Strategie per aumentare l'efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination Claudio Borghi, Cristina Baronio, Giulia Grossi, Arrigo F.G. Cicero Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna Riassunto L'ipertensione arteriosa è uno dei più importanti fattori di rischio cardiovascolare ed è respon- sabile di un'elevata percentuale di complicanze coronariche e cerebrovascolari. La riduzione degli elevati valori pressori rappresenta una strategia efficace per la riduzione del rischio, il cui successo dipen- de dal raggiungimento dei target di intervento definiti dalle linee guida. Tali target oggi sono raggiunti in una percentuale di pazienti inferiore al 40% e tutto ciò in ragione di fattori dipendenti dal paziente, dall'inerzia terapeutica del medico, dalla scarsa compliance e dall’insufficiente ricorso alla terapia di combinazione. In particolare, un incremento della percentuale di pazienti trattati con un'associazione di farmaci antipertensivi assicura un miglioramento del controllo pressorio soprattutto in risposta all’im- piego di combinazioni fisse di farmaci. Il loro impiego anche come strategia di prima scelta determina una più elevata persistenza in trattamento e un miglior controllo pressorio sia in termini di riduzione della pressione sisto/diastolica, sia di percentuale di pazienti che raggiunge il target pressorio adeguato. L'efficacia della terapia di combinazione appare evidente anche in termini di prognosi clinica soprattutto nei pazienti trattati con l'associazione di ACE-inibitori e Calcio-antagonisti, che risulta più efficace sia nei confronti dei farmaci tradizionali (Beta-bloccante + Diuretico), sia nei pazienti nei quali l’ACE-inibitore sia somministrato in combinazione con il Diuretico. Tale supremazia appare evidente anche nei soggetti trattati “ab initio” con associazioni fisse di ACE-inibitori e Calcio-antagonisti, e ciò permette di definire una “roadmap” del trattamento efficace dell'ipertensione che, pur non applicandosi in maniera genera- lizzata, suggerisce che la scelta delle classi di farmaci e la modalità di somministrazione debbano essere considerate gli elementi centrali di una scelta della terapia di successo. Parole chiave Ipertensione arteriosa, associazioni, ACE-inibitori, Calcio-antagonisti Corrispondenza Claudio Borghi, Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, via Massarenti, 9 Pad. Murri, Bologna, Tel. 051 636 2 848, Fax 051 391320, E-mail: claudio.borghi@unibo.it 10 Real Practice & Clinical Benefits in Hypertension and Coronary Artery Disease 2013: 2 (1): 10-20
Ipertensione arteriosa del rischio di complicanze cere- basale rappresenti un'evidenza e controllo della pressione brovascolari 2 (Fig. 1). In termini di sicuro successo in senso pre- arteriosa clinici, l'efficacia della terapia ventivo, mentre appare evidente L'ipertensione arteriosa è uno dei antipertensiva dipende non solo come il raggiungimento dei target più importanti fattori di rischio dalla riduzione degli elevati valori di intervento sia il vero determi- cardiovascolare (CV) ed è respon- pressori, ma anche e soprattutto nante del successo terapeutico. sabile di un'elevata incidenza di dal raggiungimento di specifici Nella pratica clinica tale atteg- complicanze CV e renali 1. La ri- target di intervento che le linee giamento sembra ancora forte- duzione degli elevati valori pres- guida ESH-ESC 3 hanno fissato mente sottovalutato se si consi- sori, attraverso un trattamento in valori di pressione arteriosa dera che nel nostro Paese solo efficace, determina una riduzione almeno al di sotto del livello di il 37% della popolazione ipertesa dell'incidenza di eventi; un'ampia 140/90 mmHg 3,4. Ciò significa che raggiunge un controllo pressorio metanalisi ha dimostrato come l’approccio terapeutico all'iper- adeguato 5 (Fig. 2) e tale cifra cor- una riduzione di 10 mmHg dei tensione arteriosa non può essere risponde strettamente ai risulta- valori di pressione sistolica e di basato su un concetto di efficacia ti europei dello studio EURIKA 6, 5 mmHg di quelli della pressio- “a priori” della terapia antiper- nel quale i valori pressori sono ne diastolica determini una cor- tensiva, né può essere definito risultati sotto controllo, in media, rispondente riduzione di oltre sulla base della presunzione che solo nel 38,8% della popolazione il 25% dell'incidenza di cardio- la generica riduzione della pres- ipertesa sottoposta a trattamento patia ischemica e di oltre il 35% sione arteriosa rispetto al valore antipertensivo. Le motivazioni di Cardiopatia ischemica Ictus 0 Riduzione percentuale del tasso di eventi -10 -21 -21 -20 -24 -30 -34 -35 -40 -46 No storia di cardiopatia ischemica/ictus -50 Storia di cardiopatia ischemica Storia di ictus -60 Figura 1 Effetto della riduzione della pressione sistolica di 10 mmHg e della diastolica di 5 mmHg sull'incidenza di cardiopatia ischemica e ictus 1. Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 11
