COMPENDIO DI AGGIORNAMENTO MEDICO-SCIENTIFICO
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COMPENDIO DI AGGIORNAMENTO MEDICO-SCIENTIFICO
In questo numero:
NUMERO 147 – 1° AGOSTO 2021 | © FADOI - Riproduzione riservata
• Biomarcatori cardiovascolari nella discriminazione
precoce dell'infarto miocardico di tipo 2
• Frequenza della trombocitopenia e degli anticorpi anti
FP4/eparina in pazienti con trombosi del seno venoso
cerebrale prima della pandemia
• Diverticolite acuta non complicata. Quali antibiotici?
• Conviene interrompere le statine negli anziani fragili in
politerapia?
SPAZIO GIOVANI
L’MPI (Multidimensional Prognostic Index) come
predittore di fallimento della NIV nei pazienti anziani
con insufficienza respiratoria acuta
MEDICINA DI GENERE
Differenze di genere nel ritmo circadiano in pazienti
con sindrome metabolica
L’ANGOLO ANIMO
Sviluppo di un programma educativo alla dimissione
attraverso l’utilizzo del teach back method nei
pazienti con insufficienza cardiaca
Indice dei contenuti
Presentazione del Presidente Fondazione FADOI
• Biomarcatori cardiovascolari nella discriminazione precoce dell'infarto miocardico di tipo
2
• Frequenza della trombocitopenia e degli anticorpi anti FP4/eparina in pazienti con
trombosi del seno venoso cerebrale prima della pandemia
• Un inibitore della transglutaminasi 2. Nuove speranze per i celiaci
• Diverticolite acuta non complicata. Quali antibiotici?
• Conviene interrompere le statine negli anziani fragili in politerapia?
• Lipoprotein(a), LDL-c e ipertensione come predittori della necessità di sostituzione
valvolare aortica nell’ipercolesterolemia familiare
• Denosumab o alendronato nella progressione della stenosi aortica calcifica
SPAZIO GIOVANI FADOI
• L’MPI (Multidimensional Prognostic Index) come predittore di fallimento della NIV nei
pazienti anziani con insufficienza respiratoria acuta
MEDICINA DI GENERE
• Differenze di genere nel ritmo circadiano in pazienti con sindrome metabolica
L’ANGOLO ANIMO
• Sviluppo di un programma educativo alla dimissione attraverso l’utilizzo del teach back
method nei pazienti con insufficienza cardiaca
L’ANGOLO DELLE LINEE GUIDA
• Cardiooncologia
• Linee guida ACG sulla prevenzione, diagnosi e trattamento delle infezioni da
clostridium difficile
• Trattamento dell’ipertensione arteriosa nei pazienti con malattia renale cronica non in
dialisi
ARCHIVIO EDIZIONI Aggior@Fadoi e Linee Guida
Care Amiche e cari Amici della FADOI e dell’ANÌMO, eccoci al 1° agosto, la gran parte dell’Italia è in vacanza, così come spero lo possa essere la maggior parte di noi. Certo in questo momento, la vacanza che maggiormente ci auguriamo è, appunto, la vacatio dalla perdurante e incombente pandemia dal Coronavirus, nelle sue morfeiche variazioni. Ma le mutazioni del virus non sono certo dei sogni, come accadeva al Dio Morfeo (come descritto da Ovidio nelle sue Metamorfosi), ma piuttosto degli incubi, in cui il virus, pur divenendo forse meno aggressivo, aumenta la sua velocità di contagio. La crescita dei contagi è assolutamente evidente, con l’unico dato positivo che tale incremento, ad andamento settimanale duplicativo, non ha ancora esercitato una pressione critica sugli ospedali. La guardia va tenuta assolutamente alta, perché nelle settimane a venire i livelli di occupazione potrebbero diventare alti e mutare i colori dell’Italia. Infatti, i nuovi parametri per decidere sui colori delle regioni si fonderanno appunto sui tassi di occupazione ospedaliera, basterà che questi ultimi arrivino al 10% nelle terapie intensive e al 15% in area medica per far scattare la zona gialla in una regione e, purtroppo, diverse regioni sono molto vicine a tali livelli. È di pochi giorni fa l’appello che il nostro Presidente Dario Manfellotto ha divulgato attraverso i canali dell’AIFA, portando la voce della Medicina Interna italiana che chiede più rigore. «Bene il certificato verde ma si deve osare di più. Una sola dose non basta. Perché gli studi dimostrano che senza un ciclo vaccinale completo purtroppo la variante Delta riesce a bucare in una misura importante i vaccini, anche se non con esiti gravi della malattia. Quindi - è l'appello del presidente FADOI - si approvi al più presto la modifica anche con la seconda dose e venga introdotto il green pass nei settori che sono stati al momento esentati, come i trasporti, perché la tutela della salute, che poi coincide anche con la nostra economia, viene prima di qualsiasi business». Riportato un tale giusto ed accorato appello, passiamo alla presentazione. Biomarcatori cardiovascolari nella discriminazione precoce dell'infarto miocardico di tipo 2. Sappiamo che l’infarto del miocardio tipo 1 (T1MI, rottura della placca ed occlusione coronarica) e tipo 2 (T2MI, discrepanza tra domanda e offerta di ossigeno) hanno meccanismi fisiopatologici diversi ed è, quindi, importante individuarli perché i trattamenti differiscono sostanzialmente e la sola troponina non basta per questo discrimine. Questo studio pilota, pubblicato su JAMA Cardiology, che ci propone Fulvio Cacciapuoti, ha testato l'ipotesi che nuovi biomarcatori cardiovascolari, quantificanti diversi percorsi fisiopatologici coinvolti nel T2MI, possano aiutare i medici a distinguere rapidamente T2MI da T1MI. Anche se con risultati forse inferiori alle attese. Frequenza della trombocitopenia e degli anticorpi anti FP4/eparina in pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale prima della pandemia. Questa era una sindrome quasi sconosciuta, anche se temuta quando somministravamo l’eparina, ma ora, con la pandemia, è l’incubo di quelli che assumono i vaccini a veicolo virale (Astra Zeneca e J&J). Questo studio retrospettivo che ci propone Mariagiovanna Di Palo conferma quanto già sapevamo, però ci fornisce dei numeri, dei dati, che possono esserci utili in un confronto tra le frequenze della trombocitopenia, trombocitopenia indotta da www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 1 a 42
