FARMACI ADRENERGICI - Farmaci adrenergici: influenzano gli effetti indotti dalle catecolamine, Moodle@Units
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FARMACI ADRENERGICI
Farmaci
adrenergici:
influenzano gli
effetti indotti
dalle
catecolamine,
ossia la
trasmissione
adrenergica
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Le catecolamine
Tirosina
(un aminoacido)
DOPA
(di-idrossi fenil alanina)
Dopamina
(neurotrasmettitore)
Noradrenalina
(neurotrasmettitore e
ormone)
Adrenalina
(neurotrasmettitore e
ormone)
Effetti localizzati vs effetti diffusi
del Parasimpatico del Simpatico
• Il sistema parasipatico esercita effetti di breve durata e
localizzati
• Il sistema simpatico esercita effetti duraturi e diffusi
• L’attivazione del sistema simpatico induce effetti di
duraturi perchè la NA/A:
– è inattivata più lentamente dell’ACh
– esercita un effetto più lento, essendo mediato da secondi
messaggeri (R metabotropici)
– l’adrenalina è rilasciata anche nel sangue dove rimane
attiva fino a quando è metabolizzata (nel fegato)
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Ruoli specifici del sistema simpatico
Il Sistema Simpatico regola alcune funzioni NON
controllate direttamente dal Sistema Parasimpatico
quali:
• l'attività delle ghiandole surrenali, delle ghiandole
sudoripare e dei muscoli erettori del pelo
• la funzione renale e il rilascio di renina
• il tono della maggior parte dei vasi sanguigni
• la termoregolazione
• il metabolismo (# glicemia, mobilizzazione di acidi grassi)
Termoregolazione
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Ruoli specifici del sistema simpatico
Termoregolazione
• # t° corporea " attivazione ghiandole
sudoripare, vasodilatazione (dispersione del
calore)
• $ t° corporea " vasocostrizione,
mantenimento del calore agli organi interni
vitali
Sistema
simpatico!
Vasocostrizione!
Vasodilatazione!
NA e SNC: l’attivazione di un complesso di neuroni del SNC noto come
formazione reticolare ascendente o sistema reticolare attivatore
ascendente (ARAS: ascending reticular activating system) " aumento
dell’attenzione e dello stato di vigilanza
La formazione reticolare ascendente
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Sottotipo Principali
Funzioni
recettoriale Localizzazioni
Cuore Effetto inotropo, cronotropo,
dromotropo e batmotropo positivo
Beta 1
Rene Rilascio di renina
Tessuto adiposo Lipolisi
Effetti prevalentemente inibitori:
Polmoni
dilatazione vasi e bronchioli
Beta 2
Rilassamento cellule muscolari
Vasi cardiaci, epatici e muscolari
lisce vasali e del sistema
scheletrici; tratto GI, vescica
gastroenterico e vescicale
Beta 3 Tessuto adiposo Lipolisi
Vasi cutanei, muscolari, viscerali, del Costrizione dei vasi e degli sfinteri
rene e delle ghiandole salivari
Alfa 1
Occhio Dilatazione pupilla (midriasi)
Terminali degli assoni adrenergici Inibizione del rilascio di NA
Alfa 2 Piastrine Aggregazione piastrinica
Pancreas Inibizione secrezione insulina
Le principali sedi d'azione delle catecolamine
CUORE (principalmente β1-adrenocettori), effetti eccitatori:
cronotropo (# frequenza), batmotropo (# eccitabilità), dromotropo
(# conduzione) e inotropo (# forza di contrazione) positivi,
con # gittata cardiaca e consumo O2
VASI: effetti opposti a seconda del distretto corporeo:
vasocostrizione (α1-adrenocettori: coronarie, visceri, pelle,
cervello, tessuto erettile, ghiandole salivari) oppure
vasodilatazione (β2-adrenocettori: muscolo scheletrico, arteriole
cuore, fegato)
APPARATO IUXTAGLOMERULARE (β1-adrenocettori): rilascio
di renina (converte l’angiotensinogeno in angiotensina I,
trasformata dall’ACE in angiotensina II): # pressione arteriosa)
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Le principali sedi di azione delle catecolamine
BRONCHI (β2-adrenocettori): dilatazione (adrenalina circolante)
MUSCOLO LISCIO GASTROINTESTINALE
(α2, β2 e α1-adrenocettori): riduzione della peristalsi
OCCHIO (α1-adrenocettori): midriasi
TESSUTO ADIPOSO (β3-adrenocettori): lipolisi
FEGATO: glicogenolisi (β1-adrenocettori) e
