Strategie per aumentare l'efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination
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Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination Claudio Borghi, Cristina Baronio, Giulia Grossi, Arrigo F.G. Cicero Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna Riassunto L'ipertensione arteriosa è uno dei più importanti fattori di rischio cardiovascolare ed è respon- sabile di un'elevata percentuale di complicanze coronariche e cerebrovascolari. La riduzione degli elevati valori pressori rappresenta una strategia efficace per la riduzione del rischio, il cui successo dipen- de dal raggiungimento dei target di intervento definiti dalle linee guida. Tali target oggi sono raggiunti in una percentuale di pazienti inferiore al 40% e tutto ciò in ragione di fattori dipendenti dal paziente, dall'inerzia terapeutica del medico, dalla scarsa compliance e dall’insufficiente ricorso alla terapia di combinazione. In particolare, un incremento della percentuale di pazienti trattati con un'associazione di farmaci antipertensivi assicura un miglioramento del controllo pressorio soprattutto in risposta all’im- piego di combinazioni fisse di farmaci. Il loro impiego anche come strategia di prima scelta determina una più elevata persistenza in trattamento e un miglior controllo pressorio sia in termini di riduzione della pressione sisto/diastolica, sia di percentuale di pazienti che raggiunge il target pressorio adeguato. L'efficacia della terapia di combinazione appare evidente anche in termini di prognosi clinica soprattutto nei pazienti trattati con l'associazione di ACE-inibitori e Calcio-antagonisti, che risulta più efficace sia nei confronti dei farmaci tradizionali (Beta-bloccante + Diuretico), sia nei pazienti nei quali l’ACE-inibitore sia somministrato in combinazione con il Diuretico. Tale supremazia appare evidente anche nei soggetti trattati “ab initio” con associazioni fisse di ACE-inibitori e Calcio-antagonisti, e ciò permette di definire una “roadmap” del trattamento efficace dell'ipertensione che, pur non applicandosi in maniera genera- lizzata, suggerisce che la scelta delle classi di farmaci e la modalità di somministrazione debbano essere considerate gli elementi centrali di una scelta della terapia di successo. Parole chiave Ipertensione arteriosa, associazioni, ACE-inibitori, Calcio-antagonisti Corrispondenza Claudio Borghi, Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, via Massarenti, 9 Pad. Murri, Bologna, Tel. 051 636 2 848, Fax 051 391320, E-mail: claudio.borghi@unibo.it 10 Real Practice & Clinical Benefits in Hypertension and Coronary Artery Disease 2013: 2 (1): 10-20
Ipertensione arteriosa del rischio di complicanze cere- basale rappresenti un'evidenza
e controllo della pressione brovascolari 2 (Fig. 1). In termini di sicuro successo in senso pre-
arteriosa clinici, l'efficacia della terapia ventivo, mentre appare evidente
L'ipertensione arteriosa è uno dei antipertensiva dipende non solo come il raggiungimento dei target
più importanti fattori di rischio dalla riduzione degli elevati valori di intervento sia il vero determi-
cardiovascolare (CV) ed è respon- pressori, ma anche e soprattutto nante del successo terapeutico.
