Raffaele Manna Verso una Cultura della Salute che accolga i pazienti con MR. L'esperienza del Policlinico Gemelli

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Raffaele Manna Verso una Cultura della Salute che accolga i pazienti con MR. L'esperienza del Policlinico Gemelli
XII GIORNATAMONDIALE MALATTIE RARE
                  22-23 febbraio 2019
                        Matera

Verso una Cultura della Salute che accolga i pazienti con MR.
            L’esperienza del Policlinico Gemelli

                            Raffaele Manna
                        UOC Medicina Interna Columbus
         Centro di ricerca delle febbri autoinfiammatorie e malattie rare
                    Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS
                  ambulatorio.febbriperiodiche@policlinicogemelli.it
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Quando senti rumori di zoccoli pensi ai cavalli? o alle zebre?
Manifestazioni rare di malattie comuni sono più probabili che
malattie rare
Il problema è che le malattie rare possono essere “impostori”

  ORPHANET : LE MALATTIE RARE SONO QUELLE CHE NON SI CONOSCONO
Raffaele Manna Verso una Cultura della Salute che accolga i pazienti con MR. L'esperienza del Policlinico Gemelli
Le malattie rare
• colpiscono un piccolo numero di persone rispetto alla
  popolazione generale e questioni specifiche emargono in
  relazione alla loro rarità.
• In Europa, una malattia è considerata rara quando colpisce 1
  persona / 2000. Una malattia può essere rara in una
  regione, ma comune in un'altra. Ci sono > 6000 malattie rare e
  nuove malattie sono regolarmente descritte nella letteratura
  medica
• Mentre l’80 % delle malattie rare sono malattie genetiche, ma
  non tutte le malattie rare sono malattie genetiche.
• Esistono anche forme molto rare di malattie infettive, come
  malattie autoimmuni e tumori rari.
• Ad oggi, la causa di molte malattie rare rimane sconosciute;
  molte malattie restano indefinite e senza una diagnosi.
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La prima febbre periodica ereditaria
5 cases of recurrent
"parossisms with severe
abdominal pain with fever
as high as 105 °F " all
starting early in life

The peritoneal signs were so severe that "emergency operation [had] been
repeatedly urged." Pleuritic chest pain often accompanied the attacks. At
least one of the patients had "urticarial" lesions near the ankle, and
another had intermittent joint pains, usually monoarticular .
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Centro delle Febbri Periodiche e Malattie Rare (1997)
• Obiettivi: diagnosi e trattamento di malattie febbrili periodiche rare
• Attività clinica: dignosi di pazienti con febbri periodiche di origine
  sconosciuta, provenienti da tutta Italia, e anche da Stati di Stati
  (Malta, Svizzera, Tunisia, Egitto)
• Centro di riferimento per le febbri periodiche autoinfiammatorie
• Attività di ricerca
   • De Benedetti F et al. N Engl J Med 2018;378:1908-1919
   • Verrecchia Manna European Journal of Internal Medicine xxx (2016) xxx–xxx

• Attività formativa:
   •     Congresso Mondiale sulla FMF e SIAD, Roma 2008
   •     Master formativi annuali (prossimo giugno 2018)
• Il CFP collabora con il Centro Amiloidosi di Londra (P. Hahwkins)
  Pavia (Prof Merlini) e partecipa alla rete europea di eccellenza di
  PRINTO e EUROFEVER (Gaslini).
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Gene MeFV (Mediterranean FeVer) -16p13.3

              1       2          3        4   5     6     7      8   9        10

              Identificato col “positional cloning” (1, 2)

Il MeFV codifica per una proteina (95KD, 785aa) denominata marenostrina (da
Mare Nostrum cioè Mar Mediterraneo) o pyrina, espressa principalmente nei
neutrofili, monociti ed è implicata nell’inflammasoma, la linea di frontiera
delle difese immunitarie.
                          bZIP                    B-Box

NH2     PYD                                        Coiled-coil              B30.2            COOH

          1) The French FMF consortium.              2) The international FMF consortium
             Nature Genetics 1997; 17:25-32                       Cell 1997; 90(4):797 807
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Curve termiche
nelle FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE

               R Manna 2010
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M. La Regina, I. Touitou, G.
                                            Gasbarrini, R. Manna

Sin dal 1998, >1300
pazienti con Febbre
ricorrente di origine
sconosciuta (FUO) sono
giunti al Centro di Ricerca
delle Febbri Periodiche” di
Roma.
Tra questi pazienti, fino al
2015, noi abbiamo
selezionato 321 pazienti
con FMF.
Il tipo di mutazioni MeFV e l'origine geografica dei pazienti, con una progressione
Nord-Sud, sembra rappresentare le ondate migratorie verso l'Italia nel corso dei
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MANIFESTAZIONI         Pazienti        Manifestazioni cliniche
     CLINICHE              %
Febbre                      93,75
Dolore Addominale           83,33