eparina e anticorpi anti FP4/eparina in pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale precedentemente alla pandemia di COVID-19 con la situazione post vaccinale. Un inibitore della transglutaminasi 2. Nuove speranze per i celiaci. L'unico trattamento disponibile per la celiachia è l'adesione per tutta la vita a una rigorosa dieta gluten free, una dieta difficile da mantenere (senza considerare poi che solo il 50% dei pazienti ha un recupero della mucosa e spesso a 1 anno o più dalla diagnosi gli anticorpi non si sono ancora negativizzati). Una speranza proviene da questo inibitore della transglutaminasi 2, presentato in uno studio in fase 2, in cui a pazienti cui viene somministrata una bassa quantità di glutine e questo inibitore in tre dosi diverse, a seconda dei gruppi, viene eseguita la biopsia duodenale. I risultati sembrano incoraggianti. Diverticolite acuta: quali antibiotici? Le diverticoliti acute non complicate sono sempre da trattare con associazioni di antibiotici già alla a prima occasione? Sappiamo che quella più utilizzata, metronidazolo/fluorochinolonici, è anche quella più sospetta di complicazioni, tanto che la FDA la consiglia solo se non se ne può fare a meno. Ma anche l’altra più utilizzata, amoxicillina/acido clavulanico, non è scevra di inconvenienti. Questo lavoro pubblicato sugli Annals, e che ci propone Angela Pepe, apparentemente banale, ci dà, invece, molti suggerimenti pratici. Conviene interrompere le statine negli anziani fragili in politerapia? Periodicamente torna il dibattito sulle statine: ha senso usarle dopo una certa età e in pazienti fragili, già politrattati? Sara Rotunno ci propone questo ampio studio osservazionale italiano che ha diviso un folto gruppo di pazienti anziani (quasi 30.000) fragili e politrattati in due bracci: uno che aveva sospeso le statine, l’altro che non le aveva sospese, ed ha valutato outcome forti. Il risultato sembra assolutamente a favore della prosecuzione con le statine. Lipoprotein(a), LDL-c e ipertensione come predittori della necessità di sostituzione valvolare aortica nell’ipercolesterolemia familiare. La stenosi degenerativa della valvola aortica è la forma più diffusa di cardiopatia valvolare ed è la più comune indicazione per la sostituzione della valvola aortica chirurgicamente o via transcatetere. La stenosi della valvola aortica è stata ben descritta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ma il suo sviluppo e, in particolare, le sue sequele, sono meno evidenti nella forma eterozigote. Di questo si occupa lo studio che vi citiamo, anche in relaziona ad elementi predittivi di necessità di intervento quali ipertensione, LDLc e LP(a). Denosumab o alendronato nella progressione della stenosi aortica calcifica. O nessuno dei due? La stenosi aortica calcifica ha molti punti in comune con la formazione dell’osso scheletrico. Agire, quindi, su quel sistema può impedire o almeno rallentare la progressione della malattia? Forse no, ma questo articolo è molto utile per farci capire questi aspetti fisiopatologici. SPAZIO GIOVANI FADOI L’MPI (Multidimensional Prognostic Index) come predittore di fallimento della NIV nei pazienti anziani con insufficienza respiratoria acuta. Marinella Tricarico ci propone un lavoro di ricercatori italiani in cui si sostiene che l’esecuzione dell’MPI, un indice prognostico multidimensionale, all’ingresso possa aiutare a identificare i pazienti anziani con insufficienza respiratoria acuta nei quali l’impiego della NIV può essere efficace nel ridurre la mortalità intraospedaliera e i ricoveri in terapia intensiva. www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 2 a 42
MEDICINA DI GENERE Differenze di genere nel ritmo circadiano in pazienti con sindrome metabolica. Tiziana Ciarambino si è cimentata nella recensione di un lavoro di cronobiologia, argomento molto importante ma difficile da seguire per noi medici quando si introducono formule matematiche. Comunque, ancora una volta si dimostra la differenza di genere, stavolta nelle manifestazioni della sindrome metabolica. L’ANGOLO ANIMO Sviluppo di un programma educativo alla dimissione attraverso l’utilizzo del teach back method nei pazienti con insufficienza cardiaca. Sappiamo tutti che è impellente la necessità di attuare interventi educativi efficaci alla dimissione al fine di migliorare la capacità di autogestione nei pazienti con scompenso cardiaco. Letizia Tesei e Ignazia Lo Burgio ci propongono questo studio, che ha proprio lo scopo di sviluppare un programma educativo utilizzando il metodo TBM (teach back method) al momento della dimissione per i pazienti con scompenso cardiaco. L’ANGOLO DELLE LINEE GUIDA 1. Linee guida in Cardioncologia, dal Sistema Nazionale Linee guida Istituto Superiore di Sanità 2. Linee guida ACG sulla prevenzione, diagnosi e trattamento delle infezioni da clostridium difficile 3. Trattamento dell’ipertensione arteriosa nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi. KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2021 Fatto, cari amici di lavoro e di ombrellone (spero per me e per tutti), buona lettura e cari saluti. Andrea Fontanella Presidente Fondazione FADOI www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 3 a 42
Giuliano Pinna
Fulvio Cacciapuoti
Biomarcatori cardiovascolari nella discriminazione precoce dell'infarto
miocardico di tipo 2
Ancora una parziale delusione
T1MI Premessa
type 1
myocardial L'infarto del miocardio (MI) è una delle cause di morte più
infarction comuni nel mondo. In rapporto ai meccanismi fisiopatologici
responsabili dell’ischemia miocardica acuta, si possono
T2MI distinguere due condizioni:
type 2
myocardial 1. Type 1 Myocardial Infarction (T1MI): ischemia T1MI
infarction coronarica indotta prevalentemente dall’erosione Rottura della
della placca o dalla sua rottura, con conseguente placca
hs-cTnT occlusione coronarica.
high-sensitivity
cardiac 2. Type 2 Myocardial Infarction (T2MI): squilibrio tra T2MI
troponin T richiesta di ossigeno e sua disponibilità a causa di disallineamento
domanda
un'emodinamica compromessa (dovuta
offerta
prevalentemente a: anemia, ipotensione,
hs-cTnI ipertensione, tachicardia, bradicardie o ipossia);
high-sensitivity
cardiac Poiché i trattamenti differiscono sostanzialmente, la
troponin I discriminazione precoce e accurata del T2MI è un'esigenza
clinica importante ma largamente insoddisfatta.
Sfortunatamente, i biomarcatori consolidati della lesione dei
cardiomiociti, inclusi i livelli di troponina cardiaca T e I ad alta
sensibilità (hs-cTn), raggiungono solo una modesta
discriminazione diagnostica. Gli AA hanno ipotizzato che nuovi
biomarcatori cardiovascolari che quantifichino diversi percorsi
fisiopatologici coinvolti in T2MI e/o T1MI, tra cui disfunzione
endoteliale, disfunzione microvascolare e/o stress
emodinamico, possano aiutare il clinico a discriminare
rapidamente T2MI da T1MI.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 4 a 42
Il messaggio
Una rapida e accurata discriminazione non invasiva del T2MI (espressione di
condizioni diverse dalla rottura della placca coronarica) dal T1MI è essenziale,
perché il trattamento differisce sostanzialmente. Sfortunatamente, questa
esigenza clinica resta ancora insoddisfatta, in quanto anche la misurazione della
troponina cardiaca ad alta sensibilità (hs-cTn), sebbene molto sensibile, resta
poco specifica relativamente all’eziopatogenesi. In questa analisi, nuovi
biomarcatori che quantifichino differenti percorsi fisiopatologici coinvolti nel T2MI
e/o T1MI (quali la disfunzione endoteliale, la disfunzione microvascolare e/o lo
stress emodinamico) hanno fornito una modesta discriminazione nella diagnosi
precoce e non invasiva tra T2MI e T1MI. I parametri clinici rimangono l’unico
mezzo affidabile per l’identificazione dei pazienti con T2MI.