tale insuccesso nella gestione te- degli stessi sia stato strettamente rischio CV associato all'iperten- rapeutica dell'ipertensione sono dipendente dal ricorso alla com- sione arteriosa. In particolare, le da ricercare in alcuni aspetti di binazione di più farmaci antiper- linee guida della ESH-ESC 3, pur comportamento dell'accoppiata tensivi in numero variabile da 2 a sottolineando il ruolo della mo- medico-paziente, come la scarsa 4 8-14. Sulla base di tali evidenze, noterapia come terapia iniziale compliance individuale al tratta- il maggiore ricorso alla terapia nel paziente iperteso, sostengono mento o l'inerzia nel modificare di associazione, come strategia che essa risulta efficace nel rag- in senso più aggressivo gli sche- iniziale o in presenza di una ri- giungimento dei target pressori mi di terapia, ma la motivazione sposta solo parziale alla terapia (< 140/90 mmHg) solo nel 20‑30% più rilevante è certamente rap- antipertensiva, appare una solu- della popolazione ipertesa, la- presentata dalla fiducia eccessiva zione inevitabile per raggiungere sciando oltre i 2/3 dei pazienti in nell'efficacia della monoterapia un adeguato controllo pressorio una condizione di controllo pres- con conseguente scarso e in- nella popolazione ipertesa. sorio solo parziale che può essere sufficiente ricorso alla terapia di corretto dalla terapia di associa- associazione nella popolazione Terapia di associazione zione 15,16. L'impiego dell'asso- ipertesa. In particolare, l’impiego e linee guida ciazione come terapia iniziale di combinazioni di farmaci viene L'importanza del ricorso alla te- rappresenta inoltre una soluzio- spesso considerato come una so- rapia di associazione tra farma- ne raccomandata dalle linee gui- luzione di terza o quarta scelta ci antipertensivi è chiaramente da, sia europee sia americane nel trattamento dell'ipertensio- sancita da tutte le linee guida di- (JNC-VII) 7, in tutti i pazienti che ne 7, mentre la maggioranza dei sponibili, che sottolineano come presentano elevati valori presso- dati che emergono dagli studi cli- il ricorso a tale strategia sia es- ri pre-trattamento (PAS > 170 e nici dimostrano come il successo senziale per la prevenzione del PAD > 100) o un profilo di rischio 100 90 Analisi 2000-2005 (n = 52.715) Proporzione di pazienti (%) 80 Analisi 2005-2010 (n = 158.876) 80,6 70 60 50 40 63,0 30 37,0 20 19,4 10 0 Pazienti non controllati Pazienti controllati Prevalenza tra la popolazione ipertesa Prevalenza tra la popolazione trattata di ipertesi Figura 2 Entità del controllo pressorio nella popolazione italiana in due successivi quinquenni 5. 12 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
CV globale elevato o molto ele- In termini pratici, il suggerimento sorio che si correla alla tera- vato, e nei quali è presumibile la delle linee guida circa l’impiego pia di associazione si lega a un necessità di un trattamento di as- di associazioni di farmaci anti- evidente vantaggio soprattutto sociazione e un controllo efficace pertensivi poggia su una serie di nei pazienti ad alto rischio CV. della pressione arteriosa (Fig. 3). principi razionali quali: Questi principi elementari e di ri- La rilevanza clinica dell’impiego a) la maggioranza dei pazienti levanza clinica risultano più evi- di associazioni di farmaci anti- ipertesi necessita di tale stra- denti a seguito dell’utilizzo pre- pertensivi è stata recentemente tegia per raggiungere il con- valente di associazioni fisse di ribadita anche dalle linee guida trollo pressorio; farmaci antipertensivi in grado di NICE 17, che suggeriscono come b) l'associazione di due farma- promuovere l'efficacia terapeuti- questa sia una strategia presso- ci di natura diversa produce ca attraverso un miglioramento ché obbligata in tutti i pazienti effetti superiori al raddoppio della compliance individuale al ipertesi che non rispondono all'i- della dose di un solo farmaco; trattamento che consegue alla niziale monoterapia. c) il più precoce controllo pres- semplificazione dello schema Scegliere tra Marcato incremento pressorio Lieve incremento pressorio Rischio CV elevato Rischio CV basso/moderato o molto elevato FARMACO singolo associazione di due farmaci Farmaco Associazione Passaggio Aggiungere precedente precedente a farmaco diverso un terzo farmaco a dosaggio pieno a dosaggio pieno Monoterapia Associare Passaggio a una Associare a dosaggio pieno 2 farmaci associazione 3 farmaci a dosaggio pieno di 2 differenti a dosaggio pieno farmaci Figura 3 Modalità di gestione della terapia antipertensiva secondo le linee guida ESH-ESC 2013 3. Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 13
