruppo Ginkgo nella valutazione audiometrica vocale, meno evidente nell’audiometria tonale Egb761 sperimentalmente si è dimostrato in grado di proteggere dai danni legati all’età e all’ossidazione le cellule uditive Si è inoltre dimostrato in grado di stimolare la rigenerazione a partire dalle cellule staminali dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e malattie dell’occhio 24 pazienti affetti da ischemia retinica cronica con deficit di campo visisvo, trattati per 4 settimane con 2 dosaggi diversi di EGB761. -80 mg/die: non risultati significativi -160 mg/die: miglioramento significativo della sensibilità retinica alle variazioni della luminosità Raabe A, Klin Monatsbl Augenheilkd 1991 Dec;199(6):432-8 Revisione della Cochrane Collaboration Sulla base dei trials clinici pubblicati esistono buoni presupposti per l’uso di Ginkgo nel trattamento della degenerazione maculare correlata all’età Dati però ancora insufficienti per conclusioni definitive Cochrane Database Syst Reev 2000;(2):CD001765 Ulteriore revisione di letteratura 2012: rafforzata l’ipotesi di efficacia (dosi da 160 a 240 mg/die per 6 mesi dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e Glaucoma Ratti con moderato aumento pressione intraoculare Perdita cellule retiniche dopo 5 mesi di trattamento Dati clinici: • Azione antiossidante • Aumento significativo flusso nelle arterie oftalmiche • Risultati incerti per quanto riguarda miglioramenti del campo visivo dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e sindrome ansiosa •RCT, 107 paz affetti da ansia generalizzata (DSMMD III) trattati per 1 mese con: 2 cp 40 mg tre x al di (240 mg/die) 2 cp 80 mg tre x al di (480 mg die) Placebo tre x al di e valutati ad intervalli con: scala di Hamilton (outcome primario), CGI, self assessment •Remissione totale dei sintomi (HAMA
Ginkgo e dislessia •Studio italiano, pilota, non controllato con placebo •15 bambini hanno assunto 80 mg di Egb761 al mattino mediamente per 35 gg •Eseguiti test per dislessia prima, durante e dopo il trattamento •Tutti i parametri (eccetto la velocità di lettura) sono migliorati dopo Ginkgo Donfrancesco R, Ferrante L. Phytomed.2007;14(1):367-370. Ginkgo e emicrania •50 donne , emicrania con e senza aura •Ginkgolide B +coenzima Q + vit B2 per 6 mesi •Riduzione significativa sintomi e durata più evidente nella seconda metà trattamento (D'Andrea G et a,l Neurol Sci. 2009 May) Ginkgo e schizofrenia •Ginkgo in aggiunta agli antipsicotici migliora i sintomi ed il decorso della schizofrenia cronica Singh Vet al Int J Neuropsychopharmacol. 2010 Mar dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e mal di montagna •Wilderness Environ Med. 2007 Winter;18(4):251-7. •Il pretrattamento (80 mg x 2) con Ginkgo seguito dall’assunzione continua durante la permanenza a 4000 m da parte di persone senza esperienza alpinistica, riduce significativamente i sintomi del mal di montagna •Phytother Res. 2009 Mar 9. First preliminary results of an observation of Ginkgo Biloba treating patients with autistic disorder. Niederhofer H. Regional Hospital of Bolzano, Department of Paediatrics, •Studio pilota su tre casi di autismo •Possibile ruolo adiuvante del trattamento con ginkgo nei disordini autistici •Non effetti evidenti sulla PA (Am J Hypertens. 2010 Feb 18) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
…secondo The Psychiatric Clinics of North America (2013) • Utilizzi clinici di Ginkgo: • Indicazioni: M. di Alzheimer, demenza correlata all’età, demenza multimicroinfartuale, schizofrenia, claudicatio intermittens • Dosaggi utilizzati negli studi: da 80 a 720 mg die da 2 settimane a due anni • Meccanismi in causa: l’aumento del flusso cerebrale, attività antinfiammatoria, attività antiossidante, azione avanti aggregante piastrinica • Principi attivi: flavoni e terpeni • Possibili interazioni con: inibitori monoamino ossidasi, alprazolam, aloperidolo, warfarin e nifedipina dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
