Valori spirometrici di riferimento - GLI-2012 multi etnici e per tutte le età
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GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 1
Valori spirometrici
di riferimento
GLI-2012 multi etnici
e per tutte le età
Vantaggi
Conseguenze
Philip H. Quanjer
Sanja Stanojevic
Janet Stocks
Traduzione: Pasquale Gorgone Tim J. Cole
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 2
Interpretazione dei dati spirometrici
Philip H. Quanjer
Traduzione: Pasquale Gorgone Sanja Stanojevic
Janet Stocks
Tim J. Cole
Introduzione
D
urante i quattro anni che la Global Lung
Function Initiative (GLI) impiegò per
portare a compimento la propria mis-
sione, con il sostegno di ben sei importanti as-
sociazioni respiratorie di fama mondiale, prese
forma una rete di collaborazione che interessò
tutto il mondo. Quest’ultima fu composta da
clinici, ricercatori, tecnici, ingegneri informati-
ci e produttori di apparecchiature. L’ obiettivo
fu quello di elaborare delle equazioni spirome-
triche di riferimento, per il più ampio nume-
ro di razze possibili e per un intervallo di età
che spaziasse dal periodo pre-scolare a quello
avanzato. Grazie ad una cooperazione interna-
zionale senza precedenti, furono messi a dispo-
Figura 1 - Suddivisione della capacità polmonare totale secondo Hut-
sizione, da una settantina di centri ed organiz- chinson (1846).
zazioni, i risultati di decine di migliaia di test spirometrici
relativi ad individui sani e non fumatori, di entrambi i sessi.
Questi dati, dopo essere stati raccolti ed analizzati tramite ne del paziente. Nel 1960, l’European Community for Steel
l’impiego di tecniche statistiche moderne, resero possibile and Coal (ECSC) fu la prima associazione ad emanare rac-
la formulazione delle equazioni di predizione GLI-2012. comandazioni [4]. Fu pubblicato anche un aggiornamen-
Questo manoscritto riassume i principali risultati che sono to nel 1971 [5], il quale includeva i valori predetti per gli
stati presentati durante lo svolgimento di congressi interna- indici spirometrici, per il volume residuo, per la capacità
zionali e tramite la stampa. polmonare totale e per la capacità funzionale residua. Al-
cuni anni dopo, negli U.S.A., furono fatti i primi sforzi per
I test della funzionalità respiratoria da un una standardizzazione, inizialmente solo per la spirometria
e a fini epidemiologici [6-7]. Conseguentemente al rapido
punto di vista storico sviluppo tecnologico, ad una maggiore comprensione dei
meccanismi fisiopatologici operanti sul polmone ed ad una
Dal momento in cui, nel lontano 1846 [1], Hutchinson ne grande mole di prove di funzionalità respiratoria effettuate,
introdusse l’impiego, ci volle molto tempo affinché lo spiro- si rese necessaria una revisione del lavoro dell’ECSC [8]. Da
metro venisse impiegato per finalità cliniche. Quando era allora, furono pubblicati dei lavori sulla standardizzazione
utilizzato per questi ultimi scopi, le indagini erano limitate sia negli U.S.A. sia in Europa: quelli americani riguardava-
alla valutazione della capacità vitale “VC”, cioè alla capa- no la spirometria; quelli europei, oltre ad occuparsi delle
cità vitale espiratoria lenta (EVC), se ci si vuole esprime- prove di funzionalità respiratoria in senso più ampio, inclu-
re secondo la terminologia moderna. La figura 1 illustra devano anche insiemi di valori di riferimento [9-11].
la suddivisione della capacità polmonare totale in “EVC”
e “volume residuo”, così come mostrato nella pubblicazio-
ne di Hutchinson. Fino a quando, per opera dei ricercatori Valori spirometrici di riferimento GLI-2012
francesi Tiffeneau e Pinelli [2], le misure spirometriche as-
sunsero le sembianze odierne, trascorse un secolo: il FEV1, I valori di riferimento raccomandati dall’ECSC erano de-
la “IVC” e la “FVC”, rispettivamente il volume espirato for- sunti da individui di sesso maschile che lavoravano nelle
zatamente nel tempo di un secondo, la capacità vitale in- miniere di carbone e nella produzione dell’acciaio. Essi non
spiratoria e la capacità vitale forzata, divennero indici dia- rappresentavano una popolazione di riferimento adatta: in
gnostici di fondamentale importanza in medicina clinica. pratica, i valori predetti apparvero essere troppo alti. Anche
Yernault riassunse la storia delle misure spirometriche in se non fu testato alcun soggetto di sesso femminile, l’ECSC
una pubblicazione chiara ed accessibile [3]. elaborò comunque i valori di riferimento per le donne, i
L’ esecuzione dei test deve avvenire in maniera attenta quali furono pari all’80% dei corrispondenti valori calcolati
ed in accordo a precisi protocolli, poiché i risultati delle per i maschi. Nel 1983, l’ECSC ridusse la distribuzione dei
prove di funzionalità respiratoria sono influenzati signifi- fondi finalizzati all’individuazione di valori di riferimen-
cativamente, oltre che da fattori tecnici, dalla collaborazio- to tramite metodi raccomandati dagli ultimi criteri. Con
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 3
l’intenzione di collegare le raccomandazioni tecniche ad Nel 2005, l’usanza europea di combinare i tentativi di stan-
appropriate equazioni di predizione, non essendo disponi- dardizzazione con valori predetti di riferimento, condusse
bile alcun materiale ottenuto con tecniche opportune e per all’ultima pubblicazione di tali raccomandazioni. A tale
la mancanza di alternative migliori, la commissione per la scopo, si riunì una commissione ATS/ERS che pubblicò i
standardizzazione decise di adottare il procedimento im- valori predetti, validi per il Canada e gli USA. In tal modo,
piegato, già in precedenza, da Polgar [12] per calcolare le il resto del mondo rimase escluso. Nel 2006, Philip Quanjer
equazioni di riferimento per i bambini. Ciò portò allo svi- iniziò a lavorare per porre rimedio al problema, per cercare
luppo di una serie di valori predetti in base all’età, all’altezza di coprire il più gran numero possibile di popolazioni, per
ed al sesso, usando equazioni già pubblicate, ed all’impiego età e razza. Nel 2008, furono resi disponibili più di 30.000
di questi valori medesimi per formulare nuove equazioni di dati provenienti da tutto il mondo e fu preparato un ma-
regressione. Forti obiezioni possono essere sollevate con- noscritto, ma tale lavoro fu sospeso, poiché fu fondato un
tro questo modo di procedere, ma esse furono ampiamente gruppo di lavoro che aveva gli stessi obiettivi. Nel 2010, tale
usate comunque, poiché le equazioni di regressione risul- gruppo acquisì gli aspetti di una “Task Force” dell’ERS ed
tanti furono accettate in maniera praticamente acritica. il sostegno di 6 importanti società di studio internaziona-
li [15]. Il 2008 fu anche l’anno delle novità pubblicate da
Un’ accettabile alternativa, che il gruppo ECSC per la stan- Stanojevic et al. [16], caratterizzate dall’applicazione di una
dardizzazione avrebbe potuto accogliere, in luogo di un nuova e potente tecnica statistica sul confronto di dati spi-
nuovo studio di popolazione, era quella di formulare nuove rometrici riferiti a soggetti bianchi di età compresa tra i 3
equazioni di regressione confrontando i dati provenienti da e gli 80 anni.