sabile di un'elevata incidenza di dal raggiungimento di specifici Nella pratica clinica tale atteg-
complicanze CV e renali 1. La ri- target di intervento che le linee giamento sembra ancora forte-
duzione degli elevati valori pres- guida ESH-ESC 3 hanno fissato mente sottovalutato se si consi-
sori, attraverso un trattamento in valori di pressione arteriosa dera che nel nostro Paese solo
efficace, determina una riduzione almeno al di sotto del livello di il 37% della popolazione ipertesa
dell'incidenza di eventi; un'ampia 140/90 mmHg 3,4. Ciò significa che raggiunge un controllo pressorio
metanalisi ha dimostrato come l’approccio terapeutico all'iper- adeguato 5 (Fig. 2) e tale cifra cor-
una riduzione di 10 mmHg dei tensione arteriosa non può essere risponde strettamente ai risulta-
valori di pressione sistolica e di basato su un concetto di efficacia ti europei dello studio EURIKA 6,
5 mmHg di quelli della pressio- “a priori” della terapia antiper- nel quale i valori pressori sono
ne diastolica determini una cor- tensiva, né può essere definito risultati sotto controllo, in media,
rispondente riduzione di oltre sulla base della presunzione che solo nel 38,8% della popolazione
il 25% dell'incidenza di cardio- la generica riduzione della pres- ipertesa sottoposta a trattamento
patia ischemica e di oltre il 35% sione arteriosa rispetto al valore antipertensivo. Le motivazioni di
Cardiopatia ischemica Ictus
0
Riduzione percentuale del tasso di eventi
-10
-21 -21
-20
-24
-30 -34
-35
-40
-46
No storia di cardiopatia ischemica/ictus
-50 Storia di cardiopatia ischemica
Storia di ictus
-60
Figura 1
Effetto della riduzione della pressione sistolica di 10 mmHg e della diastolica di 5 mmHg sull'incidenza di cardiopatia ischemica
e ictus 1.
Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 11tale insuccesso nella gestione te- degli stessi sia stato strettamente rischio CV associato all'iperten-
rapeutica dell'ipertensione sono dipendente dal ricorso alla com- sione arteriosa. In particolare, le
da ricercare in alcuni aspetti di binazione di più farmaci antiper- linee guida della ESH-ESC 3, pur
comportamento dell'accoppiata tensivi in numero variabile da 2 a sottolineando il ruolo della mo-
medico-paziente, come la scarsa 4 8-14. Sulla base di tali evidenze, noterapia come terapia iniziale
compliance individuale al tratta- il maggiore ricorso alla terapia nel paziente iperteso, sostengono
mento o l'inerzia nel modificare di associazione, come strategia che essa risulta efficace nel rag-
in senso più aggressivo gli sche- iniziale o in presenza di una ri- giungimento dei target pressori
mi di terapia, ma la motivazione sposta solo parziale alla terapia (< 140/90 mmHg) solo nel 20‑30%
più rilevante è certamente rap- antipertensiva, appare una solu- della popolazione ipertesa, la-
presentata dalla fiducia eccessiva zione inevitabile per raggiungere sciando oltre i 2/3 dei pazienti in
nell'efficacia della monoterapia un adeguato controllo pressorio una condizione di controllo pres-
con conseguente scarso e in- nella popolazione ipertesa. sorio solo parziale che può essere
sufficiente ricorso alla terapia di corretto dalla terapia di associa-
associazione nella popolazione Terapia di associazione zione 15,16. L'impiego dell'asso-
ipertesa. In particolare, l’impiego e linee guida ciazione come terapia iniziale
di combinazioni di farmaci viene L'importanza del ricorso alla te- rappresenta inoltre una soluzio-
spesso considerato come una so- rapia di associazione tra farma- ne raccomandata dalle linee gui-
luzione di terza o quarta scelta ci antipertensivi è chiaramente da, sia europee sia americane
nel trattamento dell'ipertensio- sancita da tutte le linee guida di- (JNC-VII) 7, in tutti i pazienti che
ne 7, mentre la maggioranza dei sponibili, che sottolineano come presentano elevati valori presso-
dati che emergono dagli studi cli- il ricorso a tale strategia sia es- ri pre-trattamento (PAS > 170 e
nici dimostrano come il successo senziale per la prevenzione del PAD > 100) o un profilo di rischio
100
90 Analisi 2000-2005 (n = 52.715)
Proporzione di pazienti (%)
80 Analisi 2005-2010 (n = 158.876)
80,6
70
60
50
40 63,0
30 37,0
20
19,4
10
0
Pazienti non controllati Pazienti controllati
Prevalenza tra la popolazione ipertesa Prevalenza tra la popolazione trattata di ipertesi
Figura 2
Entità del controllo pressorio nella popolazione italiana in due successivi quinquenni 5.
