Marcatori di rimodellamento e fibrosi cardiaca - SIBioC
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REVIEWS RASSEGNE
Marcatori di rimodellamento e fibrosi cardiaca
Silvia Masotti1, Maria Franzini2, Concetta Prontera1, Claudio Passino1, Aldo Clerico1 a cura del Gruppo di Studio
SIBioC - Medicina di Laboratorio Biomarcatori Cardiovascolari
1Fondazione CNR Regione Toscana G. Monasterio e Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa
2Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia, Università di Pisa
ABSTRACT
Markers of cardiac remodeling and fibrosis. Cardiac remodeling is considered the determinant of the clinical
progression of heart failure. It is defined as a genome expression resulting in molecular, cellular and interstitial changes,
clinically manifested as changes in size, shape and function of the heart. Ventricular remodeling occurs progressively
in untreated patients after large myocardial infarction and in those with longstanding cardiomyopathy. Myocyte
hypertrophy, cellular apoptosis and increased interstitial collagen deposition are the anatomopathological alterations
leading to increased myocardial fibrosis. Myocardial hypertrophy and fibrosis increase left ventricular volume and
induce perturbation in the left ventricular chamber geometry, leading to cardiac dysfunction. As a result, the assessment
of cardiac fibrosis holds important clinical value in patients with heart failure. Accordingly, there is an increasing interest
in the development of new markers for cardiac fibrosis and a number of laboratory tests have been recently proposed.
The aim of the present article is to discuss analytical performances and clinical relevance of these markers.
INTRODUZIONE come una malattia irreversibile. Tuttavia, in questi ultimi
anni questo concetto non è più considerato un dogma,
Lo scompenso cardiaco rappresenta la prima causa di poiché studi recenti hanno dimostrato che una terapia
morte e di ospedalizzazione nei Paesi occidentali, con adeguata può far regredire, o almeno arrestare, il
una prevalenza nella popolazione generale di ~2%, che processo di rimodellamento cardiaco, allungando di molti
però aumenta progressivamente con l’avanzare dell’età, mesi o anni la vita dei pazienti (2). Questi studi hanno
superando il 10% nei soggetti con età >75 anni (1, 2). Il anche dimostrato che la terapia risulta più efficace quanto
rimodellamento cardiaco è generalmente considerato il più precoce risulta l’intervento. Per questo motivo,
più importante meccanismo fisiopatologico, che moltissimi marcatori sono stati proposti per evidenziare i
determina il progressivo sviluppo di scompenso cardiaco primissimi stadi dello scompenso cardiaco (stadi A e B),
in pazienti con un infarto esteso del miocardio in cui i pazienti sono ancora asintomatici, ma presentano
ventricolare o una miocardiopatia di lunga durata (3). Nel i fattori di rischio (stadio A) o le prime alterazioni funzionali
2000, una conferenza di consenso ha definito il o anatomo-patologiche legate alla malattia cardiaca
rimodellamento cardiaco come il risultato di modificazioni (stadio B) (Tabella 1) (4, 5). Tra questi certamente i peptidi
dell’espressione del genoma cellulare del tessuto natriuretici cardiaci e le troponine cardiache I e T sono i
miocardico, che induce modificazioni a livello molecolare marcatori più utilizzati (6-8). Sebbene sia i peptidi
della struttura cellulare e della matrice interstiziale che natriuretici che le troponine cardiache siano in grado di
producono cambiamenti nel peso, forma e funzione del monitorare il progressivo deterioramento della funzione
cuore (3). Queste alterazioni anatomopatologiche sono cardiaca nei pazienti con scompenso cardiaco cronico,
causate da sovraccarico emodinamico e/o danno recenti studi hanno però suggerito che un differente
cardiaco e il conseguente progressivo rimodellamento gruppo di marcatori potrebbe essere più strettamente e
cardiaco è a sua volta influenzato da alterazioni direttamente associato al processo di rimodellamento
emodinamiche e attivazione del sistema neuro-immuno- cardiaco e, in particolare, ai meccanismi fisiopatologici
ormonale. strettamente collegati alla fibrosi cardiaca (9).
Lo scompenso cardiaco è stato a lungo considerato
Corrispondenza a: Aldo Clerico, Scuola Superiore Sant’Anna, Fondazione CNR-Regione Toscana G. Monasterio, Via Giuseppe
Moruzzi 1, 56124 Pisa. Tel. 0503152133 , Fax 0585493652, E-mail clerico@ftgm.it
Ricevuto: 11.01.2016 Revisionato: 18.03.2016 Accettato: 02.05.2016
Pubblicato on-line: 09.02.2017 DOI: 10.19186/BC_2017.002
biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1 23
RASSEGNE REVIEWS
Tabella 1
Stadi della storia naturale dello scompenso cardiaco. Da rif. 5
Stadio di malattia Sintomatologia Classe funzionale
NYHA
A Alto rischio per scompenso cardiaco, ma senza malattie in atto o sintomi di insufficienza 0
cardiaca
B Segnali di alterazioni strutturali del cuore (ipertrofia cardiaca, ischemia coronarica, Da 0 a I
alterazioni valvolari, ecc.), ma senza sintomi di scompenso cardiaco
C Presenza di malattia strutturale cardiaca con sintomi di insufficienza cardiaca Da I a IV
D Presenza di scompenso cardiaco refrattario alla terapia farmacologica convenzionale e IV
richiesta di interventi specializzati (impianto di “pace-maker”, trapianto cardiaco, ecc.)
NYHA, New York Heart Association.