…secondo alcuni ricercatori italiani dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: consensus 2018 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: consensus 2018 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo biloba: consensus 2018 dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo: interazioni con farmaci •Ginkgo ad alte dosi può TEORICAMENTE potenziare gli effetti dei farmaci anti-MAO in virtù dei meccanismi legati al reuptake della serotonina e della dopamina, ma anche per una possibile azione specifica di inibizione delle MAO. (Ramassamy et al, J Pharm Pharmacol 1992; 44:943) Attenzione alla sindrome serotoninergica Attualmente rischio reale ignoto •L’assunzione di Ginkgo andrebbe sospesa 36 ore prima di una procedura chirurgica elettiva (Ang-Lee et al, JAMA 2001;286:208) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Tossicità Ginkgo: Emorragie A tutt’oggi le opinioni in letteratura divergono: •Ginkgo non è associato a emorragie Gaus W, et al Methods Inf Med. 2005;44(5):697-703. •C’è una possibile associazione tra Ginkgo e fenomeni emorragici Bent S, et al. J Gen Intern Med. 2005;20:657-661. dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Tossicità Ginkgo: Emorragie GINKGO BILOBA-IBUPROFENE: EMORRAGIA CEREBRALE Un uomo di 71 anni in buone condizioni di salute veniva ritrovato in stato di coma ..; una TC cerebrale effettuata in emergenza evidenziava la presenza di un'emorragia massiva, con coinvolgimento dei gangli della base e dei ventricoli, che risultava fatale nelle prime 48 ore. L'anamnesi patologica del paziente era negativa per ipertensione arteriosa, diabete mellito e abuso di alcool e segnalava unicamente la presenza di un'ipertrofia prostatica benigna e un pregresso intervento di artroprotesi d'anca. Da oltre due anni il paziente assumeva 80 mg/die di un estratto concentrato di Ginkgo Biloba per occasionali vertigini e nelle quattro settimane prima del decesso aveva iniziato un trattamento con 600 mg/die di ibuprofene per la presenza di dolore all'anca. MEISEL C. et al ATHEROSCLEROSIS 2003; 167: 367. COMMENTO: …l’assenza in questo paziente di fattori di rischio di sanguinamento e il riconosciuto effetto antiaggregante del ginkgolide B e dell'ibuprofene fanno ragionevolmente supporre che l'evento sia stato determinato dall'effetto cumulativo dei due farmaci sull'aggregazione piastrinica. La diffusione e la disponibilita', in assenza di prescrizione medica, di preparati di erboristeria e l'abitudine da parte del paziente a non riferirne l'assunzione rendono frequente e spesso misconosciuta la possibilita' di interazione fra questi preparati e i farmaci di piu' comune utilizzo. Fonte : Bollettino di FarmacoVigilanza dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Tossicità Ginkgo: Emorragie •Usare molta cautela nella somministrazione di Ginkgo a pazienti a rischio per emorragia (ad esempio ipertesi, in trattamento con altri antiaggreganti,FANS, ecc.) •Monitorare con attenzione questi pazienti a rischio e, forse, tutti i pazienti che assumono cronicamente Ginkgo dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo e gravidanza “..Paf is intimately involved in conception..” Am J Reprod Immunol 35(3):267-271 (1996) “.. the hydrolysis of Platelet Activating Factor is decreased during normal pregnancy..” Obstet Gynecol 84(3):360-364 (1994) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo: posologia e formulazioni Posologia 2 g di droga come dose singola tre x al di oppure dosi di preparazioni equivalenti che garantiscano un’assunzione giornaliera di • 30-60 mg di flavonoidi • 5-10 mg di ginkgolidi, • 3,5-7 mg di bilobalide La durata del trattamento deve essere di almeno otto settimane Formulazione ideale: Estratto idroacetonico secco, denominato Egb761 titolato in : Flavonoidi 24% Terpeni 6% (ginkgolide 2.8-3.4% bilobalide 2.6-3.2%) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Ginkgo: criteri di scelta delle preparazioni 1. Le preparazioni devono essere degli estratti idroacetonici titolati in flavonoidi e/o ginkgolidi e/o bilobalide 2. Per ragioni di biodisponibilità non vengono considerate ottimali preparazioni a base di droga intera Quindi: •NO preparazioni per infusione •Difficile proporre anche tinture per: un problema di estrazione (solvente alcoolico>meglio di H2O) un problema posologico : 1 g TM=27 gocce 50 gtt=c.a. 0,2 g di droga dose singola consigliata = 2g di droga = 500 GOCCE PRO DOSE dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Fitoterapia dell’insufficienza cardiaca dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Patogenesi scompenso cardiaco Eccesso di lavoro Diminuzione inotropismo (ipertensione, stenosi valvolare, ecc.) (dim. della contrattilità miocardica) Diminuzione gittata sistolica Meccanismi di compenso Aumento del precarico: Aumento >angiotens.: aldosterone: (Frank Starling): att. simpatica: •>resistenze •ritenz.NA •Aumento congestione •> frequenza periferiche •>PVC •ipertrofia ventricolare sin •> resist .perif. •>precarico Un eccesso di azione di questi meccanismi peggiora il quadro e instaura un circolo vizioso dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Sintomi Classificazione clinica (NYHA) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Terapia dello scompenso cardiaco Misure generali: FARMACI: •ridurre NA •ridurre gli sforzi •curare patologie concomitanti •posizione notturna rialzata •Dieta e stile di vita dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