12 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. CiceroCV globale elevato o molto ele- In termini pratici, il suggerimento sorio che si correla alla tera-
vato, e nei quali è presumibile la delle linee guida circa l’impiego pia di associazione si lega a un
necessità di un trattamento di as- di associazioni di farmaci anti- evidente vantaggio soprattutto
sociazione e un controllo efficace pertensivi poggia su una serie di nei pazienti ad alto rischio CV.
della pressione arteriosa (Fig. 3). principi razionali quali: Questi principi elementari e di ri-
La rilevanza clinica dell’impiego a) la maggioranza dei pazienti levanza clinica risultano più evi-
di associazioni di farmaci anti- ipertesi necessita di tale stra- denti a seguito dell’utilizzo pre-
pertensivi è stata recentemente tegia per raggiungere il con- valente di associazioni fisse di
ribadita anche dalle linee guida trollo pressorio; farmaci antipertensivi in grado di
NICE 17, che suggeriscono come b) l'associazione di due farma- promuovere l'efficacia terapeuti-
questa sia una strategia presso- ci di natura diversa produce ca attraverso un miglioramento
ché obbligata in tutti i pazienti effetti superiori al raddoppio della compliance individuale al
ipertesi che non rispondono all'i- della dose di un solo farmaco; trattamento che consegue alla
niziale monoterapia. c) il più precoce controllo pres- semplificazione dello schema
Scegliere tra
Marcato incremento pressorio
Lieve incremento pressorio
Rischio CV elevato
Rischio CV basso/moderato
o molto elevato
FARMACO singolo associazione di due farmaci
Farmaco Associazione
Passaggio Aggiungere
precedente precedente
a farmaco diverso un terzo farmaco
a dosaggio pieno a dosaggio pieno
Monoterapia Associare Passaggio a una Associare
a dosaggio pieno 2 farmaci associazione 3 farmaci
a dosaggio pieno di 2 differenti a dosaggio pieno
farmaci
Figura 3
Modalità di gestione della terapia antipertensiva secondo le linee guida ESH-ESC 2013 3.
Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 13di terapia. Quest’ultimo aspet- 1) l'efficacia clinica in termini guida hanno identificato una se-
to potrebbe risultare di rilevanza di controllo della pressione rie di associazioni preferenziali di
primaria in accordo con le osser- arteriosa che deve necessa- farmaci antipertensivi tutte ca-
vazioni che dimostrano come una riamente essere superiore a ratterizzate dalla capacità di in-
più elevata persistenza in tratta- quella della monoterapia e fluenzare favorevolmente il pro-
mento si associ a un effetto più soprattutto dovrebbe derivare filo prognostico del paziente con
rilevante in termini di prevenzione da un effetto additivo o, possi- ipertensione arteriosa. I medesi-
CV e a un significativo migliora- bilmente, sinergico tra i diversi mi principi si applicano in manie-
mento nella prognosi clinica nel- farmaci antipertensivi; ra uniforme sia alle associazioni
la popolazione ipertesa 18. Sulla 2) la possibilità di promuovere un estemporanee di farmaci, sia alle
base di tali semplici ed elemen- controllo a lungo termine del- combinazioni fisse per la quali
tari principi, oggi la terapia ba- la pressione arteriosa (24 ore) diventa più stringente il concetto
sata sull’impiego di associazioni che implica una compatibilità della compatibilità farmacolo-
fisse di farmaci antipertensivi del profilo farmacologico delle gica, tenuto conto che i farmaci
viene considerata un elemento molecole coinvolte e la pos- debbono essere somministrati
imprescindibile del trattamento sibilità di un potenziamento insieme. Risulteranno pertanto
moderno ed efficace dell'iperten- reciproco in termini di mecca- privilegiate quelle combinazioni