Tabella 2
Classificazione dello scompenso cardiaco secondo i valori della frazione di eiezione sistolica del ventricolo sinistro
Classificazione Frazione Descrizione
di eiezione
Scompenso cardiaco con ridotta frazione di eiezione ≤40% Definito anche scompenso cardiaco sistolico
(“heart failure with reduced ejection fraction”, HFrEF)
Scompenso cardiaco con conservata frazione di eiezione ≥50% Definito anche scompenso cardiaco diastolico
(“heart failure with preserved ejection fraction”, HFpEF)
HFpEF “borderline” 41-49% Questi pazienti costituiscono un gruppo intermedio, ma
la sintomatologia, la risposta alla terapia e l’“outcome”
appaiono simili a quelli dei pazienti con HFpEF
HFpEF migliorata >40% Indica i pazienti che prima della terapia mostravano
HFrEF, ma dopo trattamento hanno migliorato la loro
frazione di eiezione
I pazienti con scompenso cardiaco sono distinti a validazione clinica di marcatori della fibrosi cardiaca da
seconda che mostrino una riduzione della funzione utilizzare nella diagnosi, nella stratificazione del rischio e
sistolica, evidenziata da una ridotta (≤40%) frazione di nel “follow-up” dei pazienti con HFpEF. Considerando i
eiezione del ventricolo sinistro (“heart failure with risultati ottenuti in questi studi, le più recenti linee guida
reduced ejection fraction”, HFrEF), oppure una frazione dell’“American College Cardiology Foundation” e
di eiezione conservata (≥50%) (“heart failure with dell’“American Heart Association” hanno per la prima
preserved ejection fraction”, HFpEF), generalmente volta inserito i marcatori di fibrosi cardiaca, e in
valutata per mezzo dell’esame ecocardiografico (Tabella particolare la galectina-3 e il recettore solubile
2) (5, 10). L’epidemiologia, l’eziologia, i meccanismi dell’interleuchina (IL) 33, denominato sST2, tra i
fisiopatologici, il quadro anatomo-patologico e la marcatori da prendere in considerazione per la
progressione clinica della malattia che presentano questi stratificazione del rischio nei pazienti con scompenso
due gruppi di pazienti sono sostanzialmente differenti. I cardiaco (5).
pazienti con HFpEF sono in genere più anziani, Lo scopo di questa rassegna è quello di discutere le
prevalentemente di sesso femminile, presentano con caratteristiche analitiche dei metodi immunometrici che
maggiore frequenza comorbidità (ipertensione, obesità, sono utilizzati per la misura di questi marcatori. Saranno
diabete mellito, aterosclerosi, fibrillazione atriale) e una anche discusse l’interpretazione fisiopatologica e la
disfunzione diastolica all’esame ecocardiografico (5, 11). rilevanza clinica dell’utilizzo di questi marcatori di fibrosi
I pazienti con HFpEF ospedalizzati sono aumentati in miocardica nei pazienti con scompenso cardiaco.
questi ultimi anni, raggiungendo il numero dei pazienti
con HFrEF (11), per cui si stima che la prevalenza delle RIMODELLAMENTO E FIBROSI CARDIACA
due differenti condizioni cliniche nella popolazione
generale sia simile (5). La diagnosi e il trattamento Lo scompenso cardiaco è la via finale comune di tutte
risultano più difficoltosi nei pazienti con HFpEF, per cui le malattie cardiovascolari (anche se l’ischemia
la prognosi è più severa (5, 11). coronarica è la causa di più della metà dei casi) e perciò
La fibrosi cardiaca sembra essere presente con ne sono affetti pazienti con un’ampia varietà di condizioni
maggior frequenza nei pazienti con HFpEF rispetto a cliniche, che per questo motivo mostrano una differente
quelli con HFrEF, rappresentando la causa più propensione a sviluppare rimodellamento e fibrosi
importante della disfunzione diastolica (5). Questa ventricolare (12).
evidenza ha stimolato in questi ultimi anni la ricerca e la
24 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
Nonostante i miglioramenti ottenuti nel trattamento dilatativa, ipertrofico-ostruttiva e restrittiva) possano
dello scompenso cardiaco, la maggior parte dei pazienti essere anch’essi diversi e/o regolati in maniera differente.
mostra ancora un peggioramento progressivo della Evidentemente, una migliore conoscenza dei
funzione ventricolare con un aggravamento della meccanismi biochimici e fisiopatologici che sono alla
sintomatologia e un aumento del rischio di presentare base delle differenti miocardiopatie garantirà una migliore
aritmie cardiache potenzialmente fatali (3). In particolare, classificazione delle differenti condizioni morbose e una
i pazienti che non rispondono più al trattamento standard più accurata stratificazione dei pazienti, come anche
(stadio D dello scompenso cardiaco), presentano una metterà in luce nuovi possibili bersagli terapeutici (22,
mortalità simile a quelle dei tumori più aggressivi, come 23).
quelli del pancreas e del polmone (2). Per contro, i Il rimodellamento del miocardio nelle miocardiopatie
pazienti asintomatici (stadio B) e perfino quelli che ischemiche e non-ischemiche coinvolge non solo i
presentano i sintomi dello scompenso cardiaco, ma che miocardiociti, ma anche le altre cellule del tessuto
rispondono alla terapia (stadio C), hanno un’attesa di vita miocardico (soprattutto i fibroblasti e le cellule
di molti anni dall’inizio del declino della funzione endoteliali), come pure la matrice extracellulare (24).