Per approfondire
Questo studio diagnostico prospettico multicentrico internazionale è stato
condotto in 12 dipartimenti di emergenza di 5 paesi (Svizzera, Spagna, Italia,
Polonia e Repubblica Ceca) arruolando pazienti che accedevano ai Dipartimenti
di Emergenza con dolore toracico acuto. Lo studio ha quantificato la
discriminazione di hs-cTn T, hs-cTn I e 17 nuovi biomarcatori cardiovascolari
misurati in sottogruppi di pazienti arruolati consecutivamente rispetto a uno
standard di riferimento (diagnosi finale), giudicato centralmente da due cardiologi
indipendenti secondo la quarta definizione universale di MI, utilizzando tutte le
informazioni, comprese l'imaging cardiaca e le misurazioni seriali di hs-cTnT o
hs-cTnI.
Risultati Tra 5.887 pazienti, 1.106 (18,8%) hanno avuto una diagnosi definitiva di infarto
miocardico. Di questi:
• 860 pazienti (77,8%) avevano T1MI
• 246 pazienti (22,2%) avevano T2MI.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 5 a 42I pazienti con T2MI rispetto a quelli con T1MI avevano concentrazioni più basse di
biomarcatori che quantificavano la lesione dei cardiomiociti [mediana (intervallo
interquartile (IQR)].
VALORI IQR
MEDIANI
hs-cTnT ng/L
T2MI 30 17-55
T1MI 58 28-150
hs -cTnI ng/L
T2MI 23 10-83
T1MI 115 28-576; P < 0.001)
Proteina C legante la miosina cardiaca ng/L (alla presentazione):
T2MI 76 38-189
T1MI 257 75-876; P < 0.001)
ma concentrazioni più elevate di biomarcatori che quantificano la disfunzione
endoteliale, la disfunzione microvascolare e/o lo stress emodinamico (valori mediani
[IQR]:
Proendotelina C-terminale (pmol/L)
T2MI 1, 97 75-134
T1MI 68 55-91
proadrenomedullina midregionale, pmol/L
T2MI 0,97 0,67-1,51
T1MI 0,72 0,53-0,99
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 6 a 42VALORI IQR
MEDIANI
Peptide natriuretico di tipo pro-A midregionale pmol/L
T2MI 378 207-491
T1MI 152 90- 247
Fattore di differenziazione della crescita 15, ng/L
T2MI 2,26 1,44-4,35
T1MI 1,56 1,02-2,19 tutti P < 0.001
La discriminazione per questi biomarcatori, quantificata dall'area sotto la curva delle
caratteristiche operative del ricevitore, è stata modesta
hs-cTnT, 0,67 95%CI da 0,64 a 0,71
hs-cTn I 0,71 95%CI da 0,67 a 0,74
Proteina C legante la miosina cardiaca,
0,67 95%CI da 0,61 a 0,73
Proendotelina C-terminale 1,
0,73 95%CI da 0,63 a 0,83
Proadrenomedullina midregionale,
0,66 95%CI da 0,60 a 0,73
Peptide natriuretico pro-A di tipo midregionale,
0,77 95%CI da 0,68 a 0,87
Fattore di differenziazione della crescita 15,
0,68 95%CI da 0,58 a 0,79.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 7 a 42Conclusioni
Questo studio pilota ha testato l'ipotesi che nuovi biomarcatori cardiovascolari
che quantificano diversi percorsi fisiopatologici coinvolti nel T2MI possano
aiutare i medici a discriminare rapidamente T2MI da T1MI.
Sono stati ottenuti 4 risultati principali:
1. La maggior parte dei biomarcatori cardiovascolari valutati aveva
concentrazioni comparabili sia nelle forme T2MI che in quelle T1MI e quindi non
sono stati utili nella loro discriminazione.
2. Quattro nuovi biomarcatori cardiovascolari erano più alti in T2MI rispetto a
T1MI e hanno mostrato una modesta promessa per la discriminazione precoce
di T2MI:
a. MR-proANP, considerato per quantificare lo stress emodinamico; Fino a quando
questi strumenti
b. CT-proET-1, considerato per quantificare la disfunzione endoteliale; non saranno
derivati e
c. proadrenomedullina midregionale, considerata per quantificare la convalidati
disfunzione microvascolare ed endoteliale; esternamente,
d. GDF 15, considerato per quantificare lo stress emodinamico, tuttavia, la
l'infiammazione e l'invecchiamento vascolare. maggior parte
dei pazienti
richiederà
3. Le concentrazioni di cMyC, erano più basse nei T2MI vs T1MI con una ancora
condizione di accuratezza diagnostica modesta, paragonabile a quella fornita da l'angiografia
hs-cTnT e hs-cTnI. coronarica e/o
test funzionali o
anatomici non
4. Mentre nessuno dei biomarcatori cardiovascolari testati presentava una invasivi per
discriminazione diagnostica significativamente più elevata, l'analisi di ottenere un alto
regressione multivariata ha suggerito un possibile valore additivo di MR-proANP livello di
alle variabili cliniche. discriminazione
diagnostica
Questi risultati estendono e corroborano studi precedenti che valutavano
principalmente hs-cTnT o hs-cTnI per questa indicazione, che hanno
documentato concentrazioni di hs-cTnI inferiori in T2MI, ma con un'ampia
sovrapposizione e una conseguente modesta AUC da 0,63 a 0,66. Dati i risultati
suggestivi osservati per MR-proANP, studi futuri sono giustificati per sviluppare
modelli diagnostici che combinano informazioni disponibili di routine come hs-
cTnT o hs-cTnI, anamnesi ed ECG a 12 derivazioni con biomarcatori
selezionati. Fino a quando questi strumenti non saranno derivati e convalidati
esternamente, tuttavia, la maggior parte dei pazienti richiederà ancora
l'angiografia coronarica e/o test funzionali o anatomici non invasivi per ottenere
un alto livello di discriminazione diagnostica. È importante sottolineare che
l'aggiudicazione di T2MI e T1MI può essere impegnativa e dovrebbe aderire
rigorosamente all'attuale definizione universale di MI.
La distinzione tra Infarto Miocardico tipo 1 e tipo 2 resta una sfida per il Clinico
soprattutto in rapporto alle diverse strategie terapeutiche. Sebbene alcuni
biomarcatori abbiano mostrato potenziali capacità predittive sull’eziopatogenesi
della sofferenza miocardica, la diagnosi resta, ancora oggi, affidata al dato
anamnestico, clinico ed elettrocardiografico.