sione arteriosa. nismo d’azione antipertensivo; di molecole che presentino un
3) un'adeguata tollerabilità sog- comparabile o integrabile profilo
Associazioni di farmaci gettiva che rappresenta un farmacocinetico e che possano
antipertensivi: elemento indiretto di effica- quindi concorrere in maniera ef-
aspetti farmacologici cia clinica in ragione del suo ficace al controllo della pressione
L'efficacia della terapia di asso- rapporto con la persistenza in arteriosa durante tutto l’inter-
ciazione dell'ipertensione arte- trattamento; vallo fra una somministrazione e
riosa poggia non solo sul concet- 4) l'evidenza di una capacità di l'altra. In particolare, tra le asso-
to generale che la combinazione influenzare favorevolmente ciazioni fisse risultano prioritarie
di più farmaci migliori il controllo la mortalità e la morbilità CV, quelle che prevedono l’impiego
pressorio, ma anche e soprattut- con particolare interesse per combinato di un ACE-inibitore/
to sul fatto che l'associazione di la prevenzione della cardio- ARB (bloccante del recettore
determinate classi di farmaci può patia ischemica in tutte le sue dell'angiotensina) e un Diuretico,
determinare una serie di vantaggi espressioni e delle malattie ma soprattutto quelle nelle qua-
additivi che vanno oltre il control- cerebrovascolari. li un ACE-inibitore è associato
lo della pressione arteriosa. L'i- Tale aspetto deve essere con- con un Calcio-antagonista. Sulla
dentificazione di tali combinazioni siderato solo parzialmente una stessa lunghezza d’onda si collo-
preferenziali dipende dalle carat- conseguenza automatica del cano le linee guida proposte dal
teristiche del profilo farmacolo- miglior controllo pressorio in NICE 17, che identificano l'asso-
gico-clinico generale dei farma- ragione delle differenze che ciazione tra un inibitore del RAS
ci associati e dalle evidenze che esistono tra le diverse combi- e un Calcio-antagonista come la
derivano dall'efficacia del loro nazioni di farmaci per quan- scelta preferenziale nei pazienti
impiego nella pratica clinica. Per to riguarda i loro effetti non che non rispondano in maniera
quanto riguarda il primo punto, strettamente emodinamici (ad adeguata a una delle precedenti
secondo le linee guida ESH-ESC 3 esempio, aspetti metabolici). classi di farmaci quando som-
i criteri che definiscono un'as- Sulla base del possesso di un ministrata singolarmente. La
sociazione ideale, soprattutto in numero sufficiente dei requisiti medesima logica non si applica
ambito di associazioni fisse, sono: elencati in precedenza, le linee per contro alle associazioni tra
14 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. CiceroBeta-bloccanti e Diuretici, la cui patibilità reciproca con un effica- luce della relazione esistente tra
efficacia clinica è rilevante ma il ce controllo della pressione arte- aderenza/persistenza al tratta-
cui profilo cinetico non sempre è riosa e del profilo di rischio CV a mento antipertensivo, efficacia
compatibile e il cui impiego si as- essa correlato. del controllo pressorio e progno-
socia a un'indesiderata capacità si clinica, suggerendo come un
di modificare in senso sfavorevole Associazioni di farmaci maggior ricorso all’impiego di as-
il profilo glicemico (e indiretta- antipertensivi: sociazioni fisse di farmaci possa
mente lipidico), soprattutto nei aspetti soggettivi rappresentare una della strategie
soggetti con sindrome metabo- Uno dei vantaggi più rilevanti insostituibili per il miglioramento
lica o che presentano condizioni delle associazioni fisse di farma- del controllo pressorio nella po-
potenzialmente pre-diabetiche ci antipertensivi è certamente polazione.