di terapia. Quest’ultimo aspet- 1) l'efficacia clinica in termini guida hanno identificato una se- to potrebbe risultare di rilevanza di controllo della pressione rie di associazioni preferenziali di primaria in accordo con le osser- arteriosa che deve necessa- farmaci antipertensivi tutte ca- vazioni che dimostrano come una riamente essere superiore a ratterizzate dalla capacità di in- più elevata persistenza in tratta- quella della monoterapia e fluenzare favorevolmente il pro- mento si associ a un effetto più soprattutto dovrebbe derivare filo prognostico del paziente con rilevante in termini di prevenzione da un effetto additivo o, possi- ipertensione arteriosa. I medesi- CV e a un significativo migliora- bilmente, sinergico tra i diversi mi principi si applicano in manie- mento nella prognosi clinica nel- farmaci antipertensivi; ra uniforme sia alle associazioni la popolazione ipertesa 18. Sulla 2) la possibilità di promuovere un estemporanee di farmaci, sia alle base di tali semplici ed elemen- controllo a lungo termine del- combinazioni fisse per la quali tari principi, oggi la terapia ba- la pressione arteriosa (24 ore) diventa più stringente il concetto sata sull’impiego di associazioni che implica una compatibilità della compatibilità farmacolo- fisse di farmaci antipertensivi del profilo farmacologico delle gica, tenuto conto che i farmaci viene considerata un elemento molecole coinvolte e la pos- debbono essere somministrati imprescindibile del trattamento sibilità di un potenziamento insieme. Risulteranno pertanto moderno ed efficace dell'iperten- reciproco in termini di mecca- privilegiate quelle combinazioni sione arteriosa. nismo d’azione antipertensivo; di molecole che presentino un 3) un'adeguata tollerabilità sog- comparabile o integrabile profilo Associazioni di farmaci gettiva che rappresenta un farmacocinetico e che possano antipertensivi: elemento indiretto di effica- quindi concorrere in maniera ef- aspetti farmacologici cia clinica in ragione del suo ficace al controllo della pressione L'efficacia della terapia di asso- rapporto con la persistenza in arteriosa durante tutto l’inter- ciazione dell'ipertensione arte- trattamento; vallo fra una somministrazione e riosa poggia non solo sul concet- 4) l'evidenza di una capacità di l'altra. In particolare, tra le asso- to generale che la combinazione influenzare favorevolmente ciazioni fisse risultano prioritarie di più farmaci migliori il controllo la mortalità e la morbilità CV, quelle che prevedono l’impiego pressorio, ma anche e soprattut- con particolare interesse per combinato di un ACE-inibitore/ to sul fatto che l'associazione di la prevenzione della cardio- ARB (bloccante del recettore determinate classi di farmaci può patia ischemica in tutte le sue dell'angiotensina) e un Diuretico, determinare una serie di vantaggi espressioni e delle malattie ma soprattutto quelle nelle qua- additivi che vanno oltre il control- cerebrovascolari. li un ACE-inibitore è associato lo della pressione arteriosa. L'i- Tale aspetto deve essere con- con un Calcio-antagonista. Sulla dentificazione di tali combinazioni siderato solo parzialmente una stessa lunghezza d’onda si collo- preferenziali dipende dalle carat- conseguenza automatica del cano le linee guida proposte dal teristiche del profilo farmacolo- miglior controllo pressorio in NICE 17, che identificano l'asso- gico-clinico generale dei farma- ragione delle differenze che ciazione tra un inibitore del RAS ci associati e dalle evidenze che esistono tra le diverse combi- e un Calcio-antagonista come la derivano dall'efficacia del loro nazioni di farmaci per quan- scelta preferenziale nei pazienti impiego nella pratica clinica. Per to riguarda i loro effetti non che non rispondano in maniera quanto riguarda il primo punto, strettamente emodinamici (ad adeguata a una delle precedenti secondo le linee guida ESH-ESC 3 esempio, aspetti metabolici). classi di farmaci quando som- i criteri che definiscono un'as- Sulla base del possesso di un ministrata singolarmente. La sociazione ideale, soprattutto in numero sufficiente dei requisiti medesima logica non si applica ambito di associazioni fisse, sono: elencati in precedenza, le linee per contro alle associazioni tra 14 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