ventricolare, poiché i meccanismi di compenso riescono Quest’ultima costituisce ~6% del tessuto cardiaco e
a mantenere una funzione cardiaca adeguata alle attività include fluidi, collagene, glicoproteine, proteoglicani e
della vita quotidiana. Tuttavia, questi meccanismi glicosaminoglicani (25). In particolare, il collagene è
inducono complesse modificazioni strutturali e anche secreto dai fibroblasti come procollagene nella matrice
funzionali, sia nei miocardiociti, che nelle altre cellule extracellulare, dove le proteasi rimuovono il propeptide
cardiache, che contribuiscono a produrre una disfunzione amminoacidico carbossi-terminale, che successivamente
dei ventricoli (“adverse remodeling”). Il rimodellamento è degradato dalle metalloproteasi della matrice (MMP),
cardiaco può essere pensato come un ritorno alla che a loro volta sono regolate dall’inibitore tissutale delle
modalità di espressione genica tipica del periodo fetale, metalloproteasi (TIMP) (26). In condizioni patologiche,
caratterizzata da una riattivazione di geni non espressi l’interstizio cardiaco può aumentare a causa della
nella vita adulta, repressione di geni non espressi durante deposizione diffusa di fibre collagene, per un edema (ad.
la vita fetale e attivazione di cellule staminali (13). es., secondario a un processo infiammatorio) oppure per
Sebbene questi meccanismi fenotipici debbano per la deposizione patologica di proteine che fisiologicamente
maggior parte essere considerati di compenso, alcuni, non sono presenti nella matrice extracellulare cardiaca
come la fibrosi, risultano al contrario non adattivi e (come l’amiloide). Recenti studi hanno dimostrato che
contribuiscono alla progressione della disfunzione l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
ventricolare (13). In particolare, questi meccanismi all’interno del tessuto cardiaco gioca un ruolo centrale
generano ipertrofia cardiaca e un’estensiva produzione di nell’attivazione dei fibroblasti e nella deposizione di
matrice extracellulare (14-16). La riespressione genica collagene (24, 26).
fetale è promossa non solo dalla noxa originale Per fibrosi cardiaca si intende generalmente la
(ischemia, necrosi, virus, agenti cardiotossici, proliferazione dei fibroblasti con un aumento della
infiammazione), ma anche dalla stimolazione di deposizione di fibre di collagene del muscolo cardiaco
meccanocettori al livello dei miocardiociti e nella matrice oppure (più raramente) un ispessimento fibrotico delle
extracellulare, attivati dal sovraccarico emodinamico, valvole cardiache (24). La fibrosi rende il muscolo
dall’ischemia, dalla disfunzione endoteliale e cardiaco più rigido e meno elastico, riducendo la capacità
dall’attivazione prolungata del sistema neuro-immune- dei ventricoli di dilatarsi (disfunzione ventricolare
ormonale, del sistema renina-angiotensina-aldosterone e diastolica). Inoltre, la fibrosi può colpire le valvole
del sistema delle citochine pro-infiammatorie (13, 17-21). cardiache portando a una disfunzione valvolare (stenosi
Da un punto di vista clinico, diventa cruciale e/o insufficienza).
identificare nel sottogruppo di pazienti ancora La fibrosi miocardica può originare attraverso due
asintomatici (stadio A e B) coloro che sono a rischio più distinti processi fisiopatologici, che danno luogo a due
elevato di procedere rapidamente verso lo scompenso differenti fenotipi (24):
cardiaco conclamato. Questi pazienti richiedono un 1. la fibrosi susseguente a una perdita di tessuto (ad es.,
controllo clinico più stretto e una terapia adeguata, per un infarto del miocardio esteso), che si deve
soprattutto quelli con miocardiopatia dilatativa, che a considerare come una vera e propria cicatrice (fibrosi
differenza di quelli con miocardiopatia ischemica, riparativa o sostitutiva);
presentano scarsi e anche poco caratterizzati predittori di 2. la fibrosi interstiziale di tipo reattivo, che si origina
progressione della disfunzione miocardica (9). dalle aree che circondano i capillari sanguigni e che
Analogamente, anche la miocardiopatia ipertrofica e da lì poi s’irradia attraverso tutto il tessuto miocardico
quella restrittiva presentano un rimodellamento cellulare (fibrosi interstiziale).
e interstiziale, che induce la progressione della malattia. La sostituzione del miocardio normale con tessuto
Tuttavia, queste due ultime condizioni sono caratterizzate fibrotico causa importanti alterazioni della funzione
da quadri anatomopatologici e clinici assai differenti (22, cardiaca (24). Un’aumentata sintesi di matrice
23). E’ ipotizzabile che i meccanismi biochimici e extracellulare e/o una diminuzione della sua
fisiopatologici che inducono il rimodellamento cardiaco in degradazione induce un aumento della rigidità delle
questi quadri (ad es., miocardiopatia ischemica, pareti ventricolari, che è la più importante causa di
biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1 25RASSEGNE REVIEWS
disfunzione diastolica del ventricolo. Inoltre, la adhesion molecules” (ICAM)] e altre chemochine
deposizione di matrice extracellulare tra i miocardiociti [“macrophage inflammatory protein-1α” (MCP-1),
può alterare la propagazione degli impulsi elettrici “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1)], sono
attraverso il miocardio, causando sia anomalie della significativamente aumentati nei pazienti con ridotta
contrazione, che aritmie. Infine, l’edema infiammatorio e frazione di eiezione ventricolare. Altri studi hanno
la deposizione del tessuto fibrotico intorno alle aree peri- evidenziato come il processo infiammatorio gioca un
vascolari, rallentando il flusso di ossigeno e nutrienti ai ruolo di primo piano anche nella progressione della
miocardiociti, innescano il circolo vizioso che sostiene la disfunzione diastolica nei pazienti con scompenso
progressione del rimodellamento miocardico. cardiaco, ma con funzione sistolica conservata (HFpEF)
(33). Infatti, il più importante meccanismo fisiopatologico
IL RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE NELLA che causa la condizione clinica di HFpEF è la fibrosi
miocardica, che riducendo la “compliance” ventricolare
FIBROSI CARDIACA
(riduzione della capacità e velocità di dilatazione per
L’infiammazione deve esser considerata una diminuita elasticità della parete) porta allo sviluppo della
componente fondamentale dei meccanismi fisiologici che disfunzione diastolica (23).
