BIOLOGIA DEI SISTEMI - Bicocca
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BIOLOGIA DEI SISTEMI
• SYSTEMS BIOLOGY: funzioni biologiche derivano dalla
interazione – spesso non lineare – tra molti
componenti
• RICERCA INTERDISCIPLINARE: rivolta alla
comprensione dei processi biologici complessi
• COMPETENZE: biochimiche, biologico molecolari,
genetiche, chimiche, computazionali, matematiche,
ingegneristiche
1
BIOLOGIA DEI SISTEMI
• STUDIO: rilevanti funzioni cellulari (crescita e ciclo
cellulare, differenziamento, morte cellulare,
trasduzione del segnale, neurodegerenazione) in
organismi modello a diversa complessità evolutiva
• COMPRENSIONE DELLA FUNZIONE: non è derivabile
dalla semplice conoscenza dei componenti ma
richiede l’integrazione di analisi biomolecolari (anche
omiche) e modellazione matematica
2
•
THE QUEST FOR INTEGRATING
Metabolome
Fluxome
S X1 X2 X3 P
The multi-omics
E1 E2 E3 E4 approach provides
Proteome massive amounts of
E5
E7
information at all
Transcriptome E6 Interactome levels of cellular
regulation
Genome
Systems Biology aims at integration of knowledge at different levels
in cellular regulation to describe the behavior of the complete
system
Courtesy of J Nielsen 3
HOW TO ORGANIZE THE POST-
GENOMIC DATA TO UNDERSTAND
BIOLOGICAL FUNCTIONS?
Modeling
SYSTEMS BIOLOGY
4
OMIC ANALYSIS AND CELLULAR
COMPLEXITY
Analisi “omiche” eseguite nelle più diverse condizioni fisio-patologiche
• in un corpo umano: circa 100.000 miliardi
di cellule
• in una cellula umana: 30.000 geni -
10.000 tipi diversi di proteine, variamente
modificate da PTM
The SYSBIO Center
University Milano Bicocca
SYSBIO – directed by Prof Lilia Alberghina - is
funded by Italian Ministry for Research
(MIUR), within the Italian roadmap for RI,
and operates under an agreement between
the National Research Council (CNR), the
University of Napoli Federico II and the
University of Milano-Bicocca
On July 2014, SYSBIO became the Italian
Associated Partner of ISBE (Infrastructure
Systems Biology Europe).
From 2107 lead country for ISBE
6
-Nutrienti e metabolismo mitocondriale: studio dei meccanismi molecolari che preservano la salute cellulare
Paola Coccetti 2 posti
-Resistenza agli stress e meccanismi di trasduzione del segnale in Saccharomyces cerevisiae
Sonia Colombo, Enzo Martegani 1 posto
-Sviluppo di tecniche single cell e di analisi spaziale per la ricostruzione di vie metaboliche e di segnalazione
cellulare
Enzo Martegani, Sonia Colombo 1 posto
-Studio integrato sperimentale e computazionale di crescita, metabolismo e ciclo cellulare
in lievito
Marco Vanoni 1 posto
-Studio integrato sperimentale e computazionale del metabolismo di modelli preclinici derivati da pazienti
oncologici nell’ambito della medicina di precisione
Elena Sacco, Marco Vanoni 1 posto
-Definizione delle alterazioni metaboliche associate a proliferazione e morte in cellule tumorali da diversi tessuti e
sviluppo di nuove terapie efficienti per la cura del cancro
Ferdinando Chiaradonna 2 posti
-Meccanismi di neurodegenerazione e ruolo del Nerve Growth Factor (NGF) nella neuroprotezione e nella
modulazione della plasticità sinaptica
Anna Maria Colangelo 1 posto
-Applicazioni della spettroscopia NMR allo studio di biosistemi mediante sudi di riconoscimento molecolare e di
metabolomica
Cristina Airoldi 2 posti
7
Laboratorio di Biochimica Cellulare/Coccetti - PI Paola Coccetti paola.coccetti@unimib.it stanza 5013 – V piano - edificio U3 02-6448.3521 http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=paola-coccetti The questions 1)How proliferation and cell cycle progression are coordinated with the metabolic state of the cell? 2)How nutrients (sugars, amino acids, lipids and plant extracts) impact on cell fate? The models Budding yeast S. cerevisiae and we are extending some experiments to human cancer cell lines Techniques Transcriptomics, metabolomics profiling, metabolic flux analysis, mitochondrial proteomics along with several biochemical, molecular and cellular biology techniques The goal Health promotion as well as disease prevention 8
Nutrienti e metabolismo mitocondriale: studio dei meccanismi