misurazioni di buona qualità, in accordo alle raccomanda-
zioni del tempo; tali dati non erano però disponibili. Un I valori spirometrici di riferimento: la
confronto di dati, finalizzato al calcolo dei valori predetti situazione nel 2006
nei bambini, fu effettuato per la prima volta su 6 gruppi di
dati provenienti da 5 Paesi europei [13]. Questo studio mo- L’insieme dei valori predetti del FEV1, riferiti ai soggetti
strò che i valori di riferimento risultanti si rivelarono adatti maschi di razza bianca, proposti da 30 autori differenti (fi-
ai dati di 5 dei 6 gruppi: avvenne che solo il sesto insieme gura 3), dà origine ad una situazione davvero inquietante.
di dati era stato influenzato negativamente da problemi Fra tali valori, quando riferiti ad individui con altezze (ed
tecnici. Pertanto, tale modo di procedere venne approva- età) identiche, la differenza può essere addirittura superiore
to e raccomandato dall’American Thoracic Society (ATS) e ad 1 litro; quelli dei bambini e degli adolescenti appaiono
dall’European Respiratory Society (ERS), per calcolare i va- piuttosto disgiunti da quelli degli adulti. E’ doveroso osser-
lori di riferimento di vaste popolazioni, con ampi intervalli vare che le equazioni proposte per il calcolo di tali valori
di età [14]. sono state ampiamente usate nel mondo intero a fini dia-
gnostici! Si tratta di un fatto inquietante.
Figura 2 - L’ Analytical Team della Global Lung Function Initiative. Da sinistra a destra: il Prof. Tim Cole, il Prof. Janet Stocks, il Prof. Philip Quanjer, la Dr.
ssa Sanja Stanojevic.
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 4
Figura 5 - Differenza tra FEV1 misurato e predetto nelle donne sane di raz-
za bianca, quando si impiegano le equazioni di predizione ECSC/ERS [1].
anni. Essa illustra alcuni punti:
1 La relazione non può essere caratterizzata da linee rette
2 La dispersione (errore) non è costante
3 La dispersione non è proporzionale al valore predetto.
Figura 3 - FEV1 predetto nei maschi bianchi. Calcolato tramite l’impie-
go del software scaricabile dal seguente link: www.spirxpert.com/GOLD. Nella figura 4, è possibile calcolare i valori predetti per il
html.
FEV1 delle femmine, tramite l’impiego delle ampiamente
utilizzate equazioni di predizione ECSC/ERS [10]. Quan-
I modelli di funzione polmonare do un’equazione descrive i dati perfettamente, la differenza
media tra il valore misurato e quello predetto, entrambi ri-
Fino ad un periodo davvero recente, le equazioni riferite feriti al FEV1, dovrebbe essere uguale a zero. Invece, la fi-
alla funzione polmonare erano basate su semplici tecniche gura 5 mostra che esiste una differenza sistematica: il FEV1
additive di regressione lineare. I modelli di gran lunga più misurato tende a superare quello predetto, in media di 180
popolari avevano il seguente aspetto: ml. Per tale ragione, i valori predetti proposti dall’ECSC/
ERS risultano essere sistematicamente troppo bassi. Questa
Y = a + b•altezza + c•età + errore (adulti) breve introduzione conduce alle seguenti conclusioni:
1 La distinzione tra il gruppo dei bambini-adolescenti da
Y è il valore predetto, per esempio il FEV1. L’ errore, de- un lato e quello degli adulti dall’altro, non è naturale e
nominato anche valore residuo, è la differenza tra il valore genera valori predetti che “non connettono” le due po-
predetto ed il valore misurato. Di solito, per i bambini e gli polazioni.
adolescenti, gli indici sono trasformati su scala logaritmica 2 I modelli descrivono i valori misurati in maniera insod-
e l’età è presa in considerazione solo raramente. Quando si disfacente, in particolar modo per i bambini.
impiegano i modelli lineari, si dà comunemente per sconta- 3 Le differenze tra i diversi valori predetti, individuati dai
to che i valori residui siano identici per ogni età ed altezza. vari Autori, sono davvero notevoli.
La figura 4 mostra il FEV1 come funzione dell’età, in un
gran numero di donne sane di età compresa tra i 3 ed i 95
Figura 4 - Relazione tra l’età ed il FEV1 in 28.690 individui bianchi di sesso Figura 6 - I limiti inferiori della norma (LLN) per il FEV1 e la FVC, espressi
femminile. Circa la metà della dispersione è dovuta a differenze nell’al- come percentuale dei valori predetti individuati dalla GLI-2012, per l’in-
tezza. tervallo d’età compreso tra i 5 e i 95 anni.