Dolore Toracico             40,27
Dolore Articolare           68,05
Lesioni cutanee             29,86
Aftosi                      28,82
Mialgie                      37,5

Interessamento Renale       13,54
Orchite                      2,77

                    Solo il 6,25% hanno attacchi dolorosi senza febbre
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• Condizioni febbrili ricorrenti caratterizzate da episodi acuti di febbre con
brividi, in assenza di infezione
• FREQUENZA VARIABILE degli EPISODI: 2-3 attacchi / anno a 4 attacchi /
mese
• Gli episodi sono auto-limitati e con RECUPERO COMPLETO entro 3 - 30
giorni
• PERIODO INTERCRITICO: il paziente appare in buona salute, con normali
marcatori infiammatori; normale crescita ed energia di recupero nei
pazienti pediatrici
                                             2001
Perché dovremmo studiare Malattie autoinflammatorie?
1. Disturbi caratterizzati da episodi di infiammazione apparentemente non
   provocata senza autoanticorpi o linfociti antigene-specifici (McDermott &
   Kastner, Cell 1999) Febbri periodiche ereditarie
2. Mutazioni dei geni dell'immunità innata:
   •   NLR o proteine dell'infiammasoma (La linea di frontiera della risposta immunitaria)
   •   Proteine coinvolte nella regolazione della citochine.
   •   Recettori delle citochine (D.I.R.A.)
3. Diversi fattori ambientali svolgono un ruolo di trigger come freddo, stress,
   cristalli o patogeni / pattern molecolari (PAMPS o DAMPS)
4. Manifestazioni cliniche diversificate
Immunità Innata vs Adattiva
• Velocissima: 4-96 ore, infiammazione      • Risposta Specifica: consente a milioni di
  immediata (febbre, sieropositività, ecc.)   combinazioni di recettori Ag di rilevare un numero
• Risposta Aspecifica                         infinito di agenti
• Codificato da un gran numero di geni      • Risposta Lenta: si sviluppa 4-15 giorni dopo
  che codificano per recettori, linfochine,   l'innesco:
  complementi ecc.                          • Codificati da geni MHC, Immunoglobuline e T
                                              linfociti
• Conservato nell'evoluzione sin dai
  metazoi agli organismi multicellulari.    • Proprio dei vertebratri, evoluto in 500 milioni di
                                              anni
FEBBRI PERIODICHE AUTOINFIAMMATORIE
                                 Diseases                    Gene                 Protein         Transmission
                                                          Chromosome
                         Familial Mediterranean Fever         MEVF                  Pyrin             AR
                                                              16p13.3
Periodic/recurrent       Mevalonate Kinase Deficency          MVK             Mevalonate kinase       AR
Fevers                                                        12q24
                                   TRAPS                    TNFRSF1A          p55 TNF receptor        AD
                                                              12p13

                            FCAS, MWS, CINCA              CIAS1/NLRP3            Cryopyrin            AD
NLRPs-related diseases                                        1q44
                           NLRP12-related periodic           NLRP12               NLPR12              AD
                                  fever                       14p35
Granulomatous                  Blau’s syndrome            CARD15/NOD2             CARD15              AD
disorders                                                    16q12

                               PAPA syndrome            PSTPIP1      15q24-       PSTPIP1             AD
                                                               q25.1
Pyogenic disorders           Majeed’s syndrome              LPIN2 18p              LPIN2              AR
                              CRMO (murine)                PSTPIP2 18p            PSTPIP2             AR
                                    DIRA                    IL1RN 2p22             IL1Ra              AD
Spettro in espansione delle Malattie autoinfiammatorie
• Febbre Mediterranea Familiare
• TRAPS, MVK, CAPS (FCAS, Muckle Wells, CINCA)
• FEBBRE NAPL12 relata (FCAS2 )                          Disordini piogenici
• PFAPA (esordio pediatrico e età adulta)                PAPA, Majeed sdr, DIRA sdr :
• Artrite da cristalli (acido                            Deficit di antagonista del
  urico, pirofosfati, asbesto, silice, colesterolo)      recettore dell’ IL-1β
• Pericardite Ricorrente idiopatica
                                                         Disordini granulomatosi:
• Sindrome Schnitzler
                                                         Sindrome Blau e Early Onset
• CRMO (Chronic recurrent Multifocal
  osteomyelitis)                                         Sarcoidosis
• Morbo di Still dell’adulto (AOSD)                      CANDLE syndrome o Nakajo-
• Idrosadenite suppurativa                               Nishimura syndrome
• Morbo di Behçet (multifattoriale)
• Sindrome SAPHO
• Sindrome SWEET
                                              R. Manna
La terapia profilattica della FMF
 Fino al 1972 la terapia della FMF si basava sulla somministrazione
 di sintomatici
                                          S. Goldfinger.

