VITAMINA D: quale ruolo nel paziente diabetico? - "Il sistema diabete. Viaggio nel pianeta innovazione "

VITAMINA D: quale ruolo
       nel paziente diabetico?
“Il sistema diabete.
Viaggio nel pianeta innovazione “
Genova – 25/26 ottobre 2019
Dr. Lara Vera

La Dott.ssa Vera Lara dichiara di NON aver ricevuto
         negli ultimi due anni compensi o finanziamenti
          da Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche.

Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito
  dell’evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma,
aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di
non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici
                prodotti di interesse sanitario
   (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

L'ormone vitamina D
           1α-idrossilasi è espresso anche in altri
           tessuti tra cui le paratiroidi e la
           componente insulare del pancreas, che
           sono quindi in grado di formare il
           metabolita attivo localmente.
           Zehnder D et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d(3)-1
           alpha-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 86(2): 888-894, 2001.

          Al di là dei ben riconosciuti effetti
          scheletrici, la vitamina D può agire in
          numerosi tessuti (dato che il suo recettore,
          VDR, è espresso da molte linee cellulari)
          tanto che numerose evidenze suggeriscono
          un suo possibile ruolo nella prevenzione
          della sarcopenia, nella regolazione del
          sistema immunitario e nella riduzione del
          rischio di molte patologie comuni, incluso il
          diabete mellito
          Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North
          Am 38(1): 141-60, 2012.

Deficit di Vitamina D
                   una delle prime
                   manifestazioni
                   extrascheletriche
                   descritte in
                   conseguenza alla
                   carenza vitamina D in
                   modelli animali è stata
                   una condizione di
                   intolleranza al
                   glucosio per
                   disfunzione beta-
                   cellulare

Effetti diretti
    mediati dal VDR espresso a livello della beta-cellula pancreatica dove:

   promuove l’espressione di geni coinvolti
           nella crescita cellulare
     nell’organizzazione del citoscheletro
     nel traffico intracellulare
     nella formazione di giunzioni intercellulari
     nell'esocitosi
     nella secrezione insulinica

    non sembra influenzare la secrezione
    pancreatica di glucagone

         il VDR è espresso sia a livello della beta-cellula pancreatica che dei principali tessuti
        bersaglio dell’insulina, ed in particolar modo nel tessuto muscolare
         stimola positivamente l’espressione del recettore insulinico e promuove il trasporto

        di glucosio insulino-mediato

Effetti indiretti
effetti pancreatici legati ai livelli di calcio: induce la secrezione di insulina aumentando la
concentrazione intracellulare di calcio e attiva la endopeptidasi calcio dipendente che facilita la
conversione della proinsulina in insulina
 Parallelamente agli effetti pancreatici, può attenuare lo stato cronico infiamatorio
frequentemente osservato nei pazienti obesi con diabete tipo 2 riducendo la secrezione delle
citochine infiammatorie da parte dei macrofagi attivati e limitando quindi i danni sulla beta-cellula e
sulla insulino sensibilità mediati dall’infiammazione.

Infine, alcuni studi avrebbero evidenziato
un effetto inibitorio sul sistema renina-
angiotensina, attenuando gli effetti
negativi di tale sistema a livello pancreatico
sulla funzione beta-cellulare e sulla
sensibilità all’insulina.

Associazione tra ipovitaminosi
          e diabete
bassi livelli circolanti di 25-idrossi-vitamina D sono risultati associati sia ad
   un’alterata funzionalità delle beta cellule che ad insulino-resistenza.

Una carenza di vitamina D aumenta
 il rischio di malattie metaboliche

E' possibile ridurre il rischio di
              diabete?
le evidenze provenienti
da trials clinici
prospettici a favore di
un effetto benefico
dell’utilizzo della
vitamina D sulla
prevenzione del DMT2
e sul miglioramento del
compenso glicemico nel
paziente diabetico sono
limitate e contrastanti

Studi pro-supplementazione
                       In particolari condizioni di carenza vitaminica D:

dializzati, la supplementazione con elevate dosi di vitD
sarebbe in grado di migliorare il compenso glicemico.

 diabete gestazionale: beneficio della
terapia con vitD sulla sensibilità
insulinica e sul compenso glicemico.

 donne di razza asiatica con insulino-resistenza e 25OHD 32 ng/mL

i principali studi randomizzati, a doppio cieco, hanno
messo in discussione il ruolo della supplementazione con
                      vitD nel DMT2

 Revisione dei dati del Women Health Initiative (n=33951)
 tp con Ca+vitD (1000mg+400IU die) x7 anni riduce

l’incidenza di diabete nella donna in menopausa
 dosaggi più elevati potrebbero essere necessari per

evidenziare effetti sul compenso glicemico.

                                                     non erano specificamente disegnati per la vitD
                                                     dosaggi giornalieri bassi di vitD (400≈800 UI)

                                                     tutti durata ≤12 mesi

 metanalisi su 35 trials clinici randomizzati (1984-2013)
 no effetti significativi della tp con vitD su HOMA-IR, secrezione insulinica, HbA1c rispetto al placebo

 in 4 studi no beneficio della vitD su prevalenza di nuovi casi di diabete (OR=1.02; 95% CI 0.94-1.10)

 n=2.423: adulti con prediabete e controlli (soggetti
normoglicemici)
 1.211 Randomizzati a 4.000 UI vitD die o 1.212

placebo
 Endpoint: comparsa di nuovi casi di diabete.