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 5
assiste ad una tale considerazione semplicistica del limite di
normalità”. Le decine di migliaia di misurazioni in possesso
del gruppo GLI costituirono un’opportunità, per calcolare il
limite inferiore della norma con maggiore accuratezza (vedi
in seguito). L’espressione del limite inferiore di normalità
come percentuale (%) del predetto, genera l’immagine mo-
strata nella figura 6: considerando un ampio intervallo di
età, il reale limite inferiore della norma si abbassa vistosa-
mente, rispetto alla linea che rappresenta l’80% del valore
predetto.
Di conseguenza si può valutare in quale percentuale di
soggetti sani, appartenenti ad una popolazione di non fu-
matori (25.827 maschi e 31.568 femmine), il FEV1 e la FVC
misurati sono inferiori all’80% del valore predetto (figura
7). Appare chiaro che, poiché un vasto numero di interpre-
tazioni dei risultati dei test di funzionalità respiratoria ri-
Figura 7 - Percentuale di soggetti sani di sesso maschile e femminile, in
sulta inesatto, in particolare quando riferiti a soggetti ultra-
cui il FEV1 o la FVC misurati sono inferiori all’80% del predetto.
cinquantenni, il riferimento a percentuali (%) del predetto
Spirometria: l’impiego della percentuale del deve essere abbandonato.
valore predetto è inappropriato
In medicina respiratoria, quando bisogna interpretare i dati
Global Lung Function Initiative per la
spirometrici, è costume diffuso esprimere i valori misurati spirometria: quali novità?
come percentuali del loro predetto. Que-
Non è possibile inquadrare la relazione non lineare tra gli
sta tradizione fu proposta inizialmente
indici spirometrici da un lato e l’età e l’altezza dall’altro, con
da Gramprey [17] e successivamente da
l’impiego delle comuni tecniche di regressione lineare. Tal-
Christie [18]: “una regola generalmente
volta questo problema è stato risolto creando prima due in-
utile è quella di considerare significati-
tervalli di età (il gruppo degli adulti e quello dei bambini-a-
va una deviazione del 20% dal normale
dolescenti) e poi formulando due insiemi di equazioni che
valore predetto”. Ciò porta a considerare l’80% del valore
si collegavano bene, vedi ad esempio Hankinson et al. [25].
predetto come il limite inferiore della norma (Lower Limit
Precedentemente, la funzione polmonare tipica dell’infan-
of Normal o LLN). Questa regola è stata impiegata senza
zia veniva descritta da un modello più complesso [13], o da
critiche. Essa può, però, essere ritenuta valida solo se la
un gran numero di equazioni di regressione, ognuna riferi-
dispersione attorno al predetto è proporzionale al suo va-
ta ad un intervallo di 1 anno [26]. Per l’età adulta sono stati
lore: ampia quando il valore predetto è grande; proporzio-
impiegati modelli più complessi, prestando molta attenzio-
nalmente ristretta quando esso è piccolo. Come mostrato
ne alla definizione del limite inferiore della norma [27-28].
in figura 6, poiché non si osservano proporzioni di questo
Un metodo elegante, per adattare le curve non lineari, è
tipo, l’impiego di percentuali fisse del valore predetto con-
quello di aggiungere una “spline” ad una relazione lineare:
durrà inevitabilmente ad interpretazioni errate dei risultati
del test. Quest’ultima osservazione può essere riscontrata log (Y) = a + b•log (altezza) + c•log (età) + spline + errore
in varie pubblicazioni [10,16,19-24]. Per questo motivo, So-
bol scrisse [20]: “In nessun’altra branca della medicina si Questo approccio fu adottato da Pistelli et al. [29-30]. Co-
munque, il sistema statistico GAMLSS [31], per la prima
volta impiegato per queste finalità da Stanojevic et al. [16],
offre metodi più avanzati per la creazione di modelli riferiti
alla funzione polmonare. In pratica, la “spline” è costitui-
ta come funzione dell’età. Ciò può essere inteso come un
aggiustamento età-specifico del valore predetto: una corre-
zione che varia con l’età, per un intervallo da 3 a 95 anni
(figura 8). Si ricordi che operiamo su scala logaritmica. Ciò,
ad esempio, nel caso di una donna dell’età di 20 anni, im-
plica che il FEV1 predetto calcolato con l’uso di coefficienti
lineari (a, b, e c dell’equazione di cui sopra), dovrebbe essere
moltiplicato per exp (0,19) = 1,21: ne consegue un incre-
mento del 21%. Nel caso di una donna di 85 anni, molti-
plicando per exp (-0,40) = 0,67, si avrà una correzione sul
FEV1, del 33%.
La differenza tra il valore predetto, con e senza spline, è
illustrato nella (figura 9). La linea tratteggiata rappresenta il
Figura 8 - La “spline”, che aggiunge un aspetto età-specifico al valore
predetto. Si noti che le equazioni di predizione si basano su scale loga- valore predetto senza spline. Nei bambini e negli adolescen-
ritmiche. ti la forma sembra accettabile, mentre negli adulti è davve-
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 6
FEV1/FVC: una sorpresa
Lo studio approfondito del rapporto FEV1/FVC condusse
ad un risultato inaspettato. Infatti, è emerso che il suo va-
lore predetto si riduce rapidamente tra i 3 ed i 10 anni di
età circa, per poi aumentare lievemente fino a circa 16 anni
d’età; infine, si assite ad una sua graduale diminuzione, non
lineare, negli adulti (figura 10). Poiché questo andamento
non è stato mai descritto prima, il primo pensiero fu quello
di avere di fronte un artefatto derivante dal confronto di
così tanti dati. Dunque, in presenza di dati riferiti ad un
intervallo di età attorno ai 10 anni e caratterizzati da un rap-
porto FEV1/FVC insolitamente basso, bisogna trovare una
giustificazione in tale scoperta. Comunque nessun centro si
è riferito limitatamente a gruppi di bambini collocati in tale
stretto intervallo di età.