(ad esempio, obesità). Analo- quello di migliorare l'aderenza al
ga asimmetria farmacologica è trattamento farmacologico, che Associazioni fisse di farmaci
quella che affligge l'associazio- appare fortemente compromes- ed efficacia clinica:
ne basata sulla combinazione di sa in un'ampia percentuale della le evidenze disponibili
ACE-inibitori e ARB, che presen- popolazione ipertesa che va in- L'efficacia dei suggerimenti delle
tano un'ampia sovrapponibilità contro a sospensione precoce o linee guida circa l’impiego del-
nel meccanismo d’azione e il cui modifica precoce o tardiva dello la terapia antipertensiva di as-
impiego nel trattamento dell'i- schema di terapia. Interessanti sociazione nella pratica clinica
pertensione non sembra offrire evidenze, derivate dall'osserva- è largamente conseguente alla
vantaggi evidenti che sarebbero zione pratica clinica e raccolte in possibilità che i suggerimenti
limitati ai soli pazienti nei quali un ampio data-base farmacolo- generali contenuti nei documen-
il quadro sia complicato da evi- gico della regione Lombardia 19, ti di consenso possano trovare
dente proteinuria. Infatti, le linee hanno dimostrato come il ricorso riscontro nella disponibilità di
guida NICE escludono l’impiego alla terapia di associazione fis- evidenze specifiche in grado di
della combinazione ACE-inibitore sa sia correlato a una maggior sostenerli. Tra le associazioni di
+ ARB dai trattamenti dell'iper- persistenza in trattamento far- farmaci sottoposte a una corret-
tensione in generale, suggeri- macologico (Fig. 4), che si tra- ta valutazione clinica, quelle che
scono come i Beta-bloccanti non duce in una maggior riduzione prevedono la combinazione tra
siano raccomandati come strate- della pressione arteriosa sisto/ un inibitore del RAS con un Diu-
gia iniziale e come il loro impie- diastolica e in un miglior control- retico o un Calcio-antagonista
go combinato dovrebbe evitare i lo dell'ipertensione in termini di svolgono un ruolo prevalente ri-
farmaci diuretici soprattutto in percentuale di pazienti che rag- spetto a combinazioni alternative,
presenza di alterazioni del profilo giunge il target di intervento 20. spesso equipotenti solo in termini
glicemico. L’insieme di queste os- Tutto ciò si conferma soprattutto di controllo pressorio. Nell’ambi-
servazioni conferma l’ampia con- nei pazienti nei quali la terapia di to invece delle associazioni tra
vergenza delle diverse linee guida associazione fissa rappresenta la inibitori del RAS e altre classi di
nei confronti del ruolo della tera- scelta terapeutica iniziale anche farmaci raccomandati (Diuretici,
pia di associazione, il cui impiego nei confronti della monoterapia, Calcio-antagonisti), da una parte
viene enfatizzato, ove possibile, probabilmente in ragione del più le evidenze che sostengono l’im-
sotto forma di combinazioni fisse efficace controllo pressorio che piego combinato di sartani sono
di farmaci privilegiando gli orien- può essere raggiunto con l’im- derivate dall'analisi post-hoc del-
tamenti in termini di scelte spe- piego contemporaneo di più far- la distribuzione dei trattamenti
cifiche su quelle classi di farmaci maci (Fig. 5) 21. Tali osservazioni additivi a quelli in studio (analisi
che associano un'evidente com- appaiono assai interessanti alla di sottogruppi soprattutto degli
Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 15Coorte Claims Database of Lombardy
studi LIFE, VALUE e in parte RE-
% NAAL) 10,22,23, dall'altra l'efficacia
80 delle combinazioni tra ACE-ini-
p < 0,001
bitori e Calcio-antagonisti, anche
60 64,3 in forma di associazioni fisse, è
p < 0,01 derivata da studi indirizzati alla
47,4 definizione della loro capacità di
40 43,1
migliorare la prognosi nella po-
polazione ipertesa.