gluconeogenesi (β2-adrenocettori)
SNC: regolazione stato di veglia, controllo centrale pressione …
Farmaci adrenergici
Importanti soprattutto nel trattamento di disturbi:
• cardiovascolari (ipertensione, aritmie)
• respiratori (asma, congestione nasale)
• psichici (depressione)
Meccanismi d’azione: influenzano gli effetti dei neuroni
adrenergici agendo su:
• R adrenergici (agonisti o antagonisti)
• trasportatori delle catecolamine (rilascio, re-uptake)
• enzimi coinvolti nel catabolismo delle catecolamine
Fattori che influenzano l’effetto dei farmaci:
• affinità e selettività per i vari tipi/sottotipi di R adrenergici
• localizzazione dei R (densità relativa R α e β nei vari tessuti)
• caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci
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Classificazione dei farmaci adrenergici
A. Simpaticomimetici: mimano gli effetti delle
catecolamine, agendo direttamente sui R (agonisti) e/o
indirettamente
B. Antagonisti: inibiscono gli effetti delle catecolamine
agendo sui R come antagonisti
C. Bloccanti del neurone adrenergico presinaptico
(inibiscono l’accumulo di catecolamine nelle vescicole o
il loro rilascio nello spazio sinaptico)
AGENTI SIMPATICOMIMETICI
Agonisti a. selettivi
1. Diretti
b. non selettivi
a. aumentano il rilascio di NA
b. diminuiscono il re-uptake di NA
2. Indiretti
c. inibiscono le MAO
d. inibiscono le COMT
3. Ad azione mista 1. + 2.
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Simpaticomimetici ad azione diretta
Catecolamine endogene
1. Adrenalina
2. Noradrenalina
3. Dopamina
Dopamina Noradrenalina Adrenalina!
Simpaticomimetici ad azione diretta
Catecolamine endogene
1. ADRENALINA
- secreta principalmente dalla midollare del surrene
- non selettiva: affinità per recettori α = affinità per recettori β
Prevalgono gli effetti sul cuore, bronchi e vasi periferici
⬇!
trattamento dello shock anafilattico
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SHOK ANAFILATTICO: SINTOMI
Shock: stato di ipoperfusione degli organi
Shock anafilattico: comparsa dei sintomi da pochi secondi a 30-90 minuti dal
contatto con un allergene
sistema nervoso
sonnolenza, irritabilità, confusione, vertigini.
sistema respiratorio
difficoltà respiratorie con edema e spasmo della glottide (contrazione involontaria o
laringospasmo),
possibile ostruzione della laringe
sistema gastrointestinale
vomito irrefrenabile, crampi addominali, diarrea
cute
arrossamento e gonfiore (angioedema)
sistema circolatorio:
ipotensione, pallore fino al collasso cardiocircolatorio, tachicardia, talvolta
bradicardia riflessa
SHOK ANAFILATTICO: SINTOMI
Angioedema!
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Adrenalina
Effetti cardiaci, vasali e bronchiali utili nel trattamento
dello shock anafilattico:!
• stimolazione alfa 1: vasocostrizione periferica "
# P arteriosa, riduzione della permeabilità vasale
e risoluzione dell'angioedema (glottide)
• stimolazione beta1: aumento dell’attività
miocardica
• stimolazione beta2: rilassamento muscolatura
liscia bronchiale (broncodilatazione e riduzione
spasmo glottide) " risoluzione della crisi
respiratoria
Simpaticomimetici ad azione diretta
Catecolamine endogene
2. Noradrenalina:
- principale neurotrasmettitore del sistema adrenergico
- selettività: affinità per recettori α > recettori β1 >> β2
elevata vasocostrizione
⬇!
trattamento dello shock settico
(grave infezione con sepsi che causa ipotensione, mediata dalla produzione
di NO dai leucociti, ed ipoperfusione
degli organi)
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Simpaticomimetici ad azione diretta
Catecolamine endogene
3. Dopamina:
- Selettività verso recettori β1 cardiaci, attiva anche sugli α1
- anche agonista dei R dopaminergici a livello dei vasi renali
(aumento del flusso)
attività inotropa positiva
⬇!
trattamento dello shock cardiogeno
(shock da depressione della funzione cardiaca)
Effetto dell'infusione i.v. delle catecolamine nell'uomo
noradrenalina adrenalina isoproterenolo dopamina
α ns! α e β! β ns! β1 e α1!
frequenza
cardiaca
pressione α1!