Beta-bloccanti e Diuretici, la cui patibilità reciproca con un effica- luce della relazione esistente tra efficacia clinica è rilevante ma il ce controllo della pressione arte- aderenza/persistenza al tratta- cui profilo cinetico non sempre è riosa e del profilo di rischio CV a mento antipertensivo, efficacia compatibile e il cui impiego si as- essa correlato. del controllo pressorio e progno- socia a un'indesiderata capacità si clinica, suggerendo come un di modificare in senso sfavorevole Associazioni di farmaci maggior ricorso all’impiego di as- il profilo glicemico (e indiretta- antipertensivi: sociazioni fisse di farmaci possa mente lipidico), soprattutto nei aspetti soggettivi rappresentare una della strategie soggetti con sindrome metabo- Uno dei vantaggi più rilevanti insostituibili per il miglioramento lica o che presentano condizioni delle associazioni fisse di farma- del controllo pressorio nella po- potenzialmente pre-diabetiche ci antipertensivi è certamente polazione. (ad esempio, obesità). Analo- quello di migliorare l'aderenza al ga asimmetria farmacologica è trattamento farmacologico, che Associazioni fisse di farmaci quella che affligge l'associazio- appare fortemente compromes- ed efficacia clinica: ne basata sulla combinazione di sa in un'ampia percentuale della le evidenze disponibili ACE-inibitori e ARB, che presen- popolazione ipertesa che va in- L'efficacia dei suggerimenti delle tano un'ampia sovrapponibilità contro a sospensione precoce o linee guida circa l’impiego del- nel meccanismo d’azione e il cui modifica precoce o tardiva dello la terapia antipertensiva di as- impiego nel trattamento dell'i- schema di terapia. Interessanti sociazione nella pratica clinica pertensione non sembra offrire evidenze, derivate dall'osserva- è largamente conseguente alla vantaggi evidenti che sarebbero zione pratica clinica e raccolte in possibilità che i suggerimenti limitati ai soli pazienti nei quali un ampio data-base farmacolo- generali contenuti nei documen- il quadro sia complicato da evi- gico della regione Lombardia 19, ti di consenso possano trovare dente proteinuria. Infatti, le linee hanno dimostrato come il ricorso riscontro nella disponibilità di guida NICE escludono l’impiego alla terapia di associazione fis- evidenze specifiche in grado di della combinazione ACE-inibitore sa sia correlato a una maggior sostenerli. Tra le associazioni di + ARB dai trattamenti dell'iper- persistenza in trattamento far- farmaci sottoposte a una corret- tensione in generale, suggeri- macologico (Fig. 4), che si tra- ta valutazione clinica, quelle che scono come i Beta-bloccanti non duce in una maggior riduzione prevedono la combinazione tra siano raccomandati come strate- della pressione arteriosa sisto/ un inibitore del RAS con un Diu- gia iniziale e come il loro impie- diastolica e in un miglior control- retico o un Calcio-antagonista go combinato dovrebbe evitare i lo dell'ipertensione in termini di svolgono un ruolo prevalente ri- farmaci diuretici soprattutto in percentuale di pazienti che rag- spetto a combinazioni alternative, presenza di alterazioni del profilo giunge il target di intervento 20. spesso equipotenti solo in termini glicemico. L’insieme di queste os- Tutto ciò si conferma soprattutto di controllo pressorio. Nell’ambi- servazioni conferma l’ampia con- nei pazienti nei quali la terapia di to invece delle associazioni tra vergenza delle diverse linee guida associazione fissa rappresenta la inibitori del RAS e altre classi di nei confronti del ruolo della tera- scelta terapeutica iniziale anche farmaci raccomandati (Diuretici, pia di associazione, il cui impiego nei confronti della monoterapia, Calcio-antagonisti), da una parte viene enfatizzato, ove possibile, probabilmente in ragione del più le evidenze che sostengono l’im- sotto forma di combinazioni fisse efficace controllo pressorio che piego combinato di sartani sono di farmaci privilegiando gli orien- può essere raggiunto con l’im- derivate dall'analisi post-hoc del- tamenti in termini di scelte spe- piego contemporaneo di più far- la distribuzione dei trattamenti cifiche su quelle classi di farmaci maci (Fig. 5) 21. Tali osservazioni additivi a quelli in studio (analisi che associano un'evidente com- appaiono assai interessanti alla di sottogruppi soprattutto degli Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 15