20 In questo ambito il caposal-
do iniziale delle evidenze clini-
0 che è rappresentato dallo studio
Monoterapia Combinazione Monoterapia
(dosaggio) a dose fissa (diversa da ASCOT-BPLA 24, nel quale un'am-
(con dosaggio) dosaggio) pia popolazione di pazienti iperte-
Coorte Cegidim Strategic Data longitudinal patient database si con elevato profilo di rischio CV
Dosaggio medico per la presenza di fattori di rischio
%
80 additivi, è stata randomizzata al
trattamento con Perindopril +
p < 0,001
Amlodipina a confronto con Ate-
60
59,6 nololo + Diuretico, con l’obiettivo
p < 0,01 di verificare la maggior efficacia
40 42,7 clinica della prima associazione
39,4
di farmaci. I risultati sono stati
20 in linea con le premesse dimo-
strando come, a parità di control-
0 lo della pressione sisto/diastoli-
Monoterapia Combinazione Monoterapia ca, l'associazione ACE-inibitore/
(dosaggio) a dose fissa (diversa da
(con dosaggio) dosaggio) Calcio-antagonista risulti più ef-
Coorte Cegidim Strategic Data longitudinal patient database
ficace sia in termini di obiettivo
Dose giornaliera definita primario (IMA fatale e non fatale),
%
80 sia di obiettivi secondari di gran-
p < 0,001
de interesse clinico (ictus), con
65,5 un impatto favorevole nei con-
60
fronti della mortalità CV. Questo
p < 0,01
supporta l’orientamento generale
40 43,9 41,6 delle linee guida e identifica l'as-
sociazione fissa ACE-inibitore/
20 Calcio-antagonista come prefe-
renziale rispetto ad altre classi
0 di farmaci di largo impiego ed
Monoterapia Combinazione Monoterapia equivalenti in termini di control-
(dosaggio) a dose fissa (diversa da
(con dosaggio) dosaggio) lo pressorio. Le evidenze emerse
dallo studio ASCOT risultano poi
Figura 4
Percentuale di pazienti che sospende il trattamento antipertensivo nei 9 mesi dopo
ulteriormente amplificate da altre
la somministrazione iniziale e tipo di trattamento (da 19, mod.). due osservazioni che confermano
16 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Ciceroil beneficio prevalente della com-
A. Riduzione della pressione sistolica con combinazione a dose fissa Media pressione sistolica
binazione Perindopril + Amlodi- Studio
differenza (95% IC)
pina, rappresentate dal miglior Non randomizzati
Forrest 1980 -12,0 (-13,8, -10,2)
controllo della pressione centra- Bengtsson et al. 1979 -2,0 (-14,9, 10,9)
le aortica, a parità di pressione Ebbutt et al. 1979 -10,0 (-20,6, 0,6)
Schweizer et al. 2007 0,2 (-2,7, 3,1)
brachiale emersa dal sottostudio Subtotale (I-squared = 94 ,0%, p = 0,000) -6,1 (-14,7, 2,6)
CAFE 25, e dalla dimostrazione di Randomizzati
un soddisfacente controllo dell’e- Nissinen et al. 1980
Asplund et al. 1984
-0,4 (-5,9, 5,1)
1,7 (-2,4, 5,8)
quilibrio metabolico che si rende Solomon et al. 1980 1,9 (-13,7, 17,5)
Olvera et al. 1991 2,0 (-13,7, 17,7)
evidente a 360° nei confronti del Mancia et al. 2004* -14,7 (-22,8, -6,6)
profilo glicemico, lipidico ed elet- Subtotale (I-squared = 69,4%, p = 0,011) -2,4 (-8,8, 4,0)
trolitico; questo può avere signi- Tutti (I-squared = 90,4%, p = 0,000) -4,1 (-9,8, 1,5)
ficativamente contribuito al risul- Nota: i pesi sono da analisi a effetti random.