α1!
(sistolica
media
diastolica)
β2 !
resistenza
periferica
ns = non selettivo!
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Agonisti simpaticomimetici
selettivi dei recettori α-adrenergici
α1-adrenocettori:
(vasocostrizione)
fenilefrina, metaraminolo*
Azione prevalentemente vascolare " attività
vasocostrittrice diretta (bradicardizzante per via riflessa:
effetto indesiderato)
Impiego:
Decongestionanti nasali
Midriatici fenilefrina! metaraminolo!
Ipotensione acuta
* stimola anche il rilascio di NA (azione diretta e indiretta)
Agonisti α2-adrenocettori
(autorecettori α2: inibizione rilascio NA)!
-
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Agonisti α2-adrenocettori
(autorecettori α2: inibizione rilascio NA)!
X!
Agonista
α2!
NE =NA = noradrenalina
Agonisti simpaticomimetici
selettivi dei recettori α-adrenergici
α2-adrenocettori:
clonidina, α-metildopa, guanfacina e guanabenz
Azione ipotensiva (inibizione neurotrasmissione simpatica:
attivazione degli α2-adrenocettori pre-sinaptici, con inibizione
del rilascio di NA)
Impiego: ipotensivi
clonidina α-metildopa guanfacina guanabenz !
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Agonisti simpaticomimetici
selettivi dei recettori β-adrenergici
Selettivi β1-adrenocettori: Selettivi β2-adrenocettori:
Dobutamina Salbutamolo, terbutalina
T1/2 plasm. 3-4 h (per os o aerosol)
Azione: effetto inotropo positivo
Impiego: shock cardiogeno LABA (long-acting β-adrenergic
agonists)
Nota: T1/2 plasm. 2 min (i.v.)
T1/2 plasm. 12 h: salmeterolo,
formoterolo
NON selettivi:
Azione: broncodilatazione
Isoprenalina (o isoproterenolo):
affinità β1 = β2 Impiego: asma, broncopneumopatia
cronica ostruttiva
Impiego: broncodilatatore (aerosol),
trattamento bradicardia, blocco A-V
Agonisti simpaticomimetici
selettivi dei recettori β-adrenergici
β1-adrenocettori: dobutamina β2-adrenocettori:
salbutamolo, terbutalina
Long-acting β-adrenergic agonists):
Non selettivi: isoprenalina salmeterolo, formoterolo
(o isoproterenolo)
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Simpaticomimetici
ad azione indiretta e ad azione mista
Azione indiretta:
Aumentano la concentrazione di catecolamine a livello
sinaptico mediante:
1) stimolo liberazione di NA dai suoi siti di deposito
2) inibizione del re-uptake di NA
3) inibizione delle MAO (inibizione catabolismo)
4) inibizione delle COMT (inibizione catabolismo)
Azione mista:
Azione indiretta + interazione diretta sui R adrenergici
1
- 2
+
3
-
COMT!
- 4
Simpaticomimetici ad azione indiretta
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Simpaticomimetici ad azione indiretta
1. Stimolo liberazione di NA dai siti di deposito
Amfetamina (1) – Metamfetamina (2) – Tiramina (3)
Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa
Effetti cardiaci: # forza contrazione cuore, 1!
bradicardia riflessa
Effetti sul SNC: psicostimolanti (insonnia, euforia,
# attività motoria), anoressizzanti ($ dell’appetito)
Impiego: narcolessia; disordini con deficit d’attenzione 2!
e eccessiva attività motoria nei bambini (ADHA)
Effetti avversi: ipertensione, tachicardia, agitazione,
insonnia, psicosi da sovradosaggio, dipendenza.