Coorte Claims Database of Lombardy studi LIFE, VALUE e in parte RE- % NAAL) 10,22,23, dall'altra l'efficacia 80 delle combinazioni tra ACE-ini- p < 0,001 bitori e Calcio-antagonisti, anche 60 64,3 in forma di associazioni fisse, è p < 0,01 derivata da studi indirizzati alla 47,4 definizione della loro capacità di 40 43,1 migliorare la prognosi nella po- polazione ipertesa. 20 In questo ambito il caposal- do iniziale delle evidenze clini- 0 che è rappresentato dallo studio Monoterapia Combinazione Monoterapia (dosaggio) a dose fissa (diversa da ASCOT-BPLA 24, nel quale un'am- (con dosaggio) dosaggio) pia popolazione di pazienti iperte- Coorte Cegidim Strategic Data longitudinal patient database si con elevato profilo di rischio CV Dosaggio medico per la presenza di fattori di rischio % 80 additivi, è stata randomizzata al trattamento con Perindopril + p < 0,001 Amlodipina a confronto con Ate- 60 59,6 nololo + Diuretico, con l’obiettivo p < 0,01 di verificare la maggior efficacia 40 42,7 clinica della prima associazione 39,4 di farmaci. I risultati sono stati 20 in linea con le premesse dimo- strando come, a parità di control- 0 lo della pressione sisto/diastoli- Monoterapia Combinazione Monoterapia ca, l'associazione ACE-inibitore/ (dosaggio) a dose fissa (diversa da (con dosaggio) dosaggio) Calcio-antagonista risulti più ef- Coorte Cegidim Strategic Data longitudinal patient database ficace sia in termini di obiettivo Dose giornaliera definita primario (IMA fatale e non fatale), % 80 sia di obiettivi secondari di gran- p < 0,001 de interesse clinico (ictus), con 65,5 un impatto favorevole nei con- 60 fronti della mortalità CV. Questo p < 0,01 supporta l’orientamento generale 40 43,9 41,6 delle linee guida e identifica l'as- sociazione fissa ACE-inibitore/ 20 Calcio-antagonista come prefe- renziale rispetto ad altre classi 0 di farmaci di largo impiego ed Monoterapia Combinazione Monoterapia equivalenti in termini di control- (dosaggio) a dose fissa (diversa da (con dosaggio) dosaggio) lo pressorio. Le evidenze emerse dallo studio ASCOT risultano poi Figura 4 Percentuale di pazienti che sospende il trattamento antipertensivo nei 9 mesi dopo ulteriormente amplificate da altre la somministrazione iniziale e tipo di trattamento (da 19, mod.). due osservazioni che confermano 16 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
il beneficio prevalente della com- A. Riduzione della pressione sistolica con combinazione a dose fissa Media pressione sistolica binazione Perindopril + Amlodi- Studio differenza (95% IC) pina, rappresentate dal miglior Non randomizzati Forrest 1980 -12,0 (-13,8, -10,2) controllo della pressione centra- Bengtsson et al. 1979 -2,0 (-14,9, 10,9) le aortica, a parità di pressione Ebbutt et al. 1979 -10,0 (-20,6, 0,6) Schweizer et al. 2007 0,2 (-2,7, 3,1) brachiale emersa dal sottostudio Subtotale (I-squared = 94 ,0%, p = 0,000) -6,1 (-14,7, 2,6) CAFE 25, e dalla dimostrazione di Randomizzati un soddisfacente controllo dell’e- Nissinen et al. 1980 Asplund et al. 1984 -0,4 (-5,9, 5,1) 1,7 (-2,4, 5,8) quilibrio metabolico che si rende Solomon et al. 1980 1,9 (-13,7, 17,5) Olvera et al. 1991 2,0 (-13,7, 17,7) evidente a 360° nei confronti del Mancia et al. 2004* -14,7 (-22,8, -6,6) profilo glicemico, lipidico ed elet- Subtotale (I-squared = 69,4%, p = 0,011) -2,4 (-8,8, 4,0) trolitico; questo può avere signi- Tutti (I-squared = 90,4%, p = 0,000) -4,1 (-9,8, 1,5) ficativamente contribuito al risul- Nota: i pesi sono da analisi a effetti random. tato in termini di prognosi clinica -22,8 Favorisce la combinazione a dose fissa 0 22,8 Favorisce la combinazione libera sulla base di un'interazione favo- revole tra terapia antipertensiva e B. Riduzione della pressione diastolica con combinazione a dose fissa Media pressione diastolica profilo di rischio CV globale della Studio differenza (95% IC) popolazione ipertesa che non era Non randomizzati Forrest 1980 -9,0 (-9,8, -8,2) stata indagata in altri studi di in- Bengtsson et al. 1979 -2,0 (-8,3, 4,3) tervento, focalizzati pressoché