Cardiovascular Biomarkers in the Early Discrimination of Type 2 Myocardial Infarction
Nestelberger e coll. per gli investigatori APACE
JAMA Cardiol. 2021;6(7):771-780
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 8 a 42Giuliano Pinna
Mariagiovanna Di Palo
Frequenza della trombocitopenia e degli anticorpi anti FP4/eparina in
pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale prima della pandemia
AZ Casi di trombosi in siti insoliti con associata trombo-
COVID- citopenia sono stati recentemente segnalati entro 4-28
19ChAdOx1nCov-19 giorni dalla vaccinazione con i vaccini COVID-
AstraZeneca/Oxford 19ChAdOx1nCov-19 (Astra Zeneca/Oxford) e
Ad26.COV2. S (Janssen/Johnson&Johnson)
J&J
Ad26.COV2. S
Molti pazienti avevano trombosi del seno venoso cerebrale
Janssen/Johnson&J (CVST).
ohnson Dopo sospensione temporanea della vaccinazione con AZ
in diversi paesi europei è stata ripresa la vaccinazione ma
CVST limitata ai gruppi di età più avanzata nella maggior parte di
Cerebral Venous questi paesi, a seguito di una valutazione dei benefici e dei
Sinus Thrombosis rischi da parte dell’EMA. La vaccinazione con J&J è stata
ripresa dopo una sospensione temporanea negli Stati Uniti
FP4 in seguito a raccomandazioni della FDA e dei Centri per il
Fattore piastricon 4 controllo e la prevenzione delle malattie. *20 x103/μL,
In uno studio che ha coinvolto 10 pazienti che hanno intervallo
HIT
sviluppato trombosi e trombocitopenia (nadir della conta interquartile
Heparin Induced [IQR], 12-64
Thrombocytopenia piastrinica mediana: 20.000) * da 5 a 16 giorni dopo la
x103/μL
vaccinazione con AZ, tutti i pazienti testati avevano
sviluppato anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4),
fortemente attivanti le piastrine nonostante l'assenza di un
precedente trattamento con eparina.
Per descrivere questa risposta specifica, gli autori hanno
coniato il termine Trombocitopenia trombotica immunitaria vaccino indotta. La
risposta suggerisce un meccanismo di malattia simile alla trombocitopenia
spontanea indotta dall'eparina (HIT), una forma di HIT autoimmune, che è stata
precedentemente segnalata come causa di CVST, così come altre forme di
trombosi. Tra i pazienti con diagnosi di trombosi venosa profonda ed embolia
polmonare prima della pandemia di COVID-19, la proporzione stimata di
trombocitopenia era del 14%, ma la frequenza di trombocitopenia, HIT e
anticorpi PF4/eparinanella CVST prima della pandemia di COVID-19 sono
rimaste sconosciute. Siccome queste informazioni possono guidare le indagini
sulla possibile associazione tra i vaccini AZ, J&J e CVST con la trombocitopenia,
lo studio ha cercato di rispondere a queste domande utilizzando i dati della pre-
pandemia COVID-19 dall'International Cerebral Venous Sinus Thrombosis
Consortium.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 9 a 42I seni venosi della dura madre o seni cranici o seni durali sono una rete complessa di canali venosi contenuti nello
spessore di due pliche della dura madre encefalica (lamine periostale e meninge) e drenano il sangue refluo
dall'encefalo e dal cranio per confluire nella vena giugulare interna.
Talvolta, nei pazienti trattati con eparina, il farmaco si combina con una proteina prodotta dalle piastrine, chiamata fattore piastrinico 4
(FP4), formando un complesso. In alcuni pazienti, il sistema immunitario riconosce questo complesso eparina-PF4 come "estraneo" e, di
conseguenza, produce un anticorpo diretto contro di esso (anticorpo anti-eparina/FP4). Il legame dell’anticorpo anti-eparina/PF4 al
complesso eparina-PF4 attiva le piastrine, portando alla loro aggregazione e alla diminuzione del loro numero (trombocitopenia). Questa
sintomatologia clinica è nota con il nome di Trombocitopenia indotta da eparina (HIT). In corso di HIT è possibile anche sviluppare nuovi
eventi trombotici o assistere ad un peggioramento della trombosi in atto, una complicanza potenzialmente letale dell'assunzione di
eparina.
Il messaggio
Quali erano le frequenze della trombocitopenia, trombocitopenia indotta da
eparina e anticorpi anti FP4 4/eparina in pazienti con trombosi del seno venoso
cerebrale precedentemente alla pandemia di COVID-19?
In un’analisi descrittiva di un campione retrospettivo consecutivo di 865 pazienti
con trombosi del seno venoso cerebrale dal 1987 al 2018,
• la trombocitopenia al basale è stata osservata nell’8,4% di pazienti
• la trombocitopenia indotta da eparina è stata diagnosticata nello 0,1%.
• In un sottogruppo di campioni di convenienza di 93 pazienti con plasma
disponibile per ulteriori analisi di laboratorio (inclusi 8 che avevano
trombocitopenia), nessuno presentava anticorpi anti FP4/eparina.
In conclusione, questi risultati possono informare le indagini della possibile
associazione tra vaccini AZ e J&J e trombosi del seno venoso cerebrale con
trombocitopenia.
Per approfondire
L’obiettivo dello studio era di determinare le frequenze di trombocitopenia al
ricovero, trombocitopenia indotta da eparina e presenza di anticorpi anti-
FP4/eparina nei pazienti con diagnosi di trombosi del seno venoso cerebrale
prima della pandemia di COVID-19.
Si tratta di un’analisi descrittiva di un campione retrospettivo di pazienti
consecutivi con diagnosi di trombosi del seno venoso cerebrale eseguita tra
gennaio 1987 e marzo 2018 da 7 ospedali partecipanti all'International Cerebral
Venous Sinus Thrombosis Consortium di Finlandia, Paesi Bassi, Svizzera,
Svezia, Messico, Iran e Costarica. Di 952 pazienti, sono stati inclusi 865 con
conta piastrinica disponibile al basale. In un sottogruppo di 93 pazienti,
campioni di plasma congelato raccolti durante uno studio precedente tra
settembre 2009 e febbraio 2016 sono stati analizzati per la presenza di anticorpi
FP4/eparina.
Outcome
• Frequenze di trombocitopenia al ricovero (conta piastrinica 0,4, in un sottogruppo di
pazienti con campioni di plasma precedentemente raccolti).
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 10 a 42RISULTATI
Di 865 pazienti (età media, 40 anni [range interquartile, 29-53 anni], 70%
donne),
• 73 avevano trombocitopenia, che era 8,4%;
95%CI da 6,8% a 10,5%
o lieve (100-149 x 103/μL) in 52 (6,0%),
o moderata (50-99 x 103/μL) in 17 (2,0%)
o grave (Giuliano Pinna
Un inibitore della transglutaminasi 2. Nuove speranze per i celiaci
Premessa
La malattia celiaca è caratterizzata da infiammazione dell'intestino tenue, è
frequentemente associata ad autoimmunità e colpisce dallo 0,2 al 2,0% della
popolazione nella maggior parte dei paesi. L'identificazione dei casi è La risposta immune
aumentata negli ultimi decenni grazie al miglioramento della diagnosi contro il glutine non
sierologica, ma è anche aumentata la reale prevalenza della malattia. è sufficiente ad
indurre il danno
È risaputo che è provocata dall’ingestione di glutine nel frumento, e cereali della mucosa, ma
correlati, in persone geneticamente predisposte che hanno genotipi HLA-DQ2 …. il numero di
e HLA-DQ8, necessari ma non sufficienti per la manifestazione della celiachia. cellule T glutine-
La malattia celiaca richiede la presenza di autoanticorpi diretti contro l’enzima specifiche deve
tissutale endogeno transglutaminasi 2 e si verifica selettivamente in persone raggiungere una
certa soglia per
nelle quali sono espresse le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Questo requisito promuovere la
è enigmatico, considerato che il glutine è un antigene esogeno ha molto poche distruzione dei
cariche negative. Si pensa perciò che gli autoanticorpi siano diretti contro la tessuti, e questa
transglutaminasi 2, che forma un complesso col glutine aumentando così la soglia può essere
raggiunta solo
sua affinità per HLA-DQ2 e HLA-DQ8, introducendo cariche negative
attraverso un
attraverso la deamidadazione. processo di
Tuttavia, il glutine ha anche la capacità di legare un grande numero di molecole amplificazione che
e indurre risposte immuni nella sua forma nativa. Di conseguenza, i T linfociti richiede modifiche
anti-glutine nel sangue periferico sono largamente HLA-DR ristretti e diretti HLA-DQ2 o HLA-
DQ8 e modifiche
contro peptidi glutinici nativi. In pratica, la risposta immune contro transglutaminasi 2-
il glutine non è sufficiente ad indurre il danno della mucosa, ma studi sull'uomo mediate.