molecolari che preservano la salute cellulare
Metabolic Flux analysis Metabolism
Pyruvate
6.29
8.29
9.76
13.35 1 2 3 4 Glycolysis and Trehalose Cycle
Pyruvate Glycolysis and Trehalose Cycle
4.62
Mitochondrion
6.09 7.10
0.21 10.64
CO2 4.84
4.08 NADH 13.36
CO2
AcetylCoA
0.30
Sugars PP
PP Pathway
Pathway
Lipids
NADPH 0.29
6.80 Citrate 0.36
10.35 0.31
4.42 Amino
AminoAcids
Acids
13.04
Oxaloacetate
Isocitrate
6.80
CO2
AA
Plant
10.35 NADPH
4.42
0.43 13.04
Fold
FoldChange
2.54
1.85
extracts
7.07 α-ketoglurate
Change(log2)
5.05 CO2
Malate 5.05 8.68 NADH
8.68 2.07
(log2)
0.5 ATP
2.07 11.15
11.15 5.05 TCA
TCACycle
Cycle
NADH 8.68
Fumarate 2.07 Succinate
11.15
21.95
ATP O2 + 2 NADH 32.21
18.38
Glyoxylate
Glyoxylate Cycle
Cycle
43.75
Urea
Urea Cycle
Cycle
Cell cycle
Mitochondrial Autophagy
Proteomics
Busnelli S. et al, BBA 2013
Nicastro R. et al, JBC 2015
Nicastro R. et al, BBA 2015
Tripodi F. et al, Sci Rep 2018
Posti di tesi disponibili: 2 9
Laboratorio di BioNMR (Nuclear Magnetic Resonance) -
PI Cristina Airoldi
cristina.airoldi@unimib.it
stanze 4053 e 4054 – IV piano - edificio U3
02-6448.3303 o 3422
http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=cristina-airoldi
Argomenti di ricerca
-identificazione di sostanze anti-neurodegenerative mediante screening di estratti naturali
derivanti da fonti edibili;
-identificazione/progettazione di composti antitumorali e antibatterici;
-identificazione di nuovi markers di specifiche patologie mediante studi di metabolomica
clinica eseguiti su biofluidi derivanti da pazienti e sviluppo di nuovi tools diagnostici;
-sviluppo di nuove metodologie NMR per la caratterizzazione di interazioni ligando-
proteina che coinvolgono nanoparticelle funzionalizzate, cellule o tessuti integri;
-sviluppo di nuove metodologie NMR per analisi di metabolomica eseguite su cellule intere
(lievito e mammifero).
Posti di tesi disponibili: 2
10Laboratorio di Biologia Molecolare – PI: Sonia Colombo
sonia.colombo@unimib.it
Uff. U4/stanza 5046 – Lab. U4/stanza 5049
02-6448.3351 - 3537
http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=sonia-colombo
Saccharomyces cerevisiae is considered a very useful model organism to study and to understand key cellular mechanisms,
such as cell division, apoptosis, metabolism etc, since all these processes are well conserved between yeast and higher
eukaryotes (including humans).
Research interests: stress resistance (e.g. oxidative and osmotic stress), apoptosis, molecular mechanisms of signal
transduction in eukaryotes, in particular in the yeast S.cerevisiae, invasive and pseudohyphal growth in S. cerevisiae.
Techniques: molecular, biochemical and cellular biology techniques, flow cytometry assays and fluorescence microscopy are
some of the approaches used in the laboratory.
Apoptosis in the yeast S. cerevisiae Invasive and pseudohyphal growth in S. cerevisiae
We recently published data indicating that apoptosis induced Aim of this research is to
by lack of Hxk2 is Aif1 dependent. Aif1 is a protein playing investigate the influence of PKA-
important functions in the cell, both under normal dependent phosphorylation of
physiological conditions and under conditions leading to Ras2 in the control of invasive
apoptosis. and pseudohyphal growth and to
identify the nuclear Ras2-GTP
Aim of this research is to study the interplay
target, since Cyr1, the only known
among Hxk2, Aif1 and active Ras proteins in
Ras effector till now identified,
regards to cell protection and/or cell death
was not found in this cellular
processes.
compartment.
Posti di tesi disponibili: 1Apoptosis in the yeast S. cerevisiae
Localization of active Ras in the W303-1A wild
type strain after addition of 40 mM acetic acid
•We recently published data indicating that apoptosis induced by lack of Hxk2 might be Aif1 dependent.
•This represents the first causal connection between sugar sensing and cell death via AIF1.
Aim of this research is to
study the interplay among
Hxk2, Aif1 and active Ras
proteins in regards to cell
Localization of active Ras in a hxk2 strain protection and/or cell death
processes.