Anche emorragia cerebrale, convulsioni, coma, 3!
allucinazioni, tremore
Meccanismo d’azione dell’amfetamina
1. Trasporto e scambio con la
NA:
L’amfetamina è trasportata nella Amfetamina
Amfetamina
terminazione nervosa grazie al VMAT
NET e nelle vescicole sinaptiche Vescicola
Mataboliti sinaptica
grazie al VMAT, scambiandola
con la NA NA
Uptake
NA (NET)
2. # [NA] nel citosol e rilascio
NA: nel citosol, NA in parte
degradata dalle MAO, in parte Amfetamina
liberata (inversione trasporto NA
mediato dal NET)
RECETTORI POST-SINAPTICI
NET = trasportatore della NA
VMAT = trasportatore
vescicolare delle monoamine
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Simpaticomimetici ad azione indiretta
2. Inibizione del re-uptake di NA
Cocaina - imipramina - amitriptilina
Interferiscono con il processo di re-uptake presinaptico di
NA (blocco del NET) e altre monoamine, potenziando i loro
effetti
Impiego:
Antidepressivi (non cocaina!)
NA! NA!
Cocaina Imipramina Amitriptilina!
Simpaticomimetici ad azione indiretta
3. Inibizione delle MAO
Inibitori irreversibili (complesso stabile farmaco-enzima) o
reversibili delle MAO
Fenelzina (irreversibile)
Tranilcipromina (irreversibile)
Moclobemide (reversibile)
Aumentano la concentrazione di NA nello spazio sinaptico
Impiego: antidepressivi
Fenelzina Tranilcipromina Moclobemide
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Simpaticomimetici ad azione mista
(agonisti diretti ed indiretti)
Efedrina – idrossiamfetamina – metaraminolo
(stimolo recettori α,β e aumentato rilascio di NA)
Effetti vascolari: vasocostrizione, # P arteriosa Efedrina
Effetti cardiaci: # contrazione e frequenza cardiaca
Altri effetti: broncodilatazione Idrossiamfetamina
Impieghi clinici:
Asma, congestione nasale, narcolessia, midriatici
Effetti avversi:
Minor tossicità verso il SNC rispetto all’amfetamina Metaraminolo
Riassunto farmaci adrenergici simpaticomimetici
Diretti! Misti! Indiretti!
Amplificatori rilascio:!
Selettivi! α1, α2, β1, β2: efedrina,
idrossiamfetamina, Amfetamina, metamfetamina,
α1: fenilefrina, metaraminolo! metaraminolo! tiramina!
α2: clonidina, α-metildopa, (aumentano anche il rilascio di
guanfacina, guanabenz! NA)!
β1: dobutamolo! !
β2: salbutamolo, terbutalina, Inibitori re-uptake:!
salmeterolo, formoterolo! Cocaina, imipramina,
! amitriptilina!
Inibitori MAO:!
Non selettivi! Fenelzina, tranilcipromina,
α1, α2, β1, β2: adrenalina! moclobemide!
:α1, α2, β1: noradrenalina!
β1, β2: isoproterenolo!
!