e sui topi convergono verso un modello in cui il numero di cellule T glutine-
specifiche deve raggiungere una certa soglia per promuovere la distruzione
dei tessuti, e questa soglia può essere raggiunta solo attraverso un processo
di amplificazione che richiede modifiche HLA-DQ2 o HLA-DQ8 e modificazioni
transglutaminasi 2-mediate.
I classici sintomi della celiachia sono diarrea, perdita di peso e malnutrizione,
ma la celiachia si manifesta frequentemente con sintomi aspecifici o atipici,
tra cui affaticamento, alterazioni delle abitudini intestinali, anemia, osteoporosi
o malattie autoimmuni come tiroidite autoimmune e diabete di tipo 1.
La celiachia attiva viene diagnosticata sulla base di elevati livelli di
autoanticorpi sierici per la transglutaminasi 2 ed è confermata dall'esame
istologico dell’atrofia dei villi e iperplasia delle cripte nell’intestino tenue
prossimale, accompagnata da infiltrazione linfocitaria intraepiteliale della
mucosa duodenale. L'unico trattamento disponibile per la celiachia è
l'adesione per tutta la vita a una rigorosa dieta gluten free, una dieta difficile
da mantenere e on ogni modo solo il 50% dei pazienti ha un recupero della
mucosa e spesso a 1 anno o più dalla diagnosi gli anticorpi non si sono ancora
negativizzati.
Inoltre, molti pazienti con malattia celiaca riferiscono di avere sintomi
persistenti nonostante l'aderenza alla dieta priva di glutine. Quindi, c'è un
bisogno medico insoddisfatto per un trattamento efficace in aggiunta a una
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 12 a 42dieta rigorosamente priva di glutine. Attualmente nessuna terapia
farmacologica previene in modo affidabile gli effetti del glutine alimentare o è
stata approvata dalle autorità di regolamentazione per il trattamento della
malattia celiachia.
La transglutaminasi 2, l'autoantigene celiaco, si esprime nella mucosa intestinale, dove modifica i peptidi immunogenici
del glutine mediante deamidazione di una certa glutammina a carica neutra, producendo residui acidi glutammici
caricati negativamente Questa modifica favorisce la presentazione del glutine-peptidea molecole i HLA-DQ2 o HLA-
DQ8 sulla mucosa presentante l'antigene e consente l'attivazione e espansione del CD4+ specifico per il peptide del
glutine (T helper) e la secrezione di citochine proinfiammatorie.
Questo processo porta all’atrofia dei villi atrofia e all’iperplasia delle cripte e alla differenziazione delle cellule B e la
produzione di transglutaminasi 2 IgA.
In questo numero del Journal, Schuppan e collaboratori presentano i risultati di
un trial in fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo dell'inibitore orale
selettivo della transglutaminasi 2 ZED1227, che è stato somministrato
giornalmente per 6 settimane in un trial che includeva una sfida giornaliera di 3 g
di glutine.
Endpoint primario: attenuazione del danno della mucosa indotta dal glutine, dato
dal rapporto altezza dei villi/ profondità della cripta.
ZED1227 inibisce la transglutaminasi 2 con alta specificità e previene la formazione di glutine deamidato e,
presumibilmente, l'iniziale fase di attivazione delle cellule T indotte dal glutine. ZED1227 è formulato come
una capsula orale per il targeting duodenale ed è stato testato per la sicurezza clinica in studi precedenti.
Il messaggio
Nella malattia celiaca, la transglutaminasi 2 dell'intestino tenue provoca la Un effetto
deamidazione dei residui della glutammina dei peptidi del glutine, fatto che significativo con
ZED1227,
aumenta la stimolazione delle cellule T e porta a lesioni della mucosa. L'inibizione rispetto al
della transglutaminasi 2 è un potenziale trattamento per la celiachia. placebo, è stato
In questo numero del Journal, Schuppan e collaboratori presentano i risultati di osservato per
uno studio in fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo sull’inibitore quanto riguarda
l’endpoint
selettivo orale della transglutaminasi 2, ZED1227, che è stato somministrato primario a tutti e
giornalmente per 6 settimane. Il trial includeva una sfida giornaliera di 3 g di tre i livelli di dose
glutine. testati (10 mg,
L’endpoint primario della sperimentazione era l'attenuazione del danno della 50 mg e 100
mucosa indotto dal glutine, come misurato dal rapporto altezza dei villi/ mg).
profondità della cripta.
Un effetto significativo di ZED1227, rispetto al placebo, è stato osservato per
quanto riguarda l’endpoint primario a tutti e tre i livelli di dose testati (10 mg, 50
mg e 100 mg). Questo risultato è particolarmente importante perché è stato
raggiunto in assunzione di glutine, anche se in quantità relativamente moderata,
(una dieta regolare contiene 12 g di glutine al giorno, considerando che la sfida
coinvolto 3 g al giorno) e per un breve periodo di tempo.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 13 a 42Per approfondire
In un trial proof-of-concept è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un trattamento di 6 settimane
con ZED1227, un inibitore selettivo orale della transglutaminasi 2, a tre dosi
Diverse, rispetto al placebo, in adulti con malattia celiaca ben controllata che assumevano 3 g di
glutine al giorno.
L'endpoint primario era l'attenuazione del danno della mucosa indotto dal glutine, misurato dal
rapporto tra l'altezza dei villi e la profondità della cripta.
Gli endpoint secondari includevano la densità dei linfociti intraepiteliali, il Celiac Symptom Index
score, e il Celiac Disease Questionnaire score (per la valutazione della qualità della vita correlata
alla salute).
RISULTATI
Dei pazienti assegnati al gruppo ZED1227
• 41 sono stati assegnati al gruppo 10 mg,
• 41 sono stati assegnati al gruppo 50 mg,
• 41 sono stati assegnati al gruppo da 100 mg
• 40 sono stati assegnati al gruppo placebo,
Rispettivamente 35, 39, 38 e 30 pazienti hanno avuto un'adeguata biopsia duodenale per
la valutazione dell'endpoint primario.