tato in termini di prognosi clinica -22,8
Favorisce la combinazione a dose fissa
0 22,8
Favorisce la combinazione libera
sulla base di un'interazione favo-
revole tra terapia antipertensiva e
B. Riduzione della pressione diastolica con combinazione a dose fissa Media pressione diastolica
profilo di rischio CV globale della Studio
differenza (95% IC)
popolazione ipertesa che non era Non randomizzati
Forrest 1980 -9,0 (-9,8, -8,2)
stata indagata in altri studi di in- Bengtsson et al. 1979 -2,0 (-8,3, 4,3)
tervento, focalizzati pressoché Ebbutt et al. 1979 -3,7 (-8,3, 0,9)
Schweizer et al. 2007 -1,9 (-3,6, -0,2)
unicamente sul controllo pres- Subtotale (I squared = 94,9% p = 0,000) -4,4 (-9,3, 0,6)
sorio. In particolare, un'ulterio- Randomizzati
Nissinen et al. 1980 -1,4 (-4,4, 1,6)
re analisi dei risultati dello stu- Asplund et al. 1984 3,5 (1,0, 6,0)
dio ASCOT-LLA 26 ha dimostrato Solomon et al. 1980 2,0 (-5,4, 9,4)
Olvera et al. 1991 -1,0 (-7,4, 5,4)
come non solo il profilo metaboli- Mancia et al. 2004* -13,8 (-19,4, -8,2)
co risulti favorevolmente influen- Subtotale (I-squared = 87,6%, p = 0,000) -2,0 (-7,5, 3,4)
zato dall'associazione Perindopril Tutti (I-squared = 94,9%, p = 0,000) -3,1 (-7,1, 0,9)
+ Amlodipina, ma come la stessa Nota: i pesi sono da analisi a effetti random.
interagisca in maniera più effica- -19,4
Favorisce la combinazione a dose fissa
0 19,4
Favorisce la combinazione libera
ce con il trattamento con statine,
la cui capacità di prevenzione nei C. Rapporti di normalizzazione della pressione sistolica e diastolica Odds Ratio (95% IC)
confronti delle principali compli- Studio
canze CV risulta amplificata in
Schweizer et al. 2007 1,63 (0,93, 2,83)
presenza di una somministrazio-
ne associata di ACE-inibitore e Ebbutt et al. 1979 1,43 (0,76, 2,68)
Calcio-antagonista. Mancia et al. 2004 1,13 (0,78, 1,64)
In termini di evidenze preferen-
ziali tuttavia lo studio ASCOT Tutti (I-squared = 0,0%, p = 0,533) 1,30 (0,98, 1,71)
non risolve interamente tutti i
possibili quesiti interpretativi
sull'approriatezza dei suggeri- 5 1 1,5 2
Favorisce la combinazione libera Favorisce la combinazione a dose fissa
menti delle linee guida sia quelle
NICE 17, che suggeriscono prag- Figura 5
maticamente l'associazione RAS- Riduzione della pressione arteriosa sistolica, diastolica e rischio relative di norma-
lizzazione pressoria in una serie di studi di confronto tra l’impiego di terapia di as-
inibitore e Calcio-antagonista, sociazione libera e fissa 21.