«Biancospino: un farmaco della tradizione che guarda al futuro» Dott. Nerio Nesladek dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Crataegus Kraton: forte Oxis: acuminato Conosciuto dai Greci (Teofrasto, Dioscoride), ma ancor prima usato in MTC Presente in molte tradizioni come simbolo: corona di spine di Cristo, porta dell’oltretomba, scaccia vampiri, albero del maggio e della primavera XVII secolo Dottrina delle segnature: il suo frutto rosso si associa al sangue ed al cuore N. Culperer lo classifica come «cardiotonico, moderatore dell’eretismo cardiaco e utile nell’idrope» dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: storia Solo alla fine dell’800 si comincia ad utilizzarlo sistematicamente come cardiotonico (Green, medico irlandese: formula segreta di grande successo) Dalla metà del 900 fino agli anni ‘90 si delineano progressivamente le proprietà farmacologiche e viene classificato come farmaco antiaritmico e inotropo positivo Cosi ancora lo definiscono Weiss, Wichtl ed anche altri Autori più moderni, tra tutti Hollman che lo inserisce tra i glicosidi cardiaci, al pari della digitale Nel corso del ‘900 e primi anni 2000 vengono condotti diversi studi cinici che precisano meglio l’efficacia di biancospino in campo cardiovascolare, compresa l’ipertensione arteriosa. Braunwald’s: Manuale di Cardiologia dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino Famiglia: ROSACEAE Genere: CRATAEGUS Specie: Crataegus laevigata (sin.:Oxyacantha) Crataegus monogyna Arbusti anche 4-5 m, rami spinosi, foglie pentalobate, fiori raccolti in corimbi, pentameri, bianchi (aprile-maggio), falsi frutti ovali (bacche) rosso bruni che contengono i veri frutti (“semi”) Diffuso in tutta Europa fino al nord DROGA: Sommità fiorite (nelle qualità più pregiate i fiori prevalgono sulle foglie) min 1,5% di flavonoidi Frutti min 1% procianidina (Farmacopea Europea) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: principi attivi PROCIANIDINE OLIGOMERE FLAVONOIDI OH OH HO O OH OH OH OH HO O OH OH Qualitativamente i principi attivi sono gli stessi nelle sommità fiorite e nei frutti. dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Cosa sapevamo di Biancospino all’inizio del XXI secolo? Key words: Flavonoidi Inotropismo positivo Procianidine: inibitori delle fosfodiesterasi Azione antipertensiva e vasodilatante coronarica (principi attivi ignoti) Clinica promettente per lo scompenso cardiaco «lieve-moderato» Oggi possiamo aggiungere altri tasselli dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività inotropa positiva. Meccanismo azione farmaci inotropi dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività inotropa positiva • Catechine e vitexina hanno analogie strutturali con alcuni inibitori delle fosfodiesterasi e hanno dimostrato una attività in tal senso (Sticher O, Meier B in in Phytomedicine of Europe, 1998 American Chemical Society e Monografia WHO) Più recentemente….. • Biancospino agisce sulla pompa Na/K-ATPasi e favorisce l’accumulo del calcio nelle cellule cardiache (Rodriguez ME, et al. J Med Food 2008;11:680–6) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività antiaritmica • Nel modello ischemia-riperfusione nel ratto si assiste ad una riduzione significativa degli eventi aritmici, del livello di lattato e ad un miglioramento della resa energetica del miocardio • Effetto Batmotropo negativo • Effetto betabloccante (Sticher O, Meier B in in Phytomedicine of Europe, 1998 American Chemical Society e Monografia WHO) • Effetti simili agli antiaritmici di classe terza (amiodarone) Blocco dei canali del K→ Induzione di un omogeneo prolungamento del potenziale d’azione con allungamento del periodo refrattario. dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività antiaggregante piastrinica Diminuzione della aggregazione piastrinica Riduzione del livelli circolanti di trombossano B2 (Nei ratti, -51% rispetto a -49% del controllo acetisalicilico) Azione anche sul meccanismo ADP simil ticlopidina Attività vasodilatante Dimostrata sia nelle arterie coronariche che in quelle periferiche WS1442 Mediata da NO nte dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche 2006 (Attard): scoperta attività ACE inibente della componente triterpenica presente in biancospino • Acido Ursodesossicolico • Acido oleanolico • Beta amirina L’attività