Colchicine for familial Mediterranean fever.
NEJM 1972; 287(25):1302

Alcaloide contenuto nei semi del colchicum
autumnale, usato da secoli nel trattamento della gotta.
Riduce la chemiotassi e l’attivazione neutrofilica
Previene l’amiloidosi
Intolleranza: Diarrea (intolleranza al lattosio)
Effetti collaterali: aumento delle transaminasi etc
vera resistenza 5-10 %                                                       Το δακτυλον του Ερµητου

                                                  Ristretto indice terapeutico:
                                                  La giusta dose è ciò che differenzia un rimedio da un veleno.
                                                  Paracelso
Condizioni favorenti la tossicità della colchicina
                In condizioni morbose concomitanti

 Gastrite atrofica  Leucopiastrinopenia da deficit di B12

 Mielodisplasia  Leucopiastrinopenia severa

 Dieta vegana  Leucopiastrinopenia da deficit di B12

 Durante chemioterapie per linfomi  Interazioni con le chemioterapie

 Trapiantati di rene  interazioni con CyA o altri ciclofillina inibitori

 Depressione endogena primaria : Rischio suicidario (farmaco non dializzabile!)
Current available biological agents targeting on IL-1β
378(20):1908-1919 May 17, 2018

Alla 16 settimana, i pazienti trattati con Canakinumab hanno avuto una risposta
completa rispetto a quelli trattati con placebo:
 61% vs 6% dei pazienti con FMF resistente alla colchicina (P
Filippo 34 anni

 Ott 2013 Riferito al nostro centro di Malattie
  Rare per la febbre ricorrente di origine
  sconosciuta (FUO) Trattamenti antibiotici sempre inefficaci
 Iniziata all’età di 5 anni, in maniera ricorrente
  con durata variabile da pochi giorni a più di un
  mese, accompagnata da dolori addominali
  talora diarrea
 Marzo / Maggio 2013: febbre intermittente con
  brivido (picco di 38,3 °C) iniziato dopo un episodio
  di diarrea e trattata con basse dosi di cortisone *

Il paziente riferiva di aver una febbre prolungata ogni anno dall’età di 5 anni , spesso
dopo una virosi acuta
Anamnesi patologica prossima (I)
Ricorrenza della febbre dopo la sospensione della terapia
steroidea Luglio 2013: ricoverato nell'Ospedale locale*
per FUO e sottoposto a una valutazione esaustiva
Esami normali : emocromo, elettroliti, funzione epatica, renale e
tiroidea, elettroforesi proteica, marcatori infiammatori (CRP, ESR, B2-
microglobulina, fibrinogeno, ferritina)
Autoimmunità (RF, c-ANCA, pANCA, ANA, anti-ENA, componenti del
complemento, anti-tireoglobulina, anti-TPO)
Patologie ematologiche e tumori maligni (negativa la biopsia del midollo
osseo, negativa la TAC di testa, collo torace-addome, eco per prostata e testicoli)
Sierologia per malattie infettive :
CMV, EBV, HIV, Toxoplasma, adenovirus, enterovirus, Widal-Wright e Weil
Felix, emocolture
Ecocardiogramma per i segni di endocardite

      * Esami eseguiti nell’Ospedale locale
Ottobre 2013 - CFP: Approfondimento anamnestico

   2007 Episodio di perdita di udito e acufene
    nell'orecchio destro (2007)                   *

     ipoacusia percettiva bilaterale per le alte
       frequenze
   2012 Episodio di vertigine oggettiva associata con
    acufene persistente nell'orecchio sinistro
                              Il dermatologo esclude lesioni significative

                                         ?
Acroparestesie distali and andamento centripeto
    *RMN cranica con evidenza di piccola cisti leptomeningea temporale destra
Diagnosi dopo 29 anni

          Ottobre 2013: test mirati per
         1) per febbri auto-infiammatorie
              (MEFV, TRAPS, MVK)
2) saggio enzimatico dell’attività α-galattosidasica

   α-galattosidasi = 4.46 ± 0.21 (v.n. 66-88)
             5% rispetto ai controlli
 Analisi molecolare per confermare la diagnosi FD

   Mutazione c907A>T plle303Phe   (non ancora descritta)
DIAGNOSIS
Age                   17       34    11       13        32       15        20         58       16       32    31    16
                                                                                                                          33
Diagnostic            9        29    5        7         25       10        14         48       5        12    20    6
                                                                                                                          16
Delay
Hospitalization       Y        Y     N        N         Y        Y         N          N        Y        Y     N     Y
                                                                                                                          7