Figura 9 - La rappresentazione del FEV1 predetto senza l’impiego di una L’ evidenza che tali osservazioni non erano il risultato
“spline” (linea giallo-verde), genera una descrizione inaccurata; vicever- di artefatti, provenne dall’analisi di dati provenienti da 25
sa, ciò non lo è con il suo utilizzo (linea nera).
centri diversi e riferiti a ragazzi e ragazze di gruppi etnici
differenti (figura 11, [32]). Poiché i fattori che influiscono
sul FEV1 e sulla VC non sono identici, ne consegue che
dopo la nascita, il valore della capacità vitale aumenti più
rapidamente di quello del FEV1. Quest’ultimo andamento
è temporaneamente invertito durante la crescita esplosiva
dell’adolescenza [32].
“Il limite inferiore di norma” per i risultati dei
test spirometrici
In medicina clinica, l’intervallo di valori normali descrive
generalmente il 95% della popolazione sana. Il limite infe-
riore della norma (LLN) è il valore sotto il quale è collocato
il 2,5% degli individui sani; le misure più grandi del limi-
te superiore della norma (ULN) rappresentano il 2,5% dei
Fig. 10 - FEV1/FVC predetto nei maschi di razza bianca. valori sani rimanenti. Poiché, durante il test, il 95% della
popolazione sana presenterà valori normali, un rimanen-
ro scarsamente rappresentativa. Al contrario, la linea nera, te 2½% mostrerà valori considerati “troppo bassi” e l’altro
che corrisponde al valore predetto quando si aggiunge una 2½% mostrerà pertanto, valori “troppo alti”. In tal modo, il
funzione spline, rappresenta i valori reali praticamente per 5% della popolazione sana rappresenta i falsi positivi. Nei
l’intero intervallo di età. casi patologici, i risultati dei test spirometrici tendono a
Figura 11 - I dati provenienti da 15 centri, riferiti a gruppi etnici differenti, generalmente mostrano lo stesso pattern: un rapido declino del rapporto
FEV1/FVC fino al momento della crescita esplosiva che si verifica nell’adolescenza; poi si osserva un piccolo incremento, seguito da un nuovo declino.
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 7
Figura 14 - Il valore predetto del FEV1 e LLN in individui bianchi di sesso
Figura 12 - Relazione tra la deviazione standard e la percentuale di dati femminile, e l’80% del valore predetto, come funzione dell’età.
sotto la curva, nel caso di una distribuzione normale.
generare valori di FEV1 e VC piuttosto bassi. Ciò probabil- “spline” per ottenere una trasformazione
mente spiega il motivo per cui in medicina respiratoria, il li- ottimale:
mite inferiore della norma è identificato con il 5° percentile
di una popolazione di individui sani non fumatori. log(CoV) = a + b•log(età) + spline +
errore
Esistono vari metodi per calcolare tecnicamente il limite in-
feriore della norma. Il più elegante è basato sulla “distribu- Il coefficiente di variazione per il FEV1 nelle donne bianche
zione normale” dei risultati del test. In tal caso (figura 12), varia tra 12,5% e 25% (figura 13). In che modo ciò influen-
il 68% dei valori normali è compreso tra +1 e -1 deviazioni za il limite inferiore della norma? Per un’età di 3, 20 ed 80
standard (SD) della distribuzione, il 90% tra +1,64 e -1,64 anni rispettivamente, il coefficiente di variazione è appros-
SD, il 95% tra +1,96 e - 1,96 SD e il 99,7% tra +3 e -3 SD. simativamente pari al 16%, al 12% ed al 21%. Il limite infe-
Nei soggetti sani, i dati spirometrici variano con l’età, il riore della norma in medicina respiratoria, è il 5° percenti-
sesso e la razza. Dopo aver compreso ciò, rimane da capire le, quando lo “z-score” è 1,64, cioè per un valore predetto
il concetto del valore residuo (valore misurato - valore pre- meno 1,64 volte il coefficiente di variazione. Ne consegue
detto). Quando il valore residuo è rappresentato secondo che il limite inferiore della norma del FEV1, per gli indi-
una distribuzione normale, la media risultante è pari a 0. vidui bianchi di sesso femminile, rispettivamente di 3, 20
Ponendo il valore residuo al numeratore e la SD al denomi- ed 80 anni d’età, è pari al 74%, all’80% ed al 66% del valore
natore [ (valore misurato - valore predetto) / SD] si ottiene predetto. Ciò conferma che l’80% del valore predetto non
un valore privo di dimensioni: lo “z-score”. Nel caso di una risulta essere un limite inferiore della norma consigliabile.
distribuzione normale la media degli z-score è 0, e la SD è 1 Per una migliore comprensione di ciò, è possibile descri-
(figura 12). vere il valore predetto ed il limite inferiore della norma del
FEV1 (vedi GLI-2012) nelle femmine bianche, come una
La SD (o il coefficiente di variazione: CoV = 100•SD/valore funzione dell’età. Se si aggiunge la linea che rappresenta
predetto) varia con l’età [16,24]. Ne consegue che il coeffi- l’80% del valore predetto, si osserva che in particolare per
ciente di variazione deve essere modellato in maniera tale gli adulti, diviene progressivamente più alta: ne consegue
da ottenere una distribuzione normale, cioè indipenden- una percentuale progressivamente crescente di falsi positivi
te dall’età. In tal modo, si può ricorrere all’impiego di una (figura 14).
Fig. 13 - Il coefficiente di variazione (CoV) del FEV1 per gli individui sani Figura 15 - La distribuzione degli “z-score” per il FEV1 negli individui bi-
di sesso femminile, varia con l’età. anchi e sani, di sesso femminile.