sono deputati alla riparazione delle ferite (27-30). Da un punto di vista fisiopatologico, l’ipertensione
Sebbene la deposizione di collagene sia un arteriosa cronica è considerata il fattore di rischio
indispensabile e, in genere, reversibile componente del maggiore, essendo presente in ~60-80% dei pazienti con
processo che porta alla riparazione delle ferite, qualche HFpEF (5, 11, 33). Il carico pressorio cronicamente
volta il processo di riparazione fisiologico evolve verso aumentato è il primus movens che può innescare di per
una progressiva e irreversibile risposta fibrotica. Questo sé l’attivazione dei fibromioblasti della matrice
tipicamente accade quando il danno tissutale, provocato extracellulare del tessuto cardiaco (34). I fibromioblasti
dalla noxa patogena, non può essere riparato in un breve attivati aumentano la produzione delle molecole di
lasso di tempo, perché il danno è severo, ripetitivo o i adesione VCAM/ICAM e anche delle citochine e
meccanismi stessi, che devono provvedere alla chemochine proinfiammatorie (27-30, 33). Infatti, è ben
riparazione, sono disturbati o mal regolati (27). In questi noto che sia i fibromioblasti che i miocardiociti
casi, si stabilisce nel tessuto danneggiato un processo possiedono dei meccano-sensori accoppiati con i canali
infiammatorio cronico che porta a un accumulo abnorme ionici di membrana, che sono stimolati dallo stiramento
e permanente di tessuto fibrotico. Il risultato finale sarà meccanico (33, 35). Inoltre, i pazienti con HFpEF
l’impossibilità del tessuto danneggiato di invertire il presentano spesso obesità, dislipidemia, diabete mellito,
processo patologico e di recuperare integralmente la aterosclerosi sistemica e coronarica, per cui sono
normale funzione (27). interessati da un processo infiammatorio sistemico (33,
La fibrosi può infiltrare qualsiasi organo, inclusi 34). Recenti studi in modelli animali suggeriscono che
polmone, cute, rene, fegato e anche cuore. E’ stimato che l’ipertensione e la sindrome metabolica possano indurre
~45% delle morti nei paesi occidentali possono essere un fenotipo infiammatorio con attivazione dei linfociti T
attribuiti a malattie in cui la fibrosi gioca un ruolo helper 1 (Th 1), caratterizzato da aumentate
fisiopatologico di primo piano (27). In particolare, il concentrazioni di TNF, interferone, IL-18, “profibrotic
quadro anatomopatologico dello scompenso cardiaco è cytokine transforming growth factor” (TGF) e MCP-1, che
caratterizzato da una riposta infiammatoria sistemica che possono contribuire alla progressione della fibrosi
contribuisce alla progressione della malattia. Molti miocardica (36-38). Gli aumentati livelli di citochine e
mediatori dell’infiammazione sono stati evidenziati in chemochine proinfiammatorie reclutano cellule
circolo e nel cuore dei pazienti con scompenso cardiaco, infiammatorie, specialmente monociti, dal circolo, che, a
come ad esempio le citochine proinfiammatorie e i loro loro volta differenziatisi in macrofagi, producono sostanze
specifici recettori e altre molecole secrete o rilasciate dai in grado di stimolare la fibrosi miocardica, come
macrofagi [ad es., galectina-3 e pentrassina-3 (PTX3)] (9, galectina-3, MCP-1, TNF, TGF e PTX3 (29, 36-41).