 12/58 patients (20.7%) had fever/hyperthermia
Fever
Onset Age         8        5        6     6        7         5        6         10         10       10       6     10
                                                                                                                          7.4
Age               18       36       10    10       34        20       19        16         30       30       30n   18
disapparance
Flares /month     1-3
Algoritmo per FUO e RFUO
Malattia di Anderson-Fabry
  1898: W. Anderson descrisse un paziente di 39
  anni che aveva un’eruzione purpurica sul
  tronco, sullo scroto ed agli arti. La malattia era
  comparsa in età infantile e si erano sviluppate
  vene varicose, rettorragia e albuminuria.
  Anderson chiamò questa condizione
  "angiokeratoma” e suggerì che vi potesse essere
  un’alterazione generalizzata del sistema
  vascolare

  1898 J. Fabry descrisse la stessa patologia di
  un ragazzo di 13 a, denominandola "purpura
  haemorrhagica nodularis". Fabry mantenne il
  suo interesse per il paziente e pubblicò i risultati
  dell'autopsia dopo la morte del paziente nel
  1930.
1930 Il paziente muore all’età di 43 anni, per una non meglio definita affezione “polmonare”.
J. Fabry descrive i reperti autoptici: ipertrofia cardiaca, edema polmonare, reni piccoli e
muore dopo qualche mese
Manifestazioni dermatologiche: ANGIOCHERATOMI
CONFRONTO DEGLI ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE E DELLA MALATTIA DI FABRY.
ASPETTI CLINICI           FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE                           MALATTIA DI FABRY
ETA’ ALL’ESORDIO
Malattia di Fabry: definizione e frequenza
 Malattia da Deficit di α-galattosidasi A con accumulo
  lisosomiale di globotriaosilceramide (Gb3)
 Malattia ereditaria, legata al cromosoma X
   l’incidenza stimata 1:40000-117.000
   prevalenza nello screening neonatale 1:4000
 Interessamento sistemico e/o di un unico apparato
 Decorso lentamente progressivo
 L’aspettativa di vita dei pazienti maschi è 58.2 anni, vs 74.7
  nella popolazione generale USA*.
 L’aspettativa di vita delle femmine è 75.4 anni vs 80 nella
  popolazione generale USA*
                                                        *Fabry Registry
La Malattia di Fabry ‘Il Grande Impostore”

 *French Observatoire in Internal Medicine Departments
                   O. Lidove Clin Genet 2012: 81: 571–577
DIAGNOSI
• La diagnosi viene complicata dalla rarità delle malattia, dal
  numero degli organi coinvolti e dai sintomi non specifici
• Il paziente tipico viene visitato da circa 10 specialisti, nel corso di
  10 anni, prima che venga correttamente diagnosticata la
  malattia
• Ritardo medio alla diagnosi : 13 anni
• Nel bambino viene spesso posta la diagnosi di
  “dolori di crescita” o di connettivite, artrite idiopatica giovanile
  “Febbri di crescita”
  “dolori addominali” sine materia
Malattia di Anderson Fabry
    • Malattia rara
       • Prevalenza di 1:117,000 maschi

                                              Branton MH, 2002; Meikle PJ, 1999; Houge G, 2005
                                 Deutsches Ärzteblatt International⏐Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7
La Trasmissione della Malattia dal padre

                         •Il maschio affetto dalla
                         Malattia di Anderson-Fabry
                         trasmette il gene a tutte le
                         figlie femmine ma a
                         nessuno dei figli maschi

                        La femmina eterozigote
                        manifesta diversi gradi di
                        coinvolgimento patologico che
                        vanno dalla scarsa alla piena
                        espressione della malattia2
La Trasmissione della Malattia dalla madre

                          •Le femmine eterozigoti
                          hanno il 50% di possibilità
                          ad ogni gravidanza di
                          trasmettere il gene ai propri
                          figli maschi e femmine.

                          •Il maschio riceve il gene
                          mutato unicamente dalla
                          madre
                          •Il maschio presenta
                          sempre la malattia
Evoluzione naturale della malattia di Fabry

Manifestazioni di malattia
                                                                                                                  Insufficienza
                                                                                                                  d’organo

                                                                                                               Depositi tissutali

                                                                                                               Incremento di GB3

                                                                                                        Andamento temporale

                                       0-15 anni                   15-30 anni                    > 30 anni
                             - Angiocheratoma            -  Acroparestesie
                             - Acroparestesie            - sintomi gastrointestinali - Insufficienza renale
                             - Sintomi Gastrointestinali
                                                                                      - Sintomi cardiaci
                               Intolleranza a caldo      - Sintomi renali
                             -                               proteinuria              -
                               Ipo/iperidrosi             - Ipo/iperidrosi               Ictus
                             - Cornea verticillata,
Algoritmo diagnostico per M di Fabry
     SINTOMI PRECOCI                                QUADRI rilevanti
     • Acroparestesie                               • Proteinuria, insuff. Renale
     • Dolore addominale                            • Ipoacusia inspiegata
     • Febbre/ipertermia                            • Cardiomiopatia ipertrofica
     • Intolleranza al caldo                        • TIA o STROKE