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 8
spirometriche, riferite ad individui di razza diversa e di età
compresa tra i 3 ed i 95 anni, permise alla Global Lung Fun-
ction Initiative di effettuare appositi approfondimenti sulle
differenze di razza. La figura 16 mostra un’osservazione im-
portante: per pari valori di età e d’altezza, con l’eccezione
degli individui appartenenti alla popolazione sud est asiati-
ca (Cina meridionale, Tailandia, Corea), il rapporto FEV1/
FVC rimane invariato per qualunque razza. Ne consegue
che le differenze fra le varie razze, per il FEV1 e per la FVC,
sono proporzionali ed indipendenti dall’età. Biologicamente
ciò ha un senso. Per il resto, ogni razza discende dall’Homo
sapiens cioè, rappresenta sottogruppi di mammiferi che si
sono adattati alle varie circostanze di vita ed alle molteplici
differenze socio-economiche. In un processo della durata di
milioni di anni, tali mammiferi sono stati dotati di polmoni
Figura 16 - Il rapporto FEV1/FVC nelle femmine sane di razze diverse. di grandezza progressiva. Alla stessa maniera, questi ultimi
si sono adattati ad animali grandi o piccoli, in funzione del-
le loro esigenze metaboliche o di altro tipo, per circostanze
Come già spiegato sopra, l’impiego di tale procedura do- ampiamente variabili [33]. Pertanto, le differenze tra gli in-
vrebbe condurre ad una distribuzione normale dei valori dici polmonari, nelle varie razze, non sono altro che il risul-
residui, in modo tale che gli “z-score” abbiano una media di tato di “gradazioni” diverse. Basandoci sull’osservazione di
0 ed una SD pari ad 1. La figura 15 mostra che tale obiettivo tali differenze proporzionali, è possibile aggiungere la razza
è raggiunto con il sistema GAMLSS. Ciò comporta enormi al nostro modello, nella maniera seguente:
benefici: lo “z-score” diviene completamente indipendente
dall’età, dall’altezza e dal sesso. Per esempio, se per qualun- log(Y) = a + b•log(altezza) + c•log(età) + d•Ethn + spline
que indice lo “z-score” è pari a 1,64, ciò significa che nei + errore
maschi, nelle femmine, nei bambini e negli adulti, il valore
misurato è pari al 5° percentile; per le prove di funzionalità La razza (Ethn) in tal modo è intesa come un cofattore. Le
respiratoria esso corrisponde in tal caso al limite inferiore differenze medie della funzione polmonare di vari gruppi
della norma. etnici, rispetto ai bianchi, sono mostrate nella tabella 1. Un
gruppo “Misto/altro” si riferisce ad individui di origine mi-
Spirometria e razza sta; le cifre nella tabella rappresentano una stima per questo
gruppo, in attesa di studi ulteriori.
E’ ben noto che la funzionalità polmonare è influen- Quanto esposto sopra rappresenta un importante tra-
guardo, poiché tutti i gruppi etnici possono essere in tal
modo inclusi nell’equazione di regressione. Tuttavia, ciò
non risolve ogni problema, poiché vi sono differenze nella
dispersione attorno al valore predetto. Quindi, è richiesto
un aggiustamento del modello per il già discusso coefficien-
te di variazione, nella maniera che segue:
log(CoV) = a + b•log(età) + d•Ethn + spline + errore
Il rapporto FEV1/FVC è un indice di
importanza cruciale nella diagnosi
della patologia ostruttiva polmona-
re. Mentre, fra le varie razze, il valore
predetto di tale rapporto differisce
poco, la stessa cosa non avviene
per il limite inferiore della norma.
Figura 17 - Il rapporto FEV1/FVC ed limite inferiore di riferimento, nelle
donne sane di razza differente. Il gruppo GOLD ha ritenuto molto
zata dalla razza. Ad esempio, in passato si Tabella 1 - Differenza percentuale nella funzionalità polmonare secondo il
parlava di “fattori di correzione etnici”, con sesso e la razza, rispetto ai bianchi.
la conseguenza che, ad esempio, per gli indi- Maschi Femmine
vidui neri, i valori predetti di un indice pol-
FEV1 FVC FEV1/FVC FEV1 FVC FEV1/FVC
monare venivano calcolati come pari al 15%
in meno di quello dei bianchi. Tali “fattori Afro-Americani -13.8 -14.4 0.6 -14.7 -15.5 0.8
di correzione” venivano determinati per gli Asiatici del Nord Est -0.7 -2.1 1.1 -2.7 -3.6 0.9
adulti, in maniera empirica. La disponibilità Asiatici del Sud Est -13.0 -15.7 2.9 -9.7 -12.3 2.8
di un vasto numero di registrazioni di prove
Misto/altro -6.8 -7.9 1.1 -6.8 -7.9 1.1
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 9
Lo stadio 1 GOLD (FEV1/FVC < 0.70 & FEV1 > 80% del
predetto) negli individui asintomatici non è associato a
• Morte prematura [35-39]
• Declino accelerato del FEV1, insorgenza di sintomi re-
spiratori, maggior ricorso all’assistenza sanitaria, dimi-
nuzione della “qualità della vita”[40].
Un FEV1/FVC < limite inferiore della norma è associato a
• Morte prematura [36,41]
• Sviluppo di sintomi respiratori [42].
Conclusione: Il criterio GOLD è clinicamente infondato e
l’uso di FEV1/FVC < 0,7 come criterio per fare diagnosi di
ostruzione delle vie aeree dovrebbe essere abbandonato,
alla luce del rischio di una diagnosi sottostimata nei sog-
getti giovani e di una diagnosi sovrastimata negli anziani
[34]. Al contrario, bisogna ricorrere al limite inferiore della
norma (LLN), come reale valore di riferimento.
Figura 18 - La frequenza cumulativa degli “z-score”, per il FEV1, nelle
donne sane non fumatrici, di razza bianca e nera.
Razza e z-score in spirometria
complesso calcolare il limite inferiore di normalità per il
rapporto FEV1/FVC e di conseguenza ha deciso di indivi- E’ possibile illustrare l’utilità dello “z-score” nei test di
duarlo tramite l’impiego di un valore costante, che è pari funzionalità polmonare ancora da un altro punto di vista.
a 0,70. Contro tale approccio, non basato su osservazioni Guardando da sinistra a destra nella figura 15, gli “z-sco-
scientifiche né sull’esistenza di evidenze che
giustificano la formulazione di una corretta
diagnosi di patologia ostruttiva effettuata
con tale scelta, sono state pubblicate molte
critiche. Si legga, ad esempio, il contenuto di
una “Lettera Aperta” firmata da un gran nu-
mero di ricercatori e clinici autorevoli [34].