29). I livelli tessutali e quelli circolanti di questi marcatori Anche un’unica misura delle concentrazioni circolanti di
di infiammazione correlano con la severità e la TNF-α, IL-6 o proteina C reattiva (PCR) sembrava in
progressione clinica dello scompenso cardiaco (9, 29- grado di predire lo sviluppo di scompenso cardiaco
31). cronico nella popolazione generale ancora asintomatica,
Levine et al. (31) hanno per primi riportato che i ma con età avanzata (età media 78 anni, 67% donne),
pazienti con scompenso cardiaco presentano reclutata nella coorte di Framingham (42). I soggetti che
concentrazioni circolanti di “tumor necrosis factor” (TNF) avevano tutti e tre i marcatori elevati presentavano un
più elevate rispetto ai controlli (mediamente di oltre 10 rischio maggiore, indicando che la capacità prognostica
volte). In questi ultimi anni, un numero rilevante di studi, legata ai differenti marcatori potrebbe essere additiva
come discusso in dettaglio in alcune recenti rassegne (42). In particolare, le concentrazioni circolanti di TNF-α,
(30, 32), ha approfondito queste osservazioni IL-6, sTNFR1 e/o sTNFR2 sono stati riportati essere
dimostrando che i livelli circolanti delle citochine associati con un aumento della mortalità in pazienti con
proinfiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) e dei loro scompenso cardiaco cronico (43, 44). Pochi studi hanno
recettori, come anche quelli delle molecole di adesione cercato di valutare la rilevanza prognostica
[“vascular adhesion molecules” (VCAM), “intercellular specificatamente in pazienti con HFpEF. Uno studio
26 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
prospettico di coorte ha riportato che i livelli di TNF-α (24, 25). Un incremento nella deposizione del collagene
sono risultati associati a un aumento della mortalità in un è la conseguenza di un’aumentata proliferazione dei
gruppo di 486 soggetti non ospedalizzati reclutati nella fibroblasti/miofibroblasti e della loro velocità di sintesi e di
popolazione generale e seguiti con un “follow-up” di un secrezione del collagene (24, 25). Il collagene fibrillare è
anno, che presentavano scompenso cardiaco cronico sintetizzato come pre-procollagene nel reticolo
accertato con frazione di eiezione ≥50% (45). endoplasmico dei fibroblasti e trasformato in
Prendendo in considerazione i pazienti con procollagene con struttura a tripla elica. Il procollagene,
scompenso acuto o con riacutizzazione di uno secreto nella matrice extracellulare, viene poi tagliato da
scompenso cronico, le concentrazioni circolanti di PCR, proteasi per formare le fibrille di collagene di tipo I e III,
sST2, galectina-3 e/o IL-6 hanno mostrato una che contribuiscono alla struttura della matrice
significativa associazione con la mortalità (46-52). extracellulare e alla caratteristiche meccaniche del
Comunque, i marcatori di infiammazione e fibrosi hanno miocardio (24, 25). Sebbene la biopsia del tessuto
generalmente mostrato un’accuratezza diagnostica cardiaco sia considerata il “gold standard” per la diagnosi,
minore rispetto a quella dei peptidi natriuretici cardiaci alcuni marcatori del “turnover” del collagene sono stati
nella diagnosi differenziale dei pazienti che si sono proposti per una stima non invasiva della fibrosi
presentati al pronto soccorso con dispnea (29, 50). miocardica (56, 60). I marcatori su cui si hanno più dati
Il maggior limite per l’utilizzo clinico dei marcatori di sono il “procollagen type I C-terminal propeptide” (PICP),
infiammazione, come la maggior parte delle citochine e il “procollagen type III N-terminal propeptide” (PIIINP) e il
delle chemochine, è che non esistono metodiche “collagen type 1 C-terminal telopeptide” (ICTP).
standardizzate automatizzate, ma sono disponibili solo Considerando tutti i marcatori del “turnover” della
metodiche ELISA o RIA. Inoltre, sono disponibili pochi matrice extracellulare come un gruppo unico, questi sono
dati in letteratura sui valori di riferimento e sulla variabilità stati misurati nel sangue di pazienti con insufficienza
biologica. cardiaca in molti studi (soprattutto di tipo caso-controllo),
anche se le difficoltà analitiche ne hanno finora limitato
MARCATORI DI SINTESI E DEGRADAZIONE l’uso nella pratica clinica (56). Sono riportati in letteratura
i risultati di molti studi clinici mirati a dimostrare una
DEL COLLAGENE
differenza nelle concentrazioni circolanti di marcatori del
Il rimodellamento della matrice extracellulare nel “turnover” del collagene in pazienti con insufficienza
cuore è un processo attivo e assai complesso, cardiaca rispetto a soggetti sani, come recentemente
orchestrato dalle MMP, che degradano la matrice, e dai analizzato in dettaglio in alcune rassegne sistematiche
loro inibitori TIMP (26). Le MMP costituiscono una (56, 60) e anche in una meta-analisi (61). I risultati di
complessa famiglia di enzimi del gruppo delle proteasi, di questi studi sono difficilmente confrontabili perché
cui sono stati identificati almeno 28 membri (indicati con differiscono per il numero e tipologia dei marcatori
numeri progressivi da MMP-1 a MMP-28), classificate in analizzati, per il disegno dello studio sperimentale (caso
base alla natura dei più importanti gruppi funzionali nel controllo vs. studio di coorte, prospettico o retrospettivo),
loro sito catalitico, che richiede la presenza di ioni come anche per numero e caratteristiche demografiche
metallici come cofattori (zinco o cobalto) (53, 54). Sono (soprattutto età e sesso) e cliniche dei pazienti arruolati
stati inoltre indentificati 4 membri della famiglia degli (56, 60, 61). Anche i metodi analitici utilizzati per
inibitori delle MMP (da TIMP-1 a TIMP-4) (55). misurare lo stesso marcatore nei diversi studi presentano
Un’eccessiva deposizione di collagene, come si caratteristiche assai differenti. Generalmente sono stati
osserva dopo un esteso infarto miocardico o nella utilizzati metodi RIA o ELISA, ma in molti studi le
miocardiopatia ipertensiva e dilatativa, può essere la principali caratteristiche analitiche (sensibilità,
conseguenza di uno squilibrio tra l’azione dei processi riproducibilità, specificità degli anticorpi utilizzati) dei
che portano alla deposizione di nuovo collagene e quelli metodi utilizzati non sono specificate, per cui risulta
che sono deputati alla sua rimozione (24-27, 56). E’ impossibile fare un confronto dei dati ottenuti in studi
importante sottolineare che uno squilibrio favorente la differenti, anche considerando lo stesso marcatore.