ACE inibente è, sperimentalmente, superiore a: Captopril Lisinopril Enalapril (D.L. Farrugia et al, Journal of Pharmacognosy and Phytotherapy, February 2013) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività sui lipidi ematici Evidenze in vivo ed in vitro ( >> per i Frutti di Biancospino): • Stimolo attività recettori epatici per le LDL • Diminuzione della sintesi epatica del colesterolo • Aumento escrezione acidi biliari • Inibizione dell’assorbimento intestinale per inibizione acil-CoA-colesterol-aciltransferasi • Aumento attività lipoproteinlipasi (mediato da attivazione PPAR gamma) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività antiossidante ed antinfiammatoria Infiammazione cronica→ momento patogenetico chiave in tutte le malattie cronico degenerative (anche lo scompenso) Biancospino: • ↓ COX2 • ↓ TNF alfa • ↓ IL1 beta • ↓ IL6 • ↓ iNOS dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività antiossidante ed antinfiammatoria • Biancospino previene la perossidazione lipidica Protezione funzionalità endoteliale Complessivamente la somministrazione cronica di estratto di biancospino ha evidenziato in diversi studi di laboratorio un importante effetto protettivo sulla funzionalità dell’endotelio con diversi meccanismi La riduzione dell’infiammazione cronica legata al blocco COX1 e 2 e al miglioramento dei processi ossidativi ha diminuito anche la progressione del danno endoteliale legato all’età dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche: preconditioning • Il pretrattamento con Biancospino aiuta i mitocondri delle cellule cardiache a resistere allo stress ossidativo, migliorandone l’efficienza in condizioni di stress (PRECONDITIONING) (R. Jayalakshmi et al, Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 292, no. 1-2, pp. 59–67, 2006) Riduzione del danno da ischemia riperfusione Evidenziata in modelli sperimentali da diversi Autori Possibile meccanismo di preconditioning Riduzione della morte cellulare programmata (apoptosi) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Attività antiremodelling Danno cardiaco alterazioni cellulari alterazioni strutturali e volumetriche (remodelling) ispessimento pareti, diminuzione contrattilità deterioramento della funzione cardiaca La somministrazione di biancospino (nei ratti): • Diminuisce gli effetti cellulari del remodelling • Riduce il volume ventricolare sinistro • «Rimodellamento inverso» dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Riduzione proliferazione cellulare muscolare Danno vasale (es.: angioplastica) rilascio mediatori cellulari (Fibroblast Growth Factors, Platelet Derived Growth Factors) iperplasia/ipertrofia e migrazione cellule muscolari iperplasia intimale alterazioni strutturali e funzionali La somministrazione di WS1442 riduce (nei ratti) la migrazione delle cellule muscolari del 38% e la proliferazione del 44% dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche • Diminuzione dell’espressione del micro RNA che induce la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia dell’aorta: riduzione dell’ipertrofia e del danno endotelio/vasale • Rigenerazione delle cellule del miocardio danneggiate (ischemia, post infarto) con stimolo alla differenziazione delle cellule staminali dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: azioni farmacologiche Effetti sul SNC Protezione ischemia/riperfusione anche sul SNC Effetti analgesici mediati da recettori oppioidi (antagonizzati da naloxone) (Can, O et al, Pharm. Biol. 2010, 48, 924–931) Effetto sedativo ben noto nell’uso tradizionale e dimostrato in modelli sperimentali (Della Loggia et al, Sci Pharm, 51,319 (1983) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: farmacologia clinica Loew (1994), review che accredita per l’estratto di Biancospino i seguenti effetti clinici: 1. Aumento performance cardiaca 2. Aumento della perfusione miocardica 3. Aumento della tolleranza all’ipossia 4. Riduzione eventi aritmici 5. Riduzione del postcarico Riduzione ipertono adrenergico (ipertensione, tachiaritmie) (Loew, 1997) Numerosi altri studi clinici anche di buona qualità che hanno valutato molti parametri soggettivi (paziente e medico) e oggettivi (PA, ecocardio, tests da sforzo, ecc) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: clinica Review of Hawthorn Extracts for Chronic Heart Failure Treatment Pittler MH, Guo R, Ernst E. Hawthorn extract for treating chronic heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008; •Revisione di letteratura •14 trials e 1110 pazienti trattati con 160-1800 mg di WS1442 o LI132 nella maggior parte dei casi IN