                               Markers suggestivi
        si                   • Cornea verticillata                                     si
                             • Angiocheratoma
                             • Storia familiare di Malattia di
                             Fabry
                                            SI

                       MASCHI                                    FEMMINE
  Analisi enzimatica dell’α galattosidasi   +            Mutazioni del gene Gal
  Conferma lysoGB3, istologia,                          analisi in silico e in vitro
Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)

Disponibile dal 2001: enzima ricombinante
Due farmaci:
1) agalsidasi alfa (REPLAGAL)
 0,2 mg/kg ev in 40’ ogni 14 gg
    prodotto da fibroblasti umani in cultura

2) agalsidasi beta (FABRAZYME)
   1 mg/kg ev in 2-4 h ogni 14 gg
   prodotto da cellule ovariche Hamster

• Diversa glicosilazione e diversa contenuto di acido sialico e mannosio
• Le differenze in termini di efficacia tra i due farmaci sono molto dibattute1
1 Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of Fabry disease: Outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a
dose of 0.2 mg/kg. PLoS One. 2007;2(7):e598.
Malattia di Fabry :terapia orale chaperonica

Trapia orale chaperonica
Migalastat
Per le mutazioni amenable (50%)
-Approvato dall’ EMEA e dallAIFA
N. Engl. J. Medicine aug 2016 : Migalastat GALAFOLD ®
                                    Original Article
          Treatment of Fabry’s Disease with the
          Pharmacologic Chaperone Migalastat
    Dominique P. Germain, M.D., Ph.D., Derralynn A. Hughes, M.D., Kathleen
     Nicholls, M.D., Daniel G. Bichet, M.D., Roberto Giugliani, M.D., William R.
 Wilcox, M.D., Ph.D., Claudio Feliciani, M.D., Suma P. Shankar, M.D., Ph.D., Fatih
       Ezgu, M.D., Hernan Amartino, M.D., Drago Bratkovic, M.D., Ulla Feldt-
   Rasmussen, M.D., Khan Nedd, M.D., Usama Sharaf El Din, M.D., Charles M.
      Lourenco, M.D., Maryam Banikazemi, M.D., Joel Charrow, M.D., Majed
Dasouki, M.D., David Finegold, M.D., Pilar Giraldo, M.D., Ozlem Goker-Alpan, M.D.,
   Nicola Longo, M.D., C. Ronald Scott, M.D., Roser Torra, M.D., Ph.D., Ahmad
       Tuffaha, M.D., Ana Jovanovic, M.D., Stephen Waldek, M.D., Seymour
  Packman, M.D., Elizabeth Ludington, Ph.D., Christopher Viereck, Ph.D., John
 Kirk, D.Sc., Julie Yu, Ph.D., Elfrida R. Benjamin,
                                       N Engl J Med Ph.D., Franklin Johnson, M.Sc.,
                                   Volume 375(6):545-555
 David J. Lockhart, Ph.D., Nina Skuban,    M.D., Jeff Castelli, Ph.D., Jay Barth, M.D.,
                                      August 11, 2016
           Carrolee Barlow, M.D., Ph.D., and Raphael Schiffmann, M.D.
CONCLUSIONI e
        PROSPETTIVE-1
• Necessario ridurre i ritardi diagnostici delle FUO ricorrenti
  implementando negli algoritmi diagnostici anche marcatori moderni ad
  elevata specificità come test genetici, ed enzimatici, come
  alfagalattosidasi etc).
• Per la Malattia di Fabry, la diagnosi precoce è importante perché ora ci
  sono farmaci biologici che possono stabilizzare o invertire il decorso di
  Malattia
• Malattie rare sono presenti nel gruppo con FUO ricorrenti (malattie
  autoinfiammatorie, malattie metaboliche genetiche) E’ nato un
  progetto per la diagnosi delle FUO ricorrenti, per la diagnosi di
  malattie rare ( M di Fabry etc)….
CONCLUSIONI e PROSPETTIVE-2
1. Nelle malattie autoinfiammatorie monogeniche il percorso comune finale è
   il rilascio di IL-1b e di altre citochine infiammatorie (IL-6) da essa indotte.
2. I nuovi farmaci biologi anti- IL-1b (Anakinra e Canakinumab) sono
   potentemente efficaci nelle condizioni autoinfiammatorie monogeniche e
   anche in molte forme acquisite.
3. L’antagonista recettoriale dell’IL1b (Anakinra) è efficace nelle pericarditi
   ricorrenti idiopatiche, resistenti alla colchicina e nella sdr di Schnitzler.
4. Il monoclonale umano ad alta affinità anti IL1b (Canakinumab) è efficace
   nel controllare le febbri periodiche ereditarie, il Morbo di Still e riduce le
   complicazioni dell’aterosclerosi precipitate dall’infiammazione.
Riconosce solo quello che si conosce
La nostra forza è il….. Gruppo
•Prof D. Antuzzi      Enzimatica
•Prof. G. Gambaro     Nefrologia
•Prof A. Gasbarrini   Gastroenterologia
•Prof M. Genuardi     Genetica
•Prof. A. Morrone     Genetica
•Dr M.G. Pomponi      Genetica
•Dr. S. Conti         ORL
•Dr. R. Flore         Angiologia
•Dr. R. Fasciani      Oculistica
•Dr. F. Graziani      Cardiologia
•Dr. R. Marano        RMN cardiaca
•Dr. A. Paolucci      Infusioni
•Dr. G. Pasciuto      Pneumologia
•Dr L. Sicignano      Logistica
•Dr. G. Silvestri     Neurologia
•Dr. E. Verrecchia     Coordinazione Trial e Registri
GRAZIE dell’attenzione
                                            Maurizio Genuardi
                                            Giovanni Neri
                                            Fiorella Gurrieri
                                            M.Grazia Pomponi
                                            Roberta Pietrobono
                                            Donato Rigante
                                            Giovanni Ghirlanda
Centro di Ricerca delle Febbri periodiche
     Istituto di Medicina Interna *         L. Luca Sicignano
          Istituto di Pediatria             Elena Verrecchia
    Istituto di Medicina Genomica *
      Fondazione P. Gemelli IRCS
          Università Cattolica
Thanks
FMF: Difficoltà della diagnosi
• Non risposta alla colchicina
• 1 mutazione o nessuna
  mutazione                                 vasculiti
                                  BD
• Associazione con altra
  malattia                              FMF             JIA
   •   Vasculiti (H-SP, PAN)     MS
   •   IBD                                          IBD
   •   AS: Spondilartriti              AS
   •   BD: Behçet’s Disease
   •   MD Majeed Syndrome
Pattern delle Febbri autoinfiammatorie ereditarie