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Antagonisti degli adrenocettori
β-adrenocettori
α-adrenocettori (“β-bloccanti”)
1. non selettivi 1. non selettivi
2. α1- e α2-selettivi 2. β1 selettivi
con blocco:
- irreversibile
- reversibile (competitivi)
Antagonisti non selettivi degli α-adrenocettori
Blocco dei recettori α1 e α2
1. Antagonisti irreversibili: fenossibenzamina
(legame covalente al R " effetto duraturo)
2. Antagonisti reversibili: fentolamina
(legame reversibile " effetto di breve durata)
Effetti:
- vasodilatazione, $ P arteriosa (blocco R α1 muscoli lisci vasali)
- tachicardia riflessa (stimolazione R β1 cardiaci)
- blocco autocettori α2 (abolisce l’autoinibizione del rilascio di
NA): riduzione dell’effetto anti-ipertensivo
Impiego:
Controllo episodi ipertensivi da feocromocitoma
(tumore del surrene, con cellule che producono catecolamine)
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Antagonisti selettivi degli α1-adrenocettori
Prazosina – doxazosina – terazosina - indoramina
Bloccano i R adrenergici α1 che inducono contrazione del
muscolo liscio vasale
Effetti:
- Ipotensione
Prazosina
- Tachicardia riflessa
Doxazosina
Impiego:
trattamento ipertensione
Effetti collaterali:
Ipotensione posturale Indoramina
(effetto prima dose) Terazosina
Antagonisti dei β-adrenocettori ("β-bloccanti”)
Classificazione:
1. non-selettivi per i R β (1° generazione)
2. β1 selettivi (2° generazione)
3. non-selettivi con azioni aggiuntive (3° generazione)
4. β1 selettivi con azioni aggiuntive (3° generazione)
Impiego clinico:
• trattamento dell’ipertensione
• angina pectoris
• aritmie cardiache
• panico dell'oratore
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Attivazione R β1 e rilascio di renina
• L’attivazione dei R beta 1 adrenergici
sulle cellule iuxtaglomerulari
determina rilascio di renina da parte
di queste cellule
• Renina: enzima proteolitico che
idrolizza l’angiotensinogeno in
angiotensina I
Arteriola
Arteriola afferente
• L’angiotensina I è in seguito Macula
efferente
idrolizzata dall’ACE (enzima di densa Cellule
conversione dell’angioensina) ad iuxtaglomerulari
angiotensina II che esercita una
serie di effetti Apparato
iuxtaglomerulare
ACE
Secrezione
Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II aldosterone
Ridotta
perfusione Costrizione
renale
arteriolare
Secrezione ADH
Neuroipofisi
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Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione:
Propranololo – nadololo - timololo - pindololo
Vari effetti in diverse sedi:
1. Effetti cardiovascolari ed impiego:
- effetti inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativo:
trattamento aritmie, panico dell'oratore
- riduzione del consumo di ossigeno: trattamento angina pectoris
- riduzione rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari: trattamento ipertensione
Propranololo Nadololo Timololo Pindololo
Anche glaucoma
(gocce oftalmiche)
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Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
1. β-bloccanti NON SELETTIVI di 1a generazione:
Propranololo – nadololo - timololo - pindololo
2. Effetti polmonari:
broncospasmo
3. Effetti metabolici:
ridotta glicogenolisi e gluconeogenesi
4. Effetti centrali:
sedazione
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
2. Antagonisti β1-SELETTIVI di 2a generazione:
Metoprololo - atenololo - esmololo
Molto meno attivi nei confronti dei recettori β2
Metoprololo Atenololo Esmololo
! Trattamento Trattamento Trattamento tachicardia
ipertensione, ipertensione, perioperatoria,
angina, aritmie angina, aritmie postoperatoria o di altro
genere (azione rapida e
di breve durata)
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Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
3. β-bloccanti NON SELETTIVI con azioni aggiuntive
(3a generazione): bloccanti misti R alfa1 e beta, ma clinicamente
predominano gli effetti sui R beta
Carvedilolo Inoltre: - Blocco ingresso ioni calcio
- Attività anti-ossidante
Trattamento dell’insufficienza cardiaca
Labetalolo Trattamento dell’ipertensione durante la gravidanza
4 (stereoisomeri)
Carvedilolo Labetalolo
Antagonisti dei β-adrenocettori (“β-bloccanti”)
4. Antagonisti β1-SELETTIVI con azioni aggiuntive
(3a generazione): anti-ipertensivi
Celiprololo 1. Produzione di NO
2. Agonismo verso recettori β2
Betaxololo 1. Blocco dell'ingresso di ioni calcio
Nebivololo 1. Produzione di NO
Celiprololo Betaxololo Nebivololo
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Bloccanti del neurone adrenergico pre-sinaptico
1. Deplezione deoposito NA nelle vescicole sinaptiche
(inibizione trasportatore vescicolare delle monoamine, VMAT) "
degradazione catecolamine citoplasmatiche (MAO) e reserpina
2. Blocco del rilascio di NA e guanetidina (accumulata nelle vescicole al posto della
NA, deplezione deposito NA, inibizione della risposta del neurone adrenergico)
3. Attivazione degli α2-adrenocettori presinaptici (stimolazione del feedback
negativo): riduce l’attività del simpatico e clonidina
Impiego: trattamento dell’pertensione
Effetti collaterali: possibile ipotensione posturale
Reserpina Guanetidina Clonidina
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