Posti di tesi disponibili: 1
[1] Leadsham J.E., Miller K., Ayscough K.R., Colombo S., Martegani E., Sudbery P. and Gourlay C.W. (2009) J Cell Sci, 122, 706-715.
[2] Broggi S., Martegani E., Colombo S. (2013) Int J Biochem Cell Biol, 45, 384-394.
[3] Amigoni L., Martegani E., Colombo S. (2013) Oxid Med Cell Longev, 2013: 678473.
[4] Amigoni L., Frigerio G., Martegani E., Colombo S. (2016) FEMS Yeast Res, pii: fow016. doi: 10.1093/femsyr/fow016.Invasive and pseudohyphal growth in S. cerevisiae
Nuclear active Ras2 is required for
invasive growth in S. cerevisiae The localization of active Ras is dependent on PKA activity
Tlys86 Tlys86-NES-RAS2 W303-1A cyr1 pde2 yak1 bcy1
Total Invasive
Total Invasive Growth Growth
Growth Growth
Tlys86 W303-1A
Tlys86-NES-RAS2 cyr1 pde2 yak1
bcy1
Aim of this research is to investigate
the influence of PKA-dependent
phosphorylation of Ras2 in the control
of invasive and pseudohyphal growth
and to identify the nuclear Ras2-GTP
target, since Cyr1, the only known Ras
effector till now identified, was not
found in this cellular compartment.
Broggi S., Martegani E., Colombo S. (2013) “Nuclear Ras2-GTP controls invasive growth in Saccharomyces cerevisiae”
PlosOne, 8(11):e79274. doi: 10.1371/journal.pone.0079274.Laboratorio di Biologia Molecolare - PI: Enzo Martegani; Sonia Colombo
enzo.martegani@unimib.it
stanza 3047 – III piano - edificio U3
02-6448.3347
http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=enzo-martegani
Single cell techniques to study signal transduction pathways: detection of cAMP and of
PKA activity in Saccharomyces cerevisiae cells using FRET probes.
EPAC2 probe BamHI AKAR3 probe
eCFP
cpVenus
We aim to use the AKAR3 probe to study the CFP/YFP fluorescence ratio in single starved yeast
activation of PKA independent of cAMP. cells of different strains expressing the Epac2-camps
probe after addition of glucose. The arrows indicate
the time of glucose addition.
cpVenus/CFP fluorescence ratio
in single yeast cells expressing
the AKAR3 probe.
Posti di tesi disponibili: 1
Colombo S., Broggi S., Collini M., D'Alfonso L., Chirico G., Martegani E., “Detection of cAMP and of PKA activity in
Saccharomyces cerevisiae single cells using Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) probes” (2017), Biochemical and
Biophysical Research Communications, 487, 594-599.Laboratorio di Biochimica cellulare e Biologia dei sistemi
Valentina Pasquale /Elena Sacco / Marco Vanoni
elena.sacco@unimib.it
stanza 5055 – V piano - edificio U4 Tel. 02-6448.3379
http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=elena-sacco
Studio integrato sperimentale e computazionale del metabolismo di modelli preclinici derivati da
pazienti oncologici nell’ambito della medicina di precisione
Target validation and
Posti di tesi disponibili:1 drug screening
Transcriptome
Cellular models 2D
Breast cancer Metabolome, Fluxome
samples from Bioenergetic parameters
patients Spheroids /Organoids
ECAR OCR
ECAR OCR
Xenografts GC-MS/ LC-MS
Seahorse
Energetic and Redox homeostasis
FACS Confocal microscopy Enzymatic assay
Breast cancer model Data collection and Mathematical Target identification
construction constraints definition modeling and simulation and virtual clinical trialsLaboratorio Systems Biology of Yeast: PI Marco Vanoni marco.vanoni@unimib.it stanza 5015 – V piano - edificio U3 Tel. 02-6448.3525 http://www.btbs.unimib.it/?personale-type=marco-ercole-vanoni Argomenti di ricerca -Analisi computazionale e sperimentale del ciclo cellulare in lievito. -Analisi sperimentale e computazionale del rapporto tra signaling dei nutrienti, loro metabolismo, proliferazione e ciclo cellulare. Posti di tesi disponibili: 1 (forse, dic-mar)
Lab. of Neuroscience “R. Levi-Montalcini” (AM Colangelo)
Nerve Growth Factor (NGF) in Neuroprotection
1. NGF-mimetic molecules for neuroprotection (AM Colangelo, L Alberghina, PRIMM)
In progress:
Molecular and functional characterization of BB14 (in-
silico modeling, NMR-spectroscopy, MS-spectrometry
and Surface Plasmon Resonance
(coll. BTBS-UNIMIB: M Vanoni, L De Gioia, C Airoldi)
(Colangelo et al., J Neurosci. 2008)
2. Cross-talk between Neuroinflammation, oxidative stress and metabolism in
modulating synaptic function (collaboration: M Papa – Second Univ. of Napoli)
3. Mechanisms of neuroprotection by NGF
Regulation of mitochondrial function
by NGF and antioxidant molecules
Bianco et al., J Neurosci Res. 2011
Amara et al., Ox Med Cell Long. 2015
In progress:
Models of neurodegeneration and reactive gliosis to study:
De Luca et al., Cell Mol Neurobiol. 2016 mitochondrial biology (dynamics and mitophagy), bioenergetics
Morara et al. Neural Plast. 2015 (Seahorse technol.), metabolism (SYSBIO- Metabolomics)
Cirillo et al. Neurobiol. 2015
Colangelo et al., Neurosci Lett. 2014
Marcello et al., Eur J Pain. 2013 4. Systems Biology of neuron-glia dysfunction
Colangelo et al., Biotechnol Adv. 2012 (SYSBIO - L Alberghina, AM Colangelo)
Cirillo et al., Biotechnol Adv. 2012 Calderone et al., BMC Syst Biol 2016
Cirillo et al., Neurobiol Dis. 2011 Alberghina L and Colangelo AM. BMC Neurosci. 2006
Cavaliere et al., Cell Mol Neurobiol. 2010Chiaradonna F.