Il trattamento con ZED1227 a tutti e tre i livelli di dose ha attenuato il danno della mucosa
duodenale indotto dal glutine.
La differenza stimata rispetto al placebo nella variazione del rapporto
medio l’altezza dei villi/ profondità della cripta dalla linea di base alla
settimana sei è stata di
• 0,44 nel gruppo da 10 mg (P = 0,001), 95%CI da 0,15 a 0,73
• 0,49 nel gruppo da 50 mg (PGiuliano Pinna
Angela Pepe
Diverticolite acuta: quali antibiotici?
Premessa
La diverticolite acuta è una comune condizione infiammatoria del colon (209 casi Le diverticoliti
ogni 100.000 anni-persona) e ogni anno è responsabile di 5,5 miliardi di dollari di acute non
complicate sono
spesa nell'assistenza sanitaria US. È una malattia dolorosa e imprevedibile che sempre da
si ripresenta spesso e influisce sulla la qualità della vita. La più comune trattare con
manifestazione della diverticolite è caratterizzata dall’ infiammazione del associazioni di
diverticolo senza ascesso o perforazione (diverticolite acuta non complicata) e antibiotici già
alla a prima
viene gestita in regime ambulatoriale. Per accelerare il recupero dall'episodio occasione? E
acuto e ridurre il rischio di complicazioni si fa ricorso spesso alla terapia quale
antibiotica. I due regimi antibiotici più comunemente prescritti per la associazione è
diverticolite in ambito ambulatoriale sono una combinazione di preferibile? E
metronidazolo/fluorochinolone o di amoxicillina/acido clavulanico, ma qual è il
rapporto con
nonostante siano così comunemente prescritti, nello specifico l’efficacia e la l’infezione da
sicurezza di queste due associazioni rimangono poco chiare: è un problema clostridium
critico soprattutto per i fluorochinoloni, tanto che la FDA ha raccomandato che difficile?
essi vengano riservati a condizioni in cui non sia possibile un trattamento
alternativo, a causa del rischio correlato di potenziali effetti avversi, permanente
e invalidanti.1 Ricordiamo le
È quindi opportuno trattare i pazienti con diverticolite acuta non complicata perplessità suile
subito, alla prima occorrenza, con queste associazioni di antibiotici (e quale delle complicazioni
due associazioni?) per prevenire un ricovero ospedaliero correlato alla da chinolonici
diverticolite, la chirurgia in urgenza, la chirurgia elettiva e ulteriori visite al pronto
soccorso? Inoltre, gli AA hanno cercato di valutare il rischio comparativo della
Infezione da Clostridioides difficile (CDI) associata ai due trattamenti. Per
rispondere a queste domande, sono stati utilizzati i dati administrative health care
claims di due popolazioni degli Stati Uniti che sono stati implementati da un
disegno con nuovi utenti con comparatore attivo.
1. La FDA avverte che i potenziali rischi associati all'uso di fluorochinoloni includono ipoglicemia; effetti
negativi sulla salute mentale; neuropatia periferica; dissezione aortica; aneurisma; ed effetti negativi su
tendini, muscoli, articolazioni e nervi.
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 15 a 42Il messaggio
In 2 grandi coorti nazionali di adulti immunocompetenti con diverticolite Non si sono
ambulatoriale trattatati con le due associazioni di antibiotici, il rischio a 1 anno di viste differenze
tra i due tipi di
ricovero ospedaliero o di intervento chirurgico urgente era basso, e non c'era antibiotici,
differenza tra i gruppi di antibiotici. Non c'era inoltre alcuna differenza nel rischio nenche nel
a lungo termine per la chirurgia elettiva per diverticolite. rischio di
Nella coorte dei beneficiari di Medicare, il trattamento con metroni- infezione da CD
dazolo/fluorochinolone versus amoxicillina/clavulanato era associato ad un
aumento simile del rischio di infezione da clostridium difficile negli
ultrasessantenni.
Sorprendentemente, la terapia con metronidazolo/fluorochinolone era da 7 a 8
volte più comune dell'amoxicillina- acido clavulanico per il trattamento
ambulatoriale della diverticolite.
Per approfondire
L’obiettivo dello studio era di determinare l'efficacia e i danni di metro-
nidazolo/fluorochinolone versus amoxicillina-clavulanato per la diverticolite
ambulatoriale.
Si tratta di uno studio con comparatore attivo, nuovo utente, e di una coorte
retrospettiva.
Ambito: dati sui sinistri sulla popolazione a livello nazionale negli Stati Uniti residenti
dai 18 ai 64 anni assicurati (dal 2000 al 2018) o di 65 anni o più anziani con Medicare
(dal 2006 al 2015).
I partecipanti erano adulti immunocompetenti con diverticolite in un contesto
ambulatoriale.
Outcome:
rischi a 1 anno di
• ricovero ospedaliero
• chirurgia in urgenza
• infezione da Clostridioides difficile (CDI)
rischio a tre anni di chirurgia elettiva.
Risultati
MarketScan
Nel MarketScan (IBM Watson Health), sono stati identificati (IBM Watson
• 106.361 nuovi utenti in metronidazolo/fluorochinolone Health
• 13.160 nuovi utenti in amoxicillina/lavulanato. No, differenze
nel rischio di
CDI,
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 16 a 42*differenza di rischio: 0,1 punti percentuali
Tra i gruppi non ci sono state differenze
95%CI da -0,3 a 0,6
• nel rischio di ricovero a 1 anno *
^ differenza di rischo: 0,0 punti percentuali
• rischio di chirurgia d’urgenza a 1 anno^ 95%CI da -0,1 a 0,1
§ differenza di rischio, 0,2 punti percentuali
• rischio di chirurgia elettiva a 3 anni§ 95%CI da 0,3 a 0,7
• rischio CDI a 1 anno # # differenza di rischio, 0,0 punti percentuali
95%CI da -0,1 a 0,1
In Medicare, sono stati identificati Medicare
• 17.639 nuovi utilizzatori di metronidazolo/fluoro- Il rischio di CDI era più alto con
Metrodinazolo fluorochinolone
chinolone
• 2.709 nuovi utilizzatori di amoxicillina/clavula-
nato.
Non ci sono state differenze tra i gruppi nel rischio di
• ricovero a 1 anno*
• chirurgia urgente a i anno^
*differenza di rischio, 0,1 punti percentuali
• chirurgia elettiva a 3 anni§. 95%CI da -0,7 a 0,9
^differenza di rischio, 0,2 punti percentuali
95%CI da -0,6 a 0,1
§ differenza di rischio, 0,3 punti percentuali
95%CI da -1,1 a 0.4
Il rischio di CDI a 1 anno era più alto per metroni- *differenza di rischio, 0,6 punti percentuali
dazolo/fluorochinolone che per amoxicillina/acido 95%CI da 0,2 a 1.0.
clavulanico *
Conclusione: Anche
il trattamento della diverticolite in ambito ambulatoriale con amoxicillina- l’amoxicillina/
clavulonato ha
clavulanato può ridurre il rischio di danni correlati ai fluorochinolonici senza influire il rischio di
negativamente sui risultati specifici della diverticolite. clostridium
Si fa notare che secondo la FDA i chinolonici aumentano anche il rischio di CDI, ma difficile negli
questo studio ha riscontrato che anche l’amoxicillina/ clavulonato ha tale complicanza anziani,
negli anziani, per cui si raccomanda di valutare bene sia l'indicazione (diverticolite)
sia le possibili complicanze di un trattamento antibiotico potenzialmente evitabile
(soprattutto negli anziani, nei quali la CDI è più comune).