deposizione di collagene in eccesso con fibrosi Considerando i risultati, la grande maggioranza degli
miocardica è stato anche osservato in atleti veterani che studi riporta concentrazioni dei vari marcatori più elevate
praticavano attività sportiva di “elite” e con funzione nei pazienti rispetto ai controlli sani (56, 61, 62). Alcuni
sistolica e diastolica nei limiti fisiologici (57). autori suggeriscono che il rapporto PICP/ICPT potrebbe,
Il collagene fibrillare presente nel cuore è meglio di un singolo marcatore, fornire una stima del
prevalentemente di tipo I (85%) e di tipo III (11%); “turnover” del collagene di tipo I (56, 60). Occorre però
quest’ultimo è quello che fornisce al miocardio elasticità, notare che le differenze assolute tra soggetti sani e
mentre il primo contribuisce maggiormente alla forza e pazienti con scompenso cardiaco sono in genere inferiori
alla resistenza del miocardio allo stress di parete e alla a quelle dei peptidi natriuretici, che presentano differenze
deformazione (58, 59). Il collagene è soggetto a ricambio tra il valore mediano riscontrato in una popolazione di
(“turnover”) a opera di fibroblasti e miofibroblasti, che pazienti con scompenso cardiaco e quello di una
rispondono a stress meccanici e a fattori autocrini e popolazione di soggetti sani dell’ordine di più di 10 volte
paracrini (quali angiotensina II, aldosterone, citochine, (19, 63, 64). Evidentemente, questo ridotto differenziale
fattori di crescita), in parte secreti da monociti e macrofagi riscontrato tra il valore dei casi e quello dei controlli riduce
biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1 27RASSEGNE REVIEWS
il “potere risolutivo” della misura del marcatore, (età media 57 anni, 19% donne), che poi sono stati
specialmente nell’individuare i pazienti con le forme seguiti per 12 mesi dopo la dimissione ospedaliera (68).
iniziali della malattia. Questo dato spiega perché questi Un rapporto ≤1 tra PIIINP e ICTP è risultato essere
biomarcatori risultino possedere mediamente una indipendentemente associato allo sviluppo di scompenso
potenza diagnostica e prognostica molto inferiore rispetto cardiaco, mortalità per eventi cardiovascolari e
al peptide natriuretico di tipo B (BNP) e al NT-proBNP riospedalizzazione nei 12 mesi del “follow-up” (68).
(56, 61). Più recentemente, lo studio retrospettivo di coorte
Considerando il possibile utilizzo dei marcatori di denominato “Cardiovascular health study” ha valutato
“turnover” del collagene come marcatori prognostici, l’associazione tra le concentrazioni circolanti dei
discuteremo più in dettaglio solo i risultati di alcuni studi marcatori “transforming growth factor-β” (TGF-β) e PIIINP
più significativi (studi prospettici o retrospettivi di coorte). e gli eventi cardiovascolari maggiori (infarto del
I risultati dello studio RALES (“Randomized aldactone miocardio, scompenso cardiaco e ictus), sviluppatisi in
evaluation study”), condotto su 261 pazienti con età 2568 soggetti (età media 78 anni, 59% donne) seguiti per
media di 69 anni (28,5% donne) indicano che i pazienti un “follow-up” di 15 anni (69). Nell’analisi multivariata
con concentrazioni basali di PIIINP superiori alla mediana [che includeva anche la misura del NT-proBNP e della
avevano un rischio significativamente superiore di morte, troponina cardiaca T (cTnT)], PIIINP (ma non TGF-β) è
come anche di morte più ospedalizzazione, rispetto ai risultato essere associato con eventi cardiovascolari
pazienti con concentrazioni più basse (65). A 6 mesi, maggiori e anche con lo sviluppo di scompenso cardiaco,
PIIINP si riduceva nel gruppo trattato con spironolattone, ma non di ictus e infarto del miocardio.
ma non in quello con placebo. Inoltre, il trattamento con Evidentemente riveste una notevole rilevanza clinica
spironolattone migliorava gli esiti clinici (mortalità e eventi la possibilità di usare uno o più marcatori del “turnover”
cumulativi di mortalità più ospedalizzazione) rispetto al del collagene per differenziare tra loro i gruppi di pazienti
placebo, solo nei pazienti con PIIINP basale superiore con le due tipologie di scompenso cardiaco, HFrEF e
alla mediana. Questi dati, ottenuti in pazienti con HFpEF. Due studi dello stesso gruppo di ricercatori
scompenso cardiaco cronico di grado severo, hanno hanno valutato se vari marcatori di “turnover” del
suggerito un ruolo del PIIINP come “target” terapeutico collagene (PINP, PIIINP, ICTP, MMP-1, MMP-2, MMP-9
dello spironolattone, di cui è noto l’effetto anti-fibrotico. e TIMP-1) possano essere utili nel differenziare HFpEF
Questi risultati non sono stati però confermati dallo studio da HFrEF (62, 70). I risultati, benché ottenuti in un
AREA IN-CHF, in cui 382 pazienti (188 in trattamento con numero relativamente scarso di pazienti, suggeriscono
canrenoato, età media 62,4 anni, 16,5% donne; 194 in che tra i vari biomarcatori di “turnover” del collagene,
placebo, media 62,0 anni, 15,0% donne) con MMP-2 potrebbe essere utile nell’identificazione dei
insufficienza cardiaca di grado lieve-moderato, non pazienti con HFpEF (70).