                      R Manna 2010
La terapia profilattica della FMF
  Fino al 1972 la terapia della FMF si basava sulla somministrazione
  di sintomatici
                                             S. Goldfinger.

Colchicine for familial Mediterranean fever.
 NEJM 1972; 287(25):1302

Alcaloide contenuto nei semi del colchicum
autumnale, usato da secoli nel trattamento della gotta.
Riduce la chemiotassi e l’attivazione neutrofilica
Intolleranza: Diarrea (intolleranza al lattosio)
Effetti collaterali: aumento delle transaminasi etc
vera resistenza 5-10 %                                          Το δακτυλον του Ερµητου

Ristretto indice terapeutico:
La giusta dose è ciò che differenzia un rimedio da un veleno.
Paracelso
FARMACOCINETICA DELLA COLCHICINA
 La biodisponibilità della colchicina può mostrare ampie differenze individuali dal
  24% all'88% (media 45%) in volontari sani.
 La colchicina raggiunge il picco di concentrazione plasmatica circa 1 ora dopo la
  somministrazione di una singola dose orale, mentre il suo accumulo all'interno
  delle cellule, come granulociti o leucociti mononucleati, può richiedere 2 giorni.
 L’emivita è 9 giorni.
 Lesioni della mucosa digiunale (sito principale di assorbimento) sono state
  associate all'uso di colchicina a lungo termine (deficit di B12/vit D)
 Deficit di assorbimento conseguente a diarrea infrenabile
                           Cerquaglia C, and Manna R. Pharmacological and clinical basis of treatment of FMF.
                                                       Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005;4(1):117.
OBIETTIVI DELLA TERAPIA

 Esempio di profilo temporale      1) Prevenire gli attacchi;
degli attacchi di febbre durante   2) Controllare l’infiammazione subclinica nei
l'anno (a) e del singolo attacco
     febbrile nelle ore (b)          periodi intercritici.
                                   3) Prevenire l’insorgenza dell’amiloidosi
•Depolimerizzatore reversibile dei
microtubuli, impedisce la migrazione e l’attivazione
dei neutrofili
•Trasportata nel compartimento citoplasmatico dei
linfomononucleati; i livelli circolanti non sono utili
•la colchicina è il farmaco di prima scelta In grado
di prevenire l’attacco di FMF
•L’assunzione continuativa di colchicina è in grado
di prevenire lo sviluppo di amiloidosi; e l’insorgenza
di insufficienza renale;
• Ricomparsa dell’attacco febbrile in caso di
sospensione del farmaco.
Precauzioni di impiego
•Insufficienza epatica severa: rischio di accumulo del farmaco
• Insufficienza renale cronica: per la diminuita eliminazione
• Età avanzata: rischio maggiore di tossicità
• Miopatie preesistenti (Duchenne, iperCPK): rischio aggravamento della
malattia
• Colestasi: rischio di accumulo
•In tutti questi casi la colchicina è stata somministrata ma con riduzione
della dose e attenta osservazione e monitoraggio clinico;
• GRAVIDANZA: nessuna documentazione di rischi aumentati; il 15 %
riduce la dose, qualche paz si autosospende la terapia. L’amniocentesi è
stata consigliata; l’aborto non è giustificato.
Interazioni farmacologiche
                  Con i farmaci che inibiscono P450-3A4 / P-Gp