Biochimica dei Tumori
Pensate che possa raccontarvi in 4 minu2 il nostro ambito
di ricerca?! NO IMPOSSIBILE
Piu@osto vi dico perché potreste farla con noiPerché fare la tesi con noi?
Esperienza
1. Is2tuto di Gene2ca e
Biofisica (CNR-Napoli)
2.European Molecular
1.Università Bicocca
Biology Laboratory
(Milano) 1. Seconda Università
(Heidelberg- Germania)
2.Luxembourg Centre di Napoli (Napoli)
3.Is2tuto Europeo di
for Systems 2. Università Bicocca
Oncologia (Milano)
Biomedicine (Milano)
4.Is2tuto FIRC di Oncologia
(Luxembourg)
Molecolare (Milano)
5.Università Bicocca
(Milano)
Tecniche usate: 54 (biochimica, biologia cellulare e molecolare,
biofisica)
Abbiamo collaborato con 18 gruppi italiani e 10 gruppi stranieri
Pubblicando negli ul2mi 12 anni 25 ar2coli (1 ar2colo/6 mesi) su
riviste internazionaliCome valutare la qualità della ricerca?
Parametri ogge_vi più usa2:
citazioni da parte di altri ricercatori, qualità della rivista
1) V.Q.R. Criteri del Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della
Ricerca 5 classi: Eccellente; Elevato; Discreto; Acce@abile; Limitato
Due prodo_ per docente. Noi: eccellente, eccellente (media 1/media
nazionale dell’Area 05 - Scienze Biologiche= 0.68)
2) Per la progressione della carriera o per accedere ai fondi bisogna
avere: N° ar2coli; citazioni, parametro citazionale definito H-Index
25
1200 citazioni (15/10y) (Ord/Ass)
20
1000
15
ar2coli (10/5y) 800
10 600
H-Index (15/10y) 400
5
200
0 0
ordinario associato FC ordinario associato FCArgomento di ricerca degli ultimi 15 anni
ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI
Differenze tra metabolismo di cellule normali e tumorali
Proliferazione, sopravvivenza, trasduzione del segnale, migrazione, invasività, ecc.
Alterazioni metaboliche tumorali come target terapeu2ci
New drugsRate di successo degli studenti: analisi degli ultimi 12 anni (10 studenti)
Ricerca: Senior researchers
1 Bicocca Biotecnologie
2 San Raffaele Biomedical Science Park
3 Ospedale di Zurigo e Università degli Studi di
4
Milano-Bicocca
3 Azienda ricerca:
2
1 Tecnico di Lab specializzato BioRep S.r.l.
2 QA Assurance Gnosis S.p.A.
N° studen2
1 3 Sviluppatore Microsop a TXT e-solu2ons
tesi pubblicata (70%)
0
4 Territory Manager Healthcare Oral-B (Procter
& Gamble)
Azienda:
1 familiare
Insegnamento:
1 scuole medie e volontariato Azienda
ospedaliera di Desenzano del Garda
Cerchiamo 2 studen2 dispos2 a iniziare a fine novembre 2018 fine gennaio 2019
interessa2 agli argomen2, mo2va2 e che vogliono aiutarci a mantenere ques2
numeri posi2vi tenendo in mente che: Tu_ i confini sono solo convenzioniPuoi anche leggere