La figura 17 illustra che il criterio adottato
dalla GOLD può condurre alla convinzione
ingannevole di una minor prevalenza della
BPCO negli individui provenienti dal sud est
asiatico. Ciò è possibile poiché per quest’ul-
tima popolazione, rispetto a quanto avviene
per i bianchi e per i neri, il limite inferiore di
riferimento (il 5° percentile) del FEV1/FVC,
fino ad un’età più avanzata, rimane al di so-
pra del valore limite individuato con l’impie- Figura 19 - La variabilità circadiana e stagionale della funzionalità polmonare. I dati provenien-
go dello 0,70. ti da una popolazione normale, relativamente a misure fatte per intervalli d’età compresi tra
i 3 ed i 12 anni [44].
Il “limite inferiore della norma” per
la spirometria, ancora una volta
Potrebbero nascere dei dubbi poiché le distribuzioni degli
indici di funzionalità polmonare dei soggetti sani e di quelli
malati possono sovrapporsi. Perciò, è rischioso affermare
che il risultato di un test esclude la patologia quando in-
feriore al limite inferiore di riferimento (il 5° percentile).
Questa evenienza è ancor più possibile quando avviene sen-
za un giudizio clinico. E’ stato suggerito che un rapporto
FEV1/FVC < 0,70 ma > limite inferiore della norma, perciò
nell’intervallo di normalità definita “zona di penombra”, sia
un indice di patologia polmonare. Non esiste alcuna evi-
denza che possa sostenere tale ipotesi. In ogni caso, si può
pensare alla presenza di un quadro patologico, se i soggetti
collocati nella “zona di penombra” sviluppano segni e sin-
tomi di patologia respiratoria nel corso degli anni. Comun-
que, non è stata individuata alcuna evidenza di supporto Figura 20 - La relazione tra il percentile e lo z-score, ed il suo impiego in
tramite studi longitudinali: un pittogramma per una più facile interpretazione dei risultati del test.
GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 10
Figura 21 - Il gran numero di dati non facilita l’interpretazione delle prove
di funzionalità respiratoria. L’uso dei pittogrammi, riassumendo i risultati
(in basso a sinistra), rende possibile una rapida interpretazione di questi
ultimi.
lazione (figura 18) femminile sana di razza bianca, non è
diversa da quella riguardante gli individui neri con le stesse
re” correlano perfino con una proporzione crescente della caratteristiche. Ciò mostra ancora una volta la grande utili-
popolazione. Se sull’asse delle Y si sostituisce il conteggio tà degli “z-scores”, poiché possono essere interpretati indi-
assoluto con la percentuale cumulativa della popolazione, pendentemente dalla razza.
si ottiene la figura 18. La scala va da 0 (0 individui) a 1 (tutti
gli individui interessati, ovvero il 100% della popolazione).
La distribuzione della frequenza cumulativa nella popo- L’interpretazione dei risultati dei test
spirometrici
Le prove di funzionalità respiratoria
producono un risultato contingente.
Esso non solo riflette la presenza o
meno di una patologia respiratoria,
ma è influenzato anche dal momento
del giorno, da variazioni giornaliere
e stagionali, ecc. (figura 19 [44]). Nel
momento di interpretare i risultati
delle prove di funzionalità respira-
toria, è necessario tenere conto che
essi sono influenzati dalla variabi-
lità individuale del soggetto. In tal
modo, quando è presente un valore
al di fuori della norma ma prossimo
al limite inferiore della norma, viene
generata una maggior incertezza sul
suo reale significato patologico.
Il modo in cui generalmente
sono presentati i risultati delle pro-
ve di funzionalità respiratoria non
facilita la loro interpretazione e con-
fonde colui che deve valutarli. Va-
lori osservati del FEV1, della FVC,
Figura 22 - Confronto dei valori predetti del FEV1 e della FVC nei bambini e nelle bambine sane, della
GLI -2012, Zapletal, Stanojevic, Polgar, Quanjer, Hankinson, Knudson, Rosenthal e Wang. del FEV1/FVC accomunati ad indiciGLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 11
Figura 23 - Confronto del valore predetto del rapporto FEV1/FVC, negli adulti, secondo la GLI-2012 di Quanjer, Hankinson e l’ECSC/ERS.
addizionali, come quelli pre e post broncodilatatore, valori Il confronto tra valori predetti nella
predetti, limiti inferiori della norma, percentuali del pre- spirometria
detto: nel loro insieme formano una miriade impenetrabile
di dati che confondono la maggior parte di coloro che de- Nei Paesi Bassi, i pediatri si affidano quasi esclusivamente ai
vono interpretarli, che siano medici, tecnici o pazienti. Al valori predetti proposti da Zapletal [45]. Questi ultimi fan-
contrario, i pittogrammi nei quali sono mostrati gli “z-sco- no riferimento ad un numero abbastanza limitato di bam-
re” relativi agli intervalli di valori normali, permettono di bini (111 maschi e femmine) e le equazioni di regressione
interpretare i risultati in un batter d’occhio (figure 20 e 21). tengono conto solo dell’altezza, non dell’età (6-17 anni). In
altri Paesi sono usati frequentemente i valori raccomanda-
Figura 24 - Confronto fra il valore predetto del FEV1 e della FVC negli adulti sani, in accordo con GLI-2012 di Quanjer [24], ECSC/ERS [9] e NHANES
[25].GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 12
Tabella 2 – Tasso di prevalenza dell’ostruzione delle vie aeree secondo le
formule GLI-2012 ed altre equazioni di predizione.