Farmaci che aumentano la tossicità della colchicina
• Macrolidi: claritromicina (azitromicina consentita)
• Ciclosporina: inibitore della calcineurina
• Azolici: come Ketoconazolo o itraconazolo: (terbinafina consentita)
• Statine: (solo la fluvastatina consentita)
• Ritonavir
• Omeprazolo inibitori pompa protonica (pantoprazolo consentito)
• Diltiazem: antipertensivo calcio-antagonista
• Gestodene: lieve incremento dei livelli di colchicina

• Succo di pompelmo, melograno: inibisce il P- glicoproteina aumentando
l’assorbimento e la tossicità
Farmaci che interagiscono con la colchicina in modo imprevedibile
•Warfarin: possono aumentare i livelli di warfarin o quelli della colchicina
•Amiodarone: antiaritmico di classe V
Posologia ed efficacia

Dose: fino a 0,03 mg/Kgpc/die
Emivita: 9 giorni
Range terapeutico: 2-3 settimane

1) Pz RESPONDERS:
 RISPOSTA COMPLETA: scomparsa completa dei sintomi: >60 %

 RISPOSTA PARZIALE: riduzione della frequenza, dell’intensità e della durata degli
  attacchi. (30-35%)

2) Pz NON Responders (5-10%): persistenza di attacchi >1 volta ogni 3 mesi (Lidar),
nonostante il trattamento regolare con colchicina a 3 (2) mg di al giorno ( o 2 mg nei
bambini); (11% compliance irregolare).

     LA COLCHICINA, in linea generale, è SICURA e BEN TOLLERATA, tuttavia:
           5-30 % DEI PAZIENTI è INTOLLERANTE ALLA COLCHICINA;
FACTORS AFFECTING THE COLCHICINE RESPONSE
Intolleranza e tossicità alla colchicina
 Effetti collaterali principali: non sempre legata ad alti livelli ematici

 • Gonfiore addominale
 • Diarrea
 • Vomito
•Aumento delle transaminasi
•Aumento degli enzimi muscolari
•Anemia o leucopenia (deficit di vit B12)
•Azospermia (5%-, reversibile)
•Alopecia (1/1000)
•Tossicità del Sistema nervoso centrale o periferico (vertigini, cefalea)
•Danno multiorgano fino alla CID (in caso di sovradosaggio erroneo o suicidario)
       (Dialisi inefficace; utili i frammenti FAB anticolchicina)
Condizioni favorenti la tossicità della colchicina
                In condizioni morbose concomitanti

 Gastrite atrofica  Leucopiastrinopenia da deficit di B12

 Mielodisplasia  Leucopiastrinopenia severa

 Dieta vegana  Leucopiastrinopenia da deficit di B12

 Durante chemioterapie per linfomi  Interazioni con le chemioterapie

 Trapiantati di rene  interazioni con CyA o altri ciclofillina inibitori

 Depressione endogena primaria : Rischio suicidario (farmaco non dializzabile!)
Miglioramento della tolleranza gastrointestinale
I disturbi gastrointestinali possono essere dovuti a:

•Intolleranza al lattosio: la colchicina determina riduzione dei livelli di lattasi; la diarrea può
a sua volta ridurre l’assorbimento della colchicina Dieta senza o con poco lattosio

•Contaminazione batterica dell’intestino tenue: (normalmente sterile)
Terapia decontaminante con disinfettanti intestinali e probiotici *

•Malattia Celiaca: può coesistere indipendentemente dall’FMF, ma la colchicina può
svelare o peggiorare la celiachia  Dieta aglutinata

•Gastrite da Helicobacter Piloryii: può coesistere indipendentemente dall’FMF, ma la
colchicina può svelare la gastrite da HP, che può ridurre l’efficacia della colchicina.
Eradicazione con triplice terapia antibiotica

•Gastrite erosiva: citoprotettivi (alcuni inibitori di pompa interferiscono col CYP34A)

                     * Verrecchia E. Manna RSmall Intestinal Bacterial Overgrowth Affects the Responsiveness to Colchicine in FMF Mediators of Inflammation 2017
Follow-up ( dopo il 1°e 4° mese)