AGGIUNTA alla normale terapia •Dalla metanalisi dei dati emerge: •Miglioramento del carico massimo di lavoro •Diminuzione del prodotto pressione x frequenza •Miglioramento della tolleranza allo sforzo •No effetti collaterali significativi •Attenzione all’autoprescrizione, dubbi su biancospino come OTC •No interazioni con digitale e altri farmaci antiscompenso Conclusioni: "The best evidence that is available suggests that hawthorn extract has significant benefits, compared with placebo, as an adjunctive treatment for patients with chronic heart failure." Revisione di letteratura (a fine 2013) 15 RCT 8 su pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe I-III, NYHA) 5 su pazienti con ipertensione arteriosa dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020 3 su pazienti con ipercolesterolemia
Biancospino e qualità della vita nei pazienti scompensati Fortschr Med 1996 Aug 30;114(24):291-296, Weikl A, et al. RCT multicentrico, WS 1442, NYHA II… ..the positive result for the objective efficacy parameter was confirmed by a statistically obvious superiority of Crataegus in the patient's own assessment of improvement in the main symptoms (reduced performance, shortness of breath, ankle edema etc.). In addition, active treatment led, in comparison with placebo, to a considerably better quality of life for the patient, in particular with respect to mental well- being. The tolerability of the active substance proved to be very good - as shown by comprehensive laboratory investigations and the recording of undesirable events. …….. •Effetti collaterali (vertigini e acufeni) al variare del dosaggio: 1800: 1,4% 900: 4,3% placebo: 10,0% Metanalisi Biancospino, in aggiunta alla terapia convenzionale, migliora molti sintomi soggettivi: fatica, apatia, dispnea Riduce la nicturia, migliora la tolleranza allo sforzo Migliora QOL dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino ed ipertensione arteriosa Biancospino e iperlipidemia dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino e Ipertensione dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Da: American Family Physician Web site at www.aafp.org/afp (accesso Maggio 2017) dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Confronto biancospino-digitale Azioni Biancospino Digitale Effetto inotrop pos pos Effetto cronotropo pos neg Effetto dromotropo pos neg Effetto batmotropo neg pos dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: posologia e formulazioni Posologia 4,5 g di droga al di in tre somministrazioni oppure dosi di preparazioni equivalenti che garantiscano un’assunzione giornaliera di •10 mg di flavonoidi totali •5 mg di iperoside •6 mg di vitexina •25 mg di procianidine La durata del trattamento non deve essere inferiore alle sei settimane Formulazioni più utilizzate negli studi •Estratto idroalcoolico standardizzato al 2,2% di flavonoidi; cps da 300 mg (LI132) : 1cps x 2-3 x al di •Estratto idroalcoolico standardizzato al 18,75% di procianidine oligomere (WS1442); cps da 80 mg: 1 cps x 2-3 al di dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: tossicità e controindicazioni Secondo la Monografia WHO: •Controindicazioni: nessuna •Interazioni farmacologiche: nessuna, nemmeno con la digitale Dato rivisto da (Tankanow et al, J Clin Phar, 2003) letteratura più recente: possibile somma di effetti con digitale •Effetti teratogenici: assenti nei conigli e nei ratti e non osservati nell’uomo •Reazioni avverse: non significative Revisione su 29 studi clinici, 7311 pazienti, 166 reazioni segnalate, tutte di grado lieve Attenzione alla malattia di base dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
Biancospino: Non meno di sei-otto settimane di trattamento….. perché dobbiamo aver pazienza? Ce lo dicono i nostri maestri Weiss: «…pertanto Biancospino non è un mezzo per trattare un attacco di angina pectoris…ne’ un mezzo per un rapido superamento di uno scompenso cardiaco…la sua collocazione più congeniale è in un trattamento di lunga durata, per molti mesi…mattina e sera (R.Weiss, Trattato di Fitoterapia, prima edizione italiana, 1991) Ce lo confermano gli studi clinici Solo una questione di farmacocinetica? Le nuove conoscenze sulle azioni a lungo termine di Biancospino (rallentamento del processo aterosclerotico, azione anti remodelling dei miocardiociti, preconditioning, ecc.) potrebbero dare fondamento scientifico a quelle sagge prescrizioni basate allora su un’attenta osservazione, su una lunga esperienza e su un ottimo acume clinico dott. Nerio Nesladek, Bari 22-23 febbraio 2020
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