FEV1/FVC < LLN
Autore Bambini Bambine
n = 2492 n = 2072
Hankinson 17.8% 14.3%
Knudson 21.0% 10.5%
Quanjer GLI-2012 15.0% 14.0%
Wang 21.6% 16.8%
Zapletal 23.1% 10.9%
I dati provenienti da un ampio numero di rilevazio-
Figura 25 - Distribuzione per età dei pazienti (Australia, Polonia). ni diagnostiche, provenienti da due ospedali australiani e
da uno polacco (figura 25), rivela il trend mostrato nella
ti da Polgar [12], Knudson [46], Quanjer [13], Rosenthal figura 26. Esiste una soddisfacente corrispodenza tra il tas-
[47], Wang [48] e Hankinson [25]. I valori predetti proposti so di prevalenza dell’ostruzione delle vie aeree e l’impiego
da Stanojevic [16] corrispondono bene ad una popolazione dei valori predetti GLI-2012 [24] e NHANES [25]; il tasso
di bambini sani, a differenza di quelli proposti da Zapletal, di prevalenza è costantemente maggiore per le donne, nel
Polgar, Wang, Rosenthal, Knudson (figura 22). caso delle NHANES [24]. Le equazioni di predizione ECSC/
Negli adulti (figura 23), i rapporti FEV1/FVC proposti ERS [10] conducono ad un tasso di prevalenza piuttosto
dall’ECSC/ERS [10], e quelli della NHANES [25], differisco- inferiore, nei maschi fino a 60 anni di età e nelle giovani
no rispetto ai valori GLI-2012 [24]. Ciò è possible perché donne (figura 26). In generale, poiché le differenze sono re-
le equazioni GLI-2012 prendono in considerazione il fat- lativamente piccole, l’impiego delle equazioni GLI-2012 di
to che tale rapporto sia inversamente proporzionale all’al- Quanjer non modificherà il tasso di prevalenza della pato-
tezza, mentre gli altri due tipi di equazioni tengono conto logia ostruttiva.
solo dell’età. I valori predetti, per il FEV1 e la FVC, della
NHANES concordano bene con quelli GLI-2012; quelli Come spiegato precedentemente, lo stadio 1 non costituisce
dell’ECSC/ERS, risultano essere troppo bassi (Figura 24). indice di patologia polmonare. Per tale motivo, l’analisi è
Di conseguenza, i valori predetti proposti dall’ECSC/ERS limitata agli stadi GOLD che vanno dal 2 al 4. Il tasso di
ampiamente usati in Europa, sono fortemente sconsigliati. prevalenza in questi ultimi stadi mostra un comportamento
simile a quello del già descritto stadio 1: diagnosi di ostru-
zione sottostimata (~20%) fino all’età di 55-60 anni; sovra-
L’ostruzione delle vie aeree
stimata (~20%) negli individui con età superiore. Queste
L’applicazione dei valori predetti per il FEV1/FVC, proposti percentuali concordano con quelle riportate ancor prima,
da vari Autori, su dati provenienti da pazienti pediatrici del in uno studio clinico [49]. Ciò indica che un bias correlato
“Children’s Hospital” di Pittsburgh (per cortesia del Dott. all’età influisce anche sullo stadio GOLD 2. Ciò è dovuto in
Weiner) rivela differenze nel tasso di prevalenza dell’ostru- parte al fatto che il FEV1 dovrebbe essere < 80% del valo-
zione delle vie aeree nei bambini, in misura minore nel caso re predetto. Noi concludemmo ancor precedentemente che
delle bambine (vedi la tabella 2). non solo FEV1/FVC < 0,70, ma anche FEV1 < 80% è asso-
ciato ad un forte bias correlato all’età (fig. 6, 7, 17).
Figura 26 - La percentuale di pazienti con ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC < LLN) basato sui valori predetti delle GLI-2012 di Quanjer, di Hankinson
(NHANES), delle linee guida GOLD ed ECSC/ERS.GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 13
Figura 27 - Percentuale dei pazienti con un quadro spirometrico di tipo restrittivo: con VC molto piccola ma con rapporto FEV1/FVC normale o elevato.
La spirometria ed il “quadro restrittivo” Tabella 3 - Arrotondando l’età, in questo caso di 0,75 anni, si
generano errori nel calcolo dei valori predetti per il FEV1 e per
Nel 1991, una commissione incaricata dall’ATS suggerì la la FVC.
possibilità di diagnosticare l’insufficienza ventilatoria re- Maschi Femmine
strittiva (una condizione caratterizzata da una riduzione
Età (anni) errore% errore% errore% errore%
della capacità polmonare totale), in presenza di un’alterata del FEV1 del FVC del FEV1 del FVC
riduzione della VC con un rapporto FEV1/FVC normale o
incrementato: il cosiddetto “quadro restrittivo” [22]. Poiché 3 vs 3.75 -2.8 -3.4 -2.9 -3.6
da allora, un quadro restrittivo è stato descritto con regola- 10 vs 10.75 -1.3 -1.4 -2.6 -2.7
rità in letteratura, esso è stato considerato un pattern clini- 15 vs 15.75 -3.4 -2.9 -3.4 -2.9
camente importante. Il tasso di prevalenza in popolazioni 50 vs 50.75 +0.4 +0.4 +0.6 +0.7
di pazienti ospedalizzati, australiana e polacca, variava con
85 vs 85.75 +0.7 +0.5 +0.9 +1.0
l’età tra il 5 ed il 20% (figura 27) mentre, poiché il numero
delle osservazioni effettuate per gli ultraottantenni fu dav-
vero limitato, i dati riguardanti tale ultima fascia di età do- misurata e quella autoriferita, possono esserci differenze
vrebbero essere ignorati. Facendo riferimento ai tre gruppi fino a 6,9 cm, che sono generalmente ancora maggiori negli
di equazioni di predizione prima menzionati, le differen- anziani [53-58]. Il FEV1 e la FVC sono una funzione di al-
ze fra i tassi di prevalenza sono considerevoli. Se si ricorre tezzak, in cui k è ~ 2,2. In un bambino alto 110 cm, o in un
alle equazioni GLI-2012, si nota un incremento del tasso di adulto alto 180 cm, un errore di 1 cm causa un altrettanto
prevalenza del pattern restrittivo rispetto a quanto avviene errore sull’indice predetto della funzione polmonare, ri-
per le equazioni ECSC/ERS. Ciò è preoccupante, poiché con spettivamente del 2% e dell’1,2%. Non solo dovrebbe essere
l’invito a misurare la capacità polmonare totale, si incre- misurata l’altezza in piedi, ma ogni anno dovrebbe essere
menta la spesa medica. E’ noto che il pattern spirometrico calibrato anche lo stadiometro. Infine, la misura dell’altez-
di una patologia polmonare restrittiva, in una popolazione za dovrebbe essere accurata fino alla prima cifra decimale
clinica, è legato ad una bassa sensibilità: al massino del 50% [24,59].