 2,5 anni di follow-up

Risultati:
 293 nuovi casi di diabete nei trattati

 323 nel gruppo di controllo;

 la supplementazione di vitD riduce il rischio di

sviluppare nuovi casi di DMT2 del 12%, un risultato
non statisticamente significativo
 8/10 degli arruolati avevano livelli basali vitD nella

norma: questo può aver limitato la capacità dello
studio di evidenziare un effetto protettivo dalla
supplementazione di vitamina D sul rischio di dabete.

due trial con lo stesso razionale
   Tromsø Vitamin D and T2DM (Norvegia)
   511 soggetti adulti con prediabete
   randomizzati a vitD 20.000 UI/sett o placebo;
   tendenza numerica, ma non statisticamente significativa,
 in favore della vitD

   Diabetes Prevention with Active
 Vitamin D study (Giappone)
   1.256 adulti con prediabete
   randomizzati a vitD (eldecalcitriolo)-placebo
   tendenza, non statisticamente
significativa, ad una riduzione del rischio di DMT2 nei soggetti in vitD

Dabete tipo 1
oltre a effetti sulla β-cellula, la vitD svolge un importante ruolo immuno-modulatorio e
potrebbe limitare i danni legati all’insulto autoimmunitario sul tessuto pancreatico.

       numerose indagini epidemiologiche dimostrano relazione tra ipovitaminosi D ed DMT1

      ampia coorte di bambini finlandesi
     Dimostra che utilizzo di supplementi di vitD durante il primo anno di vita sarebbe in

    grado di ridurre significativamente l’incidenza di DMT1 (RR=0.12, 95% CI 0.03-0.51).
     i bambini con segni di rachitismo dimostravano un rischio di sviluppare diabete tre volte

    superiore a quello del resto della popolazione (RR=3.0, 95% CI 1.0-9.0).

         anche per il DMT1 esistono pochi studi che abbiano analizzato in modo prospettico
          e randomizzato l’efficacia preventiva della terapie con vitD. I dati disponibili sono
          controversi, da piccole casistiche, di breve durata e spesso con dosi sub-ottimali

    indica una riduzione di quasi il 30% del rischio di incorrere nella malattia se si assumono
     supplementi di VitD nella prima infanzia.
    tale effetto è dose-
     dipendente e sono
     necessari dosaggi elevati
     (superiori ai 600-800 UI/die
     delle attuali RDA) per una
     significativa azione
     preventiva e quindi
     potenzialmente associati al
     rischio di effetti collaterali
     quali l’ipercalcemia e
     l’ipercalciuria.

     Lo sviluppo di nuovi composti, analoghi alla vitamina D, che mantengano la stessa attività
      immunomodulatoria ma privi di effetto calcemico potrebbe facilitare il superamento di
    questo problema e consentire la sperimentazione di approcci più efficaci per la prevenzione
                                  e la cura del diabete di tipo 1.

Conclusioni
   La carenza vitaminica D è un problema diffuso che può avere conseguenze
    negative sia a livello scheletrico che extrascheletrico
   Ci sono evidenze a favore di una implicazione negativa dell’ipovitaminosi D sul
    compenso glicemico e sulla patogenesi del DMT1 e DMT2
   la supplementazione di vitD può contribuire a ridurre il rischio di diabete tra le
    persone ad alto rischio (pre-diabete), ma in un ordine non superiore al 10-15%.
   I dati di studi randomizzati sono limitati e non confermano un significativo effetto
    della supplementazione con vitD sulla cura del diabete.
   nessuno di questi studi aveva un potere sufficiente (breve durata, casistiche
    eterogenee soprattutto per fattori di rischio, dieta e livelli basali di 25OHD, dosaggi
    e modalità di somministrazione differenti, associati o meno alla supplementazione
    con calcio), sottolineando quindi la necessità di ulteriori conferme
   I dati disponibili escludono controindicazioni al trattamento con vitD nel diabetico
   è pertanto raccomandabile che i pazienti diabetici ed i soggetti a maggior rischio
    di sviluppare il diabete mantengano un adeguato apporto di vitD.

Grazie per l'attenzione

    Ambrosetti Eleonora
    Campana Claudia
                          Dipartimento di Scienze
    Carloni Beatrice      Endocrinologiche & Mediche
    Comina Martina        Università di Genova
    Conte Lucia
    Corica Giuliana       Albertelli Manuela
    Dotto Andrea          Cocchiara Francesco
    Franco Marta          Monti Eleonora
    Gay Stefano
    Graziani Giulia       Mara Boschetti
    Martino Chiara        Angelo Depascale
    Nista Federica        Federico Gatto
    Ravaschio Valentina   Natale Musso
    Ricci Bitti Silvia    Diego Ferone
    Teliti Marsida        Massimo Giusti