hanno mostrato alcuna variazione di PIIINP, misurato con Naito et al. (71) hanno studiato 110 pazienti
un metodo RIA, dopo 6 mesi di trattamento con un altro ospedalizzati con scompenso cardiaco cardiaco
antagonista dell’aldosterone, il canrenoato, rispetto al riacutizzato, di cui 68 con HFrEF (età media 71 anni,
gruppo placebo (66). In questo studio, il canrenoato 35% donne) e 42 con HFpEF (74 anni, 48% donne). 10
migliorava la frazione di eiezione e riduceva l’ipertrofia soggetti apparentemente sani sono stati utilizzati come
del ventricolo sinistro e nello stesso tempo, in modo gruppo di controllo (età media 70 anni, 40% donne).
coerente, riduceva significativamente le concentrazioni di Sono state misurate le concentrazioni circolanti di
BNP. MMP-1 e MMP-2, sia all’ammissione che alla dimissione
Frantz et al. (67) hanno arruolato 249 pazienti con dal reparto ospedaliero, con un metodo
scompenso cardiaco (età media 65,3 anni, 31% donne) immunoenzimatico. Le concentrazioni di MMP-1 erano
con ridotta frazione di eiezione (≤40%), che poi hanno più elevate all’ammissione in entrambi gruppi di pazienti
seguito per un “follow-up” medio di 2,5 anni. In questo rispetto ai controlli; tuttavia, erano più elevate nei
studio è stato anche utilizzato un gruppo di controllo pazienti con disfunzione sistolica rispetto alla diastolica e
costituito da 74 soggetti sani. Le concentrazioni circolanti non cambiavano alla dimissione in entrambi i gruppi
di TIMP-1, ma non quelle di MMP-9, sono risultate (71). Anche le concentrazioni di MMP-2 erano più
significativamente più elevate nei pazienti rispetto ai elevate all’ammissione in entrambi i gruppi di pazienti
controlli. Nel “follow-up” TIMP-1 (ma non l’enzima MMP- rispetto ai controlli, ma poi si riducevano alla dimissione.
9) è risultato anche un predittore indipendente di tutte le Confrontando i valori riscontrati all’ammissione con quelli
cause di morte (66 decessi durante i 2,5 anni di “follow- alla dimissione, i cambiamenti della frazione di eiezione
up”, corrispondenti al 27% dei casi). Inoltre, il valore ventricolare (che aumentava) e dei valori di BNP (che
prognostico di TIMP-1 è risultato incrementale rispetto a diminuivano) correlavano con il comportamento di quelli
quello del NT-proBNP, per cui i pazienti che presentavano del MMP-2, ma non con quelli di MMP-1, nei pazienti con
i due marcatori entrambi elevati hanno mostrato una disfunzione sistolica, ma non in quelli con disfunzione
mortalità superiore a quelli che ne avevano uno solo diastolica (71). Pertanto questo studio indica che il
elevato. comportamento dei marcatori di “turnover” del collagene,
Nello studio multicentrico prospettico REVE-2, BNP e anche se appartenenti alla stessa famiglia delle
rapporto tra PIIINP e ICTP sono stati misurati un mese metalloproteinasi (come MMP-1 e MMP-2), possa
dopo un infarto del miocardio anteriore in 218 pazienti mostrare comportamenti significativamente differenti nei
28 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
due gruppi di pazienti con HFrEF e HFpEF. crescita, differenziamento e apoptosi (39, 72, 73). Un
In conclusione, sebbene siano reperibili in letteratura aumento dell’espressione della galectina-3 induce la
molti studi riguardanti le concentrazioni circolanti dei proliferazione dei fibroblasti e la produzione di collagene,
marcatori di “turnover” del collagene e della matrice contribuendo così all’aumento della fibrosi cardiaca e al
extracellulare, non vi sono al momento evidenze che conseguente rimodellamento (Figura 1) (39, 72, 73).
questi marcatori apportino informazioni aggiuntive, utili Nell’ultimo decennio sono stati pubblicati numerosi
per la diagnosi o il trattamento dei pazienti con studi su questo marcatore, favoriti dalla disponibilità di
scompenso cardiaco rispetto a quelle fornite dai peptidi metodi immunometrici che utilizzano piattaforme
natriuretici, dai test funzionali o dall’“imaging” cardiaco. automatizzate, che mostrano ottime prestazioni
Pertanto, al momento le linee guida internazionali non analitiche (9, 74-76). La galectina-3 è stata studiata
raccomandano il loro impiego nella pratica clinica (5, 10). inizialmente come mediatore della crescita e
progressione di diversi tipi di tumori; solo in un secondo
MARCATORI DI FIBROSI MIOCARDICA tempo è stata notata la sua forte associazione con le
condizioni cliniche caratterizzate da infiammazione
I cosidetti marcatori di fibrosi cardiaca, soprattutto cronica con quadro interstiziale. La galectina-3 è infatti
galectina-3 e sST2, sono stati molto studiati in questi presente nel citoplasma di differenti tipi cellulari ed è
ultimi 10 anni. Si sono accumulate evidenze, anche se particolarmente abbondante nei macrofagi (39, 72).