[50-52]. Poiché nella popolazione generale la restrizione
polmonare è rara, è meglio che i medici di medicina gene- Età
rale ignorino il pattern restrittivo. Dunque, salvo che non vi L’influenza degli errori sull’età non può essere stimata così
siano evidenze cliniche compatibili con una restrizione pol- facilmente, a causa del contributo variabile della “spline” nel
monare (resezione del polmone, severa cifoscoliosi, ecc.), o caso dell’età. Se quest’ultima venisse sottostimata sistemati-
una documentazione clinica rilevante, in genere è meglio camente di 0,75 anni (arrotondandola dunque per difetto),
ignorare questo tipo di quadro spirometrico. L’idea gene- l’errore percentuale sarebbe come mostrato nella tabella 3.
rale da tenere in mente dovrebbe essere: “Cura il paziente, Gli errori variano con l’età, quelli maggiori si riscontrano
non i numeri”. fra i bambini. Per tale motivo, quando si desidera calcolare i
valori predetti, l’età dovrebbe essere inserita con un’accura-
tezza che arriva fino alla prima cifra decimale [24,59].
La misurazione accurata dell’altezza e dell’età,
durante l’esecuzione delle prove di funzionalità
respiratoria La convalida delle equazioni predittive
spirometriche GLI-2012 ed il software
Altezza
L’altezza dovrebbe essere misurata, poiché quella riferita dal I valori predetti GLI-2012 di Quanjer, sono stati convalidati
paziente non rappresenta un valore affidabile. Tra l’altezza in 3 studi [60-62].GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 14
Software to a carico della FVC. Per tali motivi, l’impiego dei flussi
istantanei per fini dignostici non è raccomandato, né nei
Sono disponibili due tipi di software (gratuiti) progettati documenti ufficiali di standardizzazione né negli algoritmi
per calcolare i valori predetti, in accordo alle equazioni di proposti per giungere ad una diagnosi [10,14,21,63].
riferimento GLI-2012 di Quanjer I flussi istantanei sono ancora impiegati frequentemente
1 Software finalizzato al calcolo di valori predetti individua- in pediatria. Per questa ragione, e in via del tutto ecceziona-
li le, il gruppo GLI ha aggiunto i valori predetti per il FEF75%
Tale software è disponibile come programma da installa- e per il FEF25-75%.
re sul desktop, lavora con sistemi operativi Windows, ed
è in formato Excel. Fattore di trasferimento
2 Software adatto a trasformare vaste raccolte di dati,
in maniera tale che i valori predetti, il limite inferiore Il gruppo GLI ha dato inizio ad un lavoro per l’individua-
della norma e gli “z-score” siano aggiunti ai dati. Ana- zione dei valori predetti del “fattore di trasferimento”. L’ATS
logamente al precedente, questo software è anch’esso assegnò lo status di “task force” al gruppo medesimo.
gratuito, disponibile per sistemi operativi Windows, in Il fattore di trasferimento del polmone è definito spes-
formato Excel ed installabile sul desktop. so come “capacità di diffusione polmonare”. In ogni caso,
Il software può essere scaricato da il polmone non diffonde. Inoltre, questa misura non rap-
presenta una capacità, poiché, per esempio, il passaggio
software dell’ossigeno (o della CO2) attraverso il polmone, è mag-
giore durante l’esercizio fisico, rispetto alla condizione di
In aggiunta, se le fabbriche degli spirometri non hanno an- riposo. Per tali ragioni, la definizione migliore è “fattore di
cora inserito le equazioni GLI-2012 nei loro software, sono trasferimento”.
comunque in procinto di farlo. Le informazioni sono otte-
nibili su
Volumi polmonari
fabbriche
Al momento, non esistono progetti finalizzati alla formu-
lazione di equazioni di regressione per i volumi polmonari
Flussi statici (RV, TLC, FRC). Ciò è dovuto sia al fatto che esisto-
no tecniche differenti per la misurazione di questi ultimi
Spesso vengono poste delle domande sul motivo della man- sia alla scarsa disponibilità di dati riferiti ad individui sani.
cata inclusione dei flussi istantanei, come FEF50, nei siste- Inoltre, in molti sono convinti che la misura dei volumi pol-
mi GLI-2012. Non è stato mai dimostrato che questi flussi monari statici sia di scarso valore in pratica clinica.
apportino informazioni aggiuntive, oltre a quelle derivanti
dal FEV1 e dalla VC. Tali flussi sono frequentemente con- I risultati della Global Lung Function Initiative
siderati come indici sensibili di “malattia delle piccole vie
aeree”, una sindrome che non interesserebbe le vie aeree 1 Lo studio condotto dalla “Global Lung Function Initiati-
intrapolmonari più grandi e che sarebbe individuabile per ve” è fondato su un campione davvero vasto e rappresen-
mezzo della spirometria. Questo costume fu già contestato tativo.
nel 1991 [22]. Poiché il coefficiente di variazione dei flus- 2 Le raccomandazioni sono state approvate da 6 impor-
si istantanei è abbastanza ampio, si spiega, in parte, la loro tanti società respiratorie internazionali:
scarsa rilevanza quando deve essere presa una decisione • European Respiratory Society,
clinica. Inoltre, i flussi pre e postbroncodilatatore non pos- • American Thoracic Society,
sono essere confrontati, se si verifica, sia spontaneamente
che per qualche processo patologico, qualche cambiamen-GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 15
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stata considerata in maniera appropriata. te. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1285–1298.
10 Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault
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