Ebbutt et al. 1979 -3,7 (-8,3, 0,9) Schweizer et al. 2007 -1,9 (-3,6, -0,2) unicamente sul controllo pres- Subtotale (I squared = 94,9% p = 0,000) -4,4 (-9,3, 0,6) sorio. In particolare, un'ulterio- Randomizzati Nissinen et al. 1980 -1,4 (-4,4, 1,6) re analisi dei risultati dello stu- Asplund et al. 1984 3,5 (1,0, 6,0) dio ASCOT-LLA 26 ha dimostrato Solomon et al. 1980 2,0 (-5,4, 9,4) Olvera et al. 1991 -1,0 (-7,4, 5,4) come non solo il profilo metaboli- Mancia et al. 2004* -13,8 (-19,4, -8,2) co risulti favorevolmente influen- Subtotale (I-squared = 87,6%, p = 0,000) -2,0 (-7,5, 3,4) zato dall'associazione Perindopril Tutti (I-squared = 94,9%, p = 0,000) -3,1 (-7,1, 0,9) + Amlodipina, ma come la stessa Nota: i pesi sono da analisi a effetti random. interagisca in maniera più effica- -19,4 Favorisce la combinazione a dose fissa 0 19,4 Favorisce la combinazione libera ce con il trattamento con statine, la cui capacità di prevenzione nei C. Rapporti di normalizzazione della pressione sistolica e diastolica Odds Ratio (95% IC) confronti delle principali compli- Studio canze CV risulta amplificata in Schweizer et al. 2007 1,63 (0,93, 2,83) presenza di una somministrazio- ne associata di ACE-inibitore e Ebbutt et al. 1979 1,43 (0,76, 2,68) Calcio-antagonista. Mancia et al. 2004 1,13 (0,78, 1,64) In termini di evidenze preferen- ziali tuttavia lo studio ASCOT Tutti (I-squared = 0,0%, p = 0,533) 1,30 (0,98, 1,71) non risolve interamente tutti i possibili quesiti interpretativi sull'approriatezza dei suggeri- 5 1 1,5 2 Favorisce la combinazione libera Favorisce la combinazione a dose fissa menti delle linee guida sia quelle NICE 17, che suggeriscono prag- Figura 5 maticamente l'associazione RAS- Riduzione della pressione arteriosa sistolica, diastolica e rischio relative di norma- lizzazione pressoria in una serie di studi di confronto tra l’impiego di terapia di as- inibitore e Calcio-antagonista, sociazione libera e fissa 21. Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 17
sia quelle ESH-ESC 3,4, le quali, getti diabetici 28 e dai pazienti con ma probabilmente più redditizio meno pragmaticamente, pongo- cardiopatia ischemica cronica 29, in termini di prevenzione CV. no sullo stesso piano di privilegio nei quali l'associazione tra ACE- le combinazioni tra ACE-inibitori inibitore e Calcio-antagonista Conclusioni e Calcio-antagonisti e quelle ha prodotto un miglioramento In conclusione, non esistono tra i primi e i farmaci diuretici. sensibile della prognosi clinica, dubbi di come la terapia di asso- La soluzione a questo secondo che potrebbe svolgere un ruolo ciazione rappresenti una scelta quesito viene dai risultati del- essenziale nell'ampia popola- imprescindibile nel trattamento lo studio ACCOMPLISH 27, il solo zione di pazienti ipertesi afflitti dell'ipertensione arteriosa. Il suo che ha studiato l'efficacia delle da comorbidità di varia natura e impiego appare ampiamente giu- due diverse associazioni fisse di che rappresenta una percentuale stificato dalla necessità di rag- farmaci antipertensivi in una po- progressivamente crescente del- giungere un più adeguato con- polazione di soggetti ipertesi di la popolazione ipertesa. In que- trollo della pressione arteriosa grado moderato-severo. In parti- sto caso il beneficio prevalente e con esso di ridurre l'incidenza colare, lo studio ha messo a con- di una delle due associazioni fis- di complicanze CV correlate con fronto un trattamento a base di se appare legato alla natura del la presenza di malattia iperten- ACE-inibitore + Diuretico con uno profilo farmacologico delle stesse siva. In particolare, i vantaggi a base di ACE-inibitore + Calcio- in assenza di una diversa capa- della terapia di associazione ri- antagonista, somministrati in for- cità di promuovere l'aderenza al sultano amplificati dall’impiego ma di combinazioni fisse secondo trattamento, essendo entrambe di più principi attivi nella stessa un disegno sperimentale rando- le combinazioni in gioco sommi- compressa, premesso che i far- mizzato. I risultati dello studio nistrate in una unica compressa. maci siano farmacologicamente hanno dimostrato una superiorità La lettura combinata delle evi- compatibili. Le linee guida at- evidente nei pazienti trattati con denze che emergono dallo studio tualmente disponibili ribadisco- ACE-inibitore e Calcio-antagoni- ASCOT e dallo studio ACCOM- no il ruolo primario della terapia sta nei quali, a parità di control- PLISH descrive