Indici di infiammazione: VES, proteina C reattiva, fibrinogeno,

SAA per la Prevenzione dell’amiloidosi: 1-4 volte l’anno

Funzionalità renale: creatinina, azoto ureico, esame urine,
microalbuminuria

Emocromo con formula (e vit B12)

Funzionalità epatica: AST, ALT, gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina

Enzimi muscolari: CPK, LDH, troponina T
PRAS’ SEVERITY INDEX

Malattia severa >9
Malattia intermedia 6-8
Malattia moderata 3-5
                          Pras M, What is FMF, FMF International Conference,
                          2000 Antalya
Response to colchicine treatment
       according to the M694V mutation

                      Homozygotes Heterozygotes                  Others

Complete response     22 (36.1)       43 (54.4)                  56 (70.0)

Incomplete response   28 (45.9)       33 (41.7)                  19 (23.7)

Unresponsiveness*** 11 (18.0)         3 (3.9)                    5 (6.3)

Mean colchicine dose, 1.42 ± 0.33     1.35 ± 0.48                1.31 ± 0.67

                       (Soylemezoglu et alJ Rheumatol. 2010 Jan;37(1):182-9
• Definizione di resistenza alla colchicina su base clinica: se ha> 6 attacchi tipici FMF/anno o >3 tipici
  attacchi FMF entro 4-6 mesi.
• In caso di attacchi incompleti con un aumento di almeno 2 dei 3 reagenti di fase acuta (CRP, ESR, SAA)
  la risposta è considerata parziale e richiede trattamenti aggiuntivi o alternativi alla colchicina
• In caso di resistenza alla colchicina, gli inibitori IL-1β con emivita medio-lunga (es. Canakinumab)
  devono essere considerati.
• Poiché la colchicina è l'unico farmaco comprovato contro l'amiloidosi secondaria, deve essere
  proseguita il più a lungo possibile insieme al farmaco anti IL-1β
                                                                *“Hentgen V, et al. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:387-91.
Different approaches for assessing colchicine response

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                         Manna 19 Maggio 2018
Considerazioni sulla colchicino-
                  resistenza
• Alcuni pazienti non possono essere trattati con la dose di 2 mg / die Inoltre la definizione
  non tiene conto della gravità degli attacchi.
• Il criterio FMF 50 definisce la risposta In caso riduzione >50%, ma non fornisce
  informazioni sui sintomi rimanenti
• Ulteriori 6 criteri forniti da Ben Chetrit includono: 1. variazione della frequenza degli
  attacchi, 2. variazione nella durata degli attacchi, 3. valutazione globale paziente /
  genitore della gravità della malattia, 4. valutazione globale del medico della gravità della
  malattia, 5. variazione negli attacchi di artrite e 6. variazione delle proteine della fase
  acuta . La risposta è definita in caso di effetto su 5/6 criteri
• Se gli attacchi sono incompleti, è necessario inserire anche l’aumento di almeno 2 dei 3
  reattanti di fase acuta per definire la resistenza
• Alcuni pazienti che assumono colchicina possono non tollerare attacchi rari o possono
  avere un aumento del rischio di amiloidosi secondaria; quindi la terapia aggiuntiva o
  alternativa può essere giustificata
                                          Manna 19 Maggio 2018
Alternative terapeutiche

FANS
 Effetto di soppressione dell’infiammazione solo se somministrato nelle fasi
  precoci dell’attacco.
 Scarsa risposta nelle forme più severe.
 Come Antipiretici
 Per controllare le riaccensioni perimestruali della FMF.

Steroidi
 nella fase acuta dell’attacco auto-infiammatorio, con ottima risposta nella
  PFAPA e nella FMF.
 Somministrabili per os o i.m.
 Abbreviano gli intervalli intercritici e, a lungo andare, favorire gli effetti
  collaterali (aumento di peso, IGT o diabete metasteroideo, ipertensione);
Take Home Message
La colchicina è la terapia di prima linea nei pazienti affetti da FMF, è sicura
 ed efficace, anche in gravidanza;
Il suo utilizzo può determinare effetti collaterali frequenti e
 controllabili, quali la diarrea, ma anche effetti collaterali più rari e
 reversibili, come l’azoospermia (eseguire spermiogramma prima dell’inizio
 della tp);
La conoscenza della farmacologia della colchicina può evitare danni gravi
 legati ai livelli raggiunti per l’interazione con altri farmaci metabolizzati dal
 CYP3A4;
Nei pazienti non responders valutare la compliance alla terapia del
 paziente ed escludere l’intolleranza al lattosio, la SIBO, l’Helicobacter Pyl.
In caso di resistenza alla colchicina, il Canakinumab si è dimostrato efficace
 in aggiunta alla colchicina, a dose tollerabile.
Gli anti IL1β sono l’unica risorsa disponibile in casi di totale intolleranza
 alla colchicina.
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