Strategie per aumentare l’efficacia delle terapie antipertensive: ruolo delle fixed combination 17sia quelle ESH-ESC 3,4, le quali, getti diabetici 28 e dai pazienti con ma probabilmente più redditizio meno pragmaticamente, pongo- cardiopatia ischemica cronica 29, in termini di prevenzione CV. no sullo stesso piano di privilegio nei quali l'associazione tra ACE- le combinazioni tra ACE-inibitori inibitore e Calcio-antagonista Conclusioni e Calcio-antagonisti e quelle ha prodotto un miglioramento In conclusione, non esistono tra i primi e i farmaci diuretici. sensibile della prognosi clinica, dubbi di come la terapia di asso- La soluzione a questo secondo che potrebbe svolgere un ruolo ciazione rappresenti una scelta quesito viene dai risultati del- essenziale nell'ampia popola- imprescindibile nel trattamento lo studio ACCOMPLISH 27, il solo zione di pazienti ipertesi afflitti dell'ipertensione arteriosa. Il suo che ha studiato l'efficacia delle da comorbidità di varia natura e impiego appare ampiamente giu- due diverse associazioni fisse di che rappresenta una percentuale stificato dalla necessità di rag- farmaci antipertensivi in una po- progressivamente crescente del- giungere un più adeguato con- polazione di soggetti ipertesi di la popolazione ipertesa. In que- trollo della pressione arteriosa grado moderato-severo. In parti- sto caso il beneficio prevalente e con esso di ridurre l'incidenza colare, lo studio ha messo a con- di una delle due associazioni fis- di complicanze CV correlate con fronto un trattamento a base di se appare legato alla natura del la presenza di malattia iperten- ACE-inibitore + Diuretico con uno profilo farmacologico delle stesse siva. In particolare, i vantaggi a base di ACE-inibitore + Calcio- in assenza di una diversa capa- della terapia di associazione ri- antagonista, somministrati in for- cità di promuovere l'aderenza al sultano amplificati dall’impiego ma di combinazioni fisse secondo trattamento, essendo entrambe di più principi attivi nella stessa un disegno sperimentale rando- le combinazioni in gioco sommi- compressa, premesso che i far- mizzato. I risultati dello studio nistrate in una unica compressa. maci siano farmacologicamente hanno dimostrato una superiorità La lettura combinata delle evi- compatibili. Le linee guida at- evidente nei pazienti trattati con denze che emergono dallo studio tualmente disponibili ribadisco- ACE-inibitore e Calcio-antagoni- ASCOT e dallo studio ACCOM- no il ruolo primario della terapia sta nei quali, a parità di control- PLISH descrive un'indiscutibile di associazione e identificano, lo pressorio sisto-diastolico, si è “roadmap” che identifica non solo all’interno delle molteplici pos- osservata una riduzione signifi- il ruolo fondamentale della tera- sibilità di scelta, una serie di cativa dell'incidenza delle prin- pia di associazione nel paziente combinazioni preferenziali tra le cipali complicanze coronariche e iperteso, ma anche la possibilità quali il ruolo di primo piano spet- cerebrovascolari in assenza di un di individuarne le modalità di ese- ta certamente all'associazione impatto sulla mortalità che tro- cuzione più efficaci che suggeri- tra ACE-inibitori e Calcio-anta- va le sue motivazioni nelle scelte scono come prioritario l’impiego gonisti, seguita dall'associazione metodologiche che hanno carat- di combinazioni fisse di farmaci tra i primi e il Diuretico (inclusa terizzato lo studio. In particolare, di maggior efficacia, e tale atteg- indapamide), la cui disponibilità i risultati dello studio ACCOM- giamento pragmatico appare una come associazioni fisse e multi- PLISH sono stati confermati in base assai rilevante per la defi- dosaggio permette una gestione due importanti sottopopolazioni nizione di uno schema di terapia “adeguabile e plasmabile” della di pazienti rappresentati dai sog- antipertensiva meno fantasioso, terapia antipertensiva. 18 C. Borghi, C. Baronio, G. Grossi, A.F.G. Cicero
Messaggi chiave
¬¬L'ipertensione è il principale fattore di rischio CV nel mondo occidentale
¬¬La riduzione dei valori elevati di pressione arteriosa riduce il rischio di eventi CV soprattutto nei
pazienti che raggiungono il target di efficacia
¬¬Il target suggerito dalla linee guida viene oggi acquisito in una percentuale inferiore al 40% per
l'inefficacia di fattori umani e farmacologici
¬¬L’impiego di associazioni di farmaci antipertensivi migliora in controllo pressorio e riduce le complicanze
¬¬L’impiego di associazioni fisse di farmaci antipertensivi, anche come strategia di prima scelta, mi-
gliora l'aderenza al trattamento e ne incrementa l’impatto preventivo
¬¬Tra le possibili associazioni fisse di farmaci antipertensivi, quelle che contengono ACE-inibitori
e Calcio-antagonisti appaiono dotate di una superiore efficacia preventiva che potrebbe risultare di
grande utilità terapeutica
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