un'indiscutibile di associazione e identificano, lo pressorio sisto-diastolico, si è “roadmap” che identifica non solo all’interno delle molteplici pos- osservata una riduzione signifi- il ruolo fondamentale della tera- sibilità di scelta, una serie di cativa dell'incidenza delle prin- pia di associazione nel paziente combinazioni preferenziali tra le cipali complicanze coronariche e iperteso, ma anche la possibilità quali il ruolo di primo piano spet- cerebrovascolari in assenza di un di individuarne le modalità di ese- ta certamente all'associazione impatto sulla mortalità che tro- cuzione più efficaci che suggeri- tra ACE-inibitori e Calcio-anta- va le sue motivazioni nelle scelte scono come prioritario l’impiego gonisti, seguita dall'associazione metodologiche che hanno carat- di combinazioni fisse di farmaci tra i primi e il Diuretico (inclusa terizzato lo studio. In particolare, di maggior efficacia, e tale atteg- indapamide), la cui disponibilità i risultati dello studio ACCOM- giamento pragmatico appare una come associazioni fisse e multi- PLISH sono stati confermati in base assai rilevante per la defi- dosaggio permette una gestione due importanti sottopopolazioni nizione di uno schema di terapia “adeguabile e plasmabile” della di pazienti rappresentati dai sog- antipertensiva meno fantasioso, terapia antipertensiva. 18 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
Messaggi chiave ¬¬L'ipertensione è il principale fattore di rischio CV nel mondo occidentale ¬¬La riduzione dei valori elevati di pressione arteriosa riduce il rischio di eventi CV soprattutto nei pazienti che raggiungono il target di efficacia ¬¬Il target suggerito dalla linee guida viene oggi acquisito in una percentuale inferiore al 40% per l'inefficacia di fattori umani e farmacologici ¬¬L’impiego di associazioni di farmaci antipertensivi migliora in controllo pressorio e riduce le complicanze ¬¬L’impiego di associazioni fisse di farmaci antipertensivi, anche come strategia di prima scelta, mi- gliora l'aderenza al trattamento e ne incrementa l’impatto preventivo ¬¬Tra le possibili associazioni fisse di farmaci antipertensivi, quelle che contengono ACE-inibitori e Calcio-antagonisti appaiono dotate di una superiore efficacia preventiva che potrebbe risultare di grande utilità terapeutica Bibliografia blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabe- hibitors, beta-blockers, calcium blockers, and di- uretics for the control of systolic hypertension. Am tes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13. J Hypertens 2001;14:241-7. 1 Hozawa A. Attributable fractions of risk fac- 9 17 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Krause T, Lovibond K, Caulfield M, et al., on be- tors for cardiovascular diseases. J Epidemiol Effects of intensive blood-pressure lowering and half of the Guideline Development Group. Manage- 2011;21:81-6. low-dose aspirin in patients with hypertension: ment of hypertension: summary of NICE guidance. 2 Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood principal results of the Hypertension Optimal BMJ 2011;343:d4891. pressure lowering drugs in the prevention of Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study 18 Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, et cardiovascular disease: meta-analysis of 147 Group. Lancet 1998;351:1755-62. al. Adherence to antihypertensive medications randomised trials in the context of expectations 10 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Out- and cardiovascular morbidity among newly di- from prospective epidemiological studies. BMJ comes in hypertensive patients at high cardiovas- agnosed hypertensive patients. Circulation 2009;338:b1665 doi:10.1136/bmj.b1665. 3 cular risk treated with regimens based on valsar- 2009;120:1598-605. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. 19 Corrao G, Parodi A, Zambon A, et al. Re- 2013 ESH/ESC Guidelines for the management Lancet 2004;363:2022-31. duced discontinuation of antihypertensive treat- of arterial hypertension: The Task Force for the 11 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. ment by two-drug combination as first step. management of arterial hypertension of the Eu- Renoprotective effect of the angiotensin-recep- Evidence from daily life practice. J Hypertens ropean Society of Hypertension (ESH) and of the tor antagonist irbesartan in patients with ne- 2010;28:1584-90. European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens phropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 20 Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, 2013;31:1281-357. 