Limitazione: la confusione residua è possibile, e non tutti i danni associati a questi
antibiotici, in particolare il danno epatico, potrebbero essere stati valutati.
Comparative Effectiveness and Harms of Antibiotics for Outpatient
Diverticulitis Two Nationwide Cohort Studies
Charles E. Gabe e coll.
Ann Intern Med. 2021; 174:737–746. doi:10.7326/M20-6315
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 17 a 42Giuliano Pinna
Sara Rotunno
Conviene interrompere le statine negli anziani fragili in politerapia?
L'aumento dell'aspettativa di vita è senza dubbio uno dei più alti traguardi del 21° Gli studi clinici
secolo. Allo stesso tempo, l'invecchiamento della popolazione ha portato a un numero randomizzati di
crescente di individui affetti da comorbilità. Quest'ultima, cioè la coesistenza di più solito escludono i
problemi di salute, è praticamente la regola tra gli anziani ed è associato a una qualità pazienti fragili, il
di vita inferiore. Quasi inevitabilmente, le comorbilità implicano la necessità di che significa che
non è ancora
politerapie. Tuttavia, l'esposizione a più malattie croniche e la politerapia possono avere
chiaro se e in che
conseguenze cliniche negative, con ulteriori condizioni patologiche come il misura la
deterioramento cognitivo e le reazioni avverse dovute alle interazioni tra i farmaci. somministrazione
In tale contesto è stata posta una crescente attenzione alla de-prescrizione, cioè alla di statine svolga
riduzione o interruzione graduale dei farmaci, per ridurre al minimo le politerapie e un'azione
cercare di migliorare il benessere dei pazienti. Tuttavia, secondo diversi studi clinici preventiva sulle
randomizzati, la soluzione non è così semplice: de-prescrizione può anche significare malattie CV in
esporre il paziente a un possibile peggioramento degli outcome clinici, come i ricoveri questi pazienti
ospedalieri e la stessa sopravvivenza. politrattati.
Le statine sono il farmaco più prescritto nel mondo occidentale, essendo un elemento
fondamentale nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari
(CV). Tuttavia, per una serie di motivi, gli studi clinici randomizzati di solito escludono i
pazienti fragili, il che significa che non è ancora chiaro se e in che misura la
somministrazione di statine svolga un'azione preventiva sulle malattie CV in questi
pazienti politrattati. Come prevedere le implicazioni della de-prescrizione delle statine
nei pazienti che ricevono una politerapia?
Il presente studio ha esaminato un'ampia coorte di pazienti di età pari o superiore a 65
anni esposti a politerapia. L'obiettivo principale dello studio è stato quello di valutare le
implicazioni cliniche dell’interruzione delle statine mantenendo l'uso di altri farmaci. Il
controllo delle fonti di incertezza sistematica è stato di particolare interesse in questo
studio.
Il messaggio
In questo studio di coorte basato sulla popolazione di 29.047 pazienti si dimostra che
l'interruzione della terapia con le statine si associa nel lungo termine ad un rischio
significativamente aumentato di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di
qualsiasi outcome cardiovascolare, mortalità totale e ricovero d'urgenza per ogni
causa.
Per approfondire
Questo studio di coorte retrospettivo, basato sulla popolazione comprendeva 29.047
residenti in Lombardia di età pari o superiore a 65 anni che ricevevano un trattamento
ininterrotto con statine, antipertensivi, antidiabetici e agenti antipiastrinici dal 1° ottobre
2013, fino al 31 gennaio 2015, con follow-up fino al 30 giugno 2018. I dati sono stati
raccolti utilizzando il database sull'utilizzo dell'assistenza sanitaria della regione
Lombardia in Italia. L'analisi dei dati è stata condotta da marzo a novembre 2020.
I membri della coorte sono stati seguiti per identificare coloro che hanno interrotto le
statine. In questo gruppo, coloro che hanno mantenuto altre terapie durante i primi 6 mesi
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 18 a 42dopo l’interruzione della statina è stata di 1:1 punteggio di propensione abbinato con i
pazienti che non hanno interrotto né le statine né altri farmaci.
Le coppie di pazienti che interrompevano e mantenevano le statine erano seguite
dall'interruzione iniziale fino al 30 giugno 2018, per stimare gli hazard ratio (HR) e 95% CI
per esiti fatali e non fatali associati alla sospensione delle statine.
RISULTATI
L'intera coorte comprendeva 29 047 pazienti esposti alla politerapia (età media, 76,5 (DS:
6,5) anni
18. 257 uomini
Di questi,
• 5.819 (20,0%) hanno interrotto le statine pur mantenendo altri farmaci
• 4.010 (68,9%) sono stati confrontati con un comparatore.
Nel gruppo sospensione, l’età media era di 76,5 (DS: 6,4) anni,
• 2.405 (60,0%) erano uomini
• 506 (12,6%) avevano punteggi di comorbilità multifonte di 4 o 5.
Nel gruppo di mantenimento, l'età media era 76,1 (DS: 6,3) anni,
• 2474 (61,7%) erano uomini
• 482 (2,0%) avevano punteggi di comorbilità multifonte di 4 o 5.
Rispetto al gruppo di mantenimento, i pazienti nel gruppo di sospensione avevano un
rischio maggiore di ricoveri ospedalieri per:
• scompenso cardiaco HR, 1,24
95%CI da 1,07a 1,43
• qualsiasi esito cardiovascolare HR, 1,14
95%CI da 1,03 a 1,26),
• decessi per qualsiasi causa) HR, 1,15
95%CI da 1,02 a 1,30
• ricoveri d’urgenza per qualsiasi causa. HR, 1,12
95%CI da 1,05 a 1,19
COMMENTO
In questa ampia indagine osservazionale basata sulla popolazione si è visto che tra i
pazienti in politerapia, coloro che hanno interrotto le statine mantenendo altre terapie
farmacologiche erano a rischio più elevato, nel lungo termine, di ricovero ospedaliero per
malattie CV, ricovero di emergenza per tutte le cause e mortalità totale rispetto a coloro
che avevano mantenuto tutte le terapie farmacologiche, incluse le statine.
L'aumentato rischio non era banale perché, rispetto al mantenimento di tutti i farmaci,
l'interruzione delle sole statine è stato associata con eccessi di rischio che vanno dal
12% (ricovero della politerapia in questi pazienti non ha generato una significativa
riduzione degli accessi al pronto soccorso per cause neurologiche, considerato un proxy
per l'insorgenza di episodi di delirio. Infine, probabilmente a causa del potere limitato,
risultati più incerti sono stati ottenuti quando l'associazione è stata indagata tra i pazienti
più anziani e quelli con un profilo clinico peggiore.
Cardiovascular Outcomes and Mortality Associated with Discontinuing Statins
in Older Patients Receiving Polypharmacy
Rea e coll.
JAMA Network Open. 2021;4(6): e2113186. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.13186
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 19 a 42Giuliano Pinna
Lipoprotein(a), LDL-c e ipertensione come predittori della necessità di
sostituzione valvolare aortica nell’ipercolesterolemia familiare.
ASCVD L'ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) è un Lo sviluppo di
Atherosclerotic disturbo co-dominante con una prevalenza stimata nella AVS è
Cardiovascular strettamente
popolazione di 1 su 250 e la causa ereditaria più comune correlato
Disease di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). La all'aterosclerosi,
stenosi degenerativa della valvola aortica (AVS) è la con fattori
AVR predisponenti
forma più diffusa di cardiopatia valvolare e la più
Aortic Valve comuni, tra cui
Replacement comune indicazione per la sostituzione della valvola
ipertensione,
aortica chirurgicamente o via transcatetere (TAVR). diabete, abitudine
AVS L'AVS è stata ben descritta in pazienti con FH al fumo e
Aortic Valve Stenosis omozigote, ma il suo sviluppo e, in particolare, le sue ipercolesterolemia
sequele, sono meno evidenti nell'FH eterozigote.
FH Lo sviluppo di AVS è strettamente correlato
Familial all'aterosclerosi, con fattori predisponenti comuni, tra
Hypercholesterolaemia cui ipertensione, diabete, abitudine al fumo e
ipercolesterolemia. I dati della ran-domizzazione
LDL-C
mendeliana testimoniano i ruoli causali di livelli elevati di
Low-Density
Lipoprotein
lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e lipoproteina (a)
Cholesterol [Lp(a)] nello sviluppo dell’AVS. Di conseguenza, queste
lipoproteine possono contribuire congiuntamente alle
NAR fasi di iniziazione e propagazione dell'AVS che
Non-Affected Relatives coinvolgono l’infiltrazione lipidica, l’infiammazione, la
fibrosi e la calcificazione; ciò è particolarmente rilevante
SAFEHEART per i pazienti con FH. È stato riportato anche un ruolo
Spanish Familial importante della Lp(a) e dei fosfolipidi ossidati sulla
Hypercholesterolemia progressione dell’AVS verso la necessità di sostituzione
Cohort Study
della valvola aortica (AVR).
TAVR
I dati di registro offrono la migliore opportunità di
Transcatheter Aortic esplorazione della frequenza di AVS e la necessità di
Valve Replacement sostituzione valvolare nei pazienti con FH, e in effetti gli
AA avevano già utilizzato il SAFEHEART (Spanish
Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) per
dimostrare che una Lp(a) elevata è un predittore
indipendente di eventi avversi cardiaci maggiori in
pazienti con mutazioni patogene che interessano la via
del recettore LDL e che Lp(a) e FH sono ereditati
indipendentemente all'interno delle famiglie.
Nel presente studio sono stati studiati la frequenza e i
predittori della necessità di AVR per una AVS grave in
pazienti geneticamente definiti come FH eterozigoti nella
coorte SAFEHEART.
NOTA
L'aggiustamento di LDL-C in base al contenuto di colesterolo di Lp(a) [LDL-CLp(a)] è stato realizzato utilizzando una versione
modificata della formula di Friedewald [LDL-CLp(a) = TC - HDL-C - TG/5 - (Lp(a) 0,45)] che assumeva che il 45% di Lp(a) in
mg/dl era colesterolo.
Gli score LDL-C-anno e LDL-CLp(a)-anno sono stati divisi per 100 unità per rendere i risultati più facilmente interpretabili
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 20 a 42Il messaggio
Sulla base dei dati di una coorte di follow-up a lungo termine, si è visto che l’FH
eterozigote era associata ad un marcato aumento della necessità di AVR per AVS
grave. Nello specifico, è stato notato un aumento di 5,71 volte nella necessità di
AVR nei pazienti con FH rispetto ai parenti non affetti (NAR).
Età anziana, precedente ASCVD, ipertensione, elevato LDL-CLp(a)-
anno(mg/anno/dL) e le concentrazioni plasmatiche elevate di Lp(a) erano
indipendenti predittori della necessità di AVR.
Per approfondire
SAFEHEART è uno studio di coorte prospettico a lungo termine su una
popolazione con FH e parenti non affetti. (NAR)
Sono state analizzate la frequenza e i predittori della necessità di AVR
a causa di AVS in questa coorte.
Sono stati arruolati 5.022 soggetti
3.712 con FH
1.310 NAR
Dopo un follow-up medio di 7,48 (3,75) anni, hanno richiesto la
sostituzione valvolare aortica
• 50 pazienti con FH (1,48%)
• 3 NAR (0,27%) Odds ratio 5,71
95%CI da 1,78 a 18,4
P = 0,003
L'incidenza di AVR era significativamente più alta nei pazienti con FH log-rank 5,93
P = 0,015
L’analisi di regressione di Cox ha dimostrato un'associazione tra FH e HR: 3,89
AVR con 95%CI da 1,20 a 12,63
P = 0,024
• età avanzata
• precedente ASCVD
• ipertensione,
• aumentato LDL-CLp(a)-anno score, essendo l’Lp(a) elevato
predittivo di un evento
Conclusioni
La necessità di AVR per AVS è significativamente aumentata nei pazienti FH, in La riduzione di
particolare in quelli più anziani e con precedente ASCVD, ipertensione, aumento LDL-C e Lp(a)
di LDL-CLp(a)-anno e aumento di Lp(a). La riduzione di LDL-C e Lp(a) insieme insieme al
controllo
al controllo dell'ipertensione potrebbe ritardare la progressione dell'AVS in FH, dell'ipertensione
ma questo richiede prove da test clinici. potrebbe
ritardare la
www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 21 a 42L'articolo è accompagnato da un Editoriale di Kronenberg dell'Università di progressione Medicina di Innsbruck in Austria. L'autore conclude che avremo bisogno di dell'AVS in FH, ulteriori le prove per giungere ad una conclusione definitiva considerando che l'incidenza di stenosi della valvola aortica aumenterà notevolmente nel prossimo decennio a causa dell'aumento dell'aspettativa di vita. Lipoprotein(a), LDL-cholesterol, and hypertension: predictors of the need for aortic valve replacement in familial hypercholesterolaemia Leopoldo Perez de Isla e coll. European Heart Journal (2021) 42, 2201–2211 doi:10.1093/eurheartj/ehaa1066 Dyslipidaemias in stroke, chronic kidney disease, and aortic stenosis: the new frontiers for cholesterol lowering Filippo Crea European Heart Journal (2021) 42, 2137–2140 doi: 10.1093/eurheartj/ehab295 Articoli correlati Stenosi aortica moderata. Che fare? 01.08.2017 Stenosi aortica e sindrome di Heyde 15.07.2015 Stenosi aortica update 01.11.2017 Stenosi aortica bicuspide-TAVI 01.08.201 Stenosi aortica da operare e rapporto con ipertensione LDL e LP(a) 01.08.2021 TAVI e infarti cerebrali silenti post-intervento 01.05.2021 www.fadoi.org FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna Pag. 22 a 42
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