2001;345:851-60. et al. Fixed-dose combinations improve medi- 4 Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al.; 12 Estacio RO, Schrier RW. Antihypertensive ther- cation compliance: a meta-analysis. Am J Med European Society of Hypertension. Reappraisal apy in type 2 diabetes: implications of the appro- 2007;120:713-9. of European guidelines on hypertension manage- priate blood pressure control in diabetes (ABCD) 21 Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, ment: a European Society of Hypertension Task trial. Am J Cardiol 1998;82:9R-14. safety, and effectiveness of fixed-dose combina- Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58. 13 Lazarus JM, Bourgoignie JJ, Buckalew VM, et tions of antihypertensive agents: a meta-analysis. 5 Tocci G, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, et al. al. Achievement and safety of a low blood pressure Hypertension 2010;55:399-407. Blood pressure control in Italy: analysis of clinical goal in chronic renal disease. The Modification of 22 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Car- data from 2005-2011 surveys on hypertension. J Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension diovascular morbidity and mortality in the Losar- Hypertens 2012;30:1065-74. 1997;29:641-50. tan Intervention For Endpoint reduction in hyper- 6 Banegas JR, López-García E, Dallongeville J, 14 Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect tension study (LIFE): a randomised trial against et al. Achievement of treatment goals for primary of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. prevention of cardiovascular disease in clinical hypertensive nephrosclerosis: a randomized con- 23 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. practice across Europe: the EURIKA study. Eur trolled trial. JAMA 2001;285:2719-28. Effects of losartan on renal and cardiovascular Heart J 2011;32:2143-52. 15 Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. Depart- outcomes in patients with type 2 diabetes and ne- 7 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The ment of Veterans Affairs single-drug therapy of phropathy. N Engl J Med 2001;345: 861-9. Seventh Report of the Joint National Committee on hypertension study. Revised figures and new data. 24 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Preven- Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment Department of Veterans Affairs Cooperative Study tion of cardiovascular events with an antihyper- of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA Group on Antihypertensive Agents. Am J Hyper- tensive regimen of amlodipine adding perindopril 2003;289:2560-72. tens 1995;8:189-92. as required versus atenolol adding bendroflume- 8 23 UK Prospective Diabetes Study Group. Tight 16 Morgan TO, Anderson AI, MacInnis RJ. ACE in- thiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 19
Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering 26 Sever PS. Lipid-lowering therapy and the pa- 28 Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al.; Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised tient with multiple risk factors: what we have ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular controlled trial. Lancet 2005;366:895-906. learned from the Anglo-Scandinavian Cardiac Out- events during differing hypertension thera- 25 Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al.; CAFE comes Trial (ASCOT). Am J Med 2005;118:3S-9. pies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Out- 27 Jamerson K, Weber A, Bakris GL, et al. Bena- 2010;56:77-85. comes Trial Investigators; CAFE Steering Commit- zepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for 29 Bakris G, Briasoulis A, Dahlof B, et al.; AC- tee and Writing Committee. Differential impact of hypertension in high risk patients. N Engl J Med COMPLISH Investigators. Comparison of benaz- blood pressure-lowering drugs on central aortic 2008;359:2417-28. epril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in pressure and clinical outcomes: principal results high-risk patients with hypertension and coronary of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) artery disease. Am J Cardiol 2013;112:255-9. study. Circulation 2006;113:1213-25. 20 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
Puoi anche leggere