non definitive, sul loro possibile utilizzo come marcatori Il razionale per candidare la galectina-3 come
prognostici in pazienti con scompenso cardiaco, tanto marcatore nell’insufficienza cardiaca deriva da studi in
che le ultime linee guida dell’“American College of modelli animali, che hanno dimostrato come la sua
Cardiology Foundation” e dell’“American Heart inibizione farmacologica o genetica è in grado di regolare
Association” li hanno inseriti, anche se con una forza di la risposta ipertrofica e il danno cardiaco funzionale
evidenza intermedia (IIbA), come possibili marcatori di conseguente a somministrazione di angiotensina II
prognosi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto (5). oppure a costrizione dell’aorta (40, 77). La galectina-3 è
stata proposta non solo come marcatore di stratificazione
Galectina-3 del rischio nei pazienti con insufficienza cardiaca, ma
anche come possibile bersaglio terapeutico degli
La galectina-3 è una lectina che lega la antagonisti recettoriali dell’aldosterone, poiché è stato
β-galattosidasi coinvolta in vari processi come la risposta riportato nell’animale da esperimento che la galectina-3 è
infiammatoria, i tumori e la fibrosi (39, 72, 73). Molti studi uno dei mediatori della fibrosi vascolare indotta da
sperimentali dimostrano che la galectina-3 è coinvolta aldosterone (73). I risultati di questi studi sperimentali
nei più importanti processi biologici a livello cellulare, hanno aperto la strada a molti studi clinici che hanno
come adesione, attivazione, attrazione chemiotattica, cercato di valutare se la galectina-3 possa giocare un
Figura 1
Rappresentazione schematica dei processi fisiopatologici che portano alla secrezione di galectina-3 e poi alla deposizione di collagene
e alla formazione della fibrosi cardiaca, quando si ha un danno del tessuto miocardico. Modificata da rif. 39.
biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1 299RASSEGNE REVIEWS
ruolo nella risposta maladattativa a diversi tipi di insulto associazione è stata confermata anche da un successivo
al miocardio come mediatore/marcatore di fibrosi, “follow-up” di 4 anni dello stesso studio (52). De Boer et
infiammazione e rimodellamento cardiaco in pazienti con al. (84) hanno riportato che elevati valori di galectina-3 in
scompenso cardiaco (78-80). 592 pazienti (35% donne), di cui 485 avevano una
Come già evidenziato in precedenza per i marcatori frazione di eiezione sistolica ventricolare ridotta (≤40%),
di infiammazione e di “turnover” del collagene e della erano associati a un aumentato rischio di mortalità e
matrice extracellulare, anche per la galectina-3 molti riospedalizzazione dopo un “follow-up” di 18 mesi in un
studi clinici, che hanno cercato di valutare la sua modello multi-variabile che includeva anche età, sesso,
accuratezza diagnostica o prognostica, presentano una BNP, funzionalità renale e diabete mellito. In un altro
forza statistica insufficiente per lo scarso numero di studio condotto su 419 pazienti con scompenso cardiaco
pazienti arruolati, che non consente un’analisi acuto e frazione di eiezione conservata (>45%) (età
multivariata adeguata. Inoltre, come precedentemente media 76,2 anni, 61% donne), la galectina-3 si è
dimostrato (76), la differenza tra i livelli di galectina-3 in confermata essere un marcatore in grado di predire
soggetti apparentemente sani e con scompenso cardiaco mortalità e riospedalizzazione a un anno (90). E’
cronico o riacutizzato, sebbene significativa, non è molto importante sottolineare che in questo studio il numero
marcata (76). Se si confrontano questi dati con quelli del degli eventi combinati (219, 52% del totale) e dei decessi
BNP (o NT-proBNP), nei pazienti con scompenso (129, 31% dei casi) è stato abbastanza elevato,
cardiaco questi ultimi risultano aumentati anche fino a nonostante il “follow-up” fosse di un solo anno, indicando
100 volte rispetto a quelli riscontrati in soggetti che i pazienti erano ad alto rischio per la presenza di
apparentemente sani, riuscendo a stratificare i pazienti numerose e severe comorbidità (diabete mellito 48,7%,
secondo il grado di severità dello scompenso (7, 19, 21, ipertensione arteriosa 84,2%, insufficienza renale 54,4%,
64), cosa che invece non sembra possibile con i valori di pregresso ictus 11%, broncopneumopatia cronica
galectina-3. Infine, molti studi clinici sui marcatori di ostruttiva 54,7%, vasculopatia periferica 36%). Questi
fibrosi sono caso-controllo, mentre pochi sono di coorte risultati sono stati confermati da una recente meta-analisi
prospettici o retrospettivi con “follow-up” ≥12 mesi. che ha preso in considerazione i dati di 3 differenti studi
D’altra parte, la variabilità biologica sia intra- (91). Questa meta-analisi ha evidenziato che elevati
individuale (~5-8%) che tra soggetti (~27%) risulta valori di galectina-3 sono associati a una prognosi
inferiore per la galectina-3 rispetto a quella dei peptidi peggiore a breve termine e a una maggiore
natriuretici o delle troponine, come riportato in un riospedalizzazione per scompenso cardiaco.
recentissimo studio (81). La relativamente bassa Diversi studi si sono focalizzati sulla valutazione della
variabilità biologica accoppiata con l’ottima prestazione galectina-3 come marcatore prognostico nei pazienti con
analitica dei metodi di dosaggio automatizzati, rende scompenso cardiaco cronico (87-89, 92-95), inclusa una
l’informazione analitica derivata dalla misura della recente meta-analisi (80). In generale, emerge
galectina-3 estremamente robusta. l’associazione tra valori elevati di galectina-3 e rischio di
Numerosi studi hanno riportato un’associazione mortalità e di riospedalizzazione per scompenso
significativa tra livelli elevati di galectina-3 e insufficienza cardiaco; tuttavia, in alcuni studi questa associazione non
cardiaca di nuova diagnosi (82, 83), come anche con la viene poi confermata quando sono presi in
gravità e la prognosi dell’insufficienza cardiaca, in considerazione dal modello statistico multivariabile altri
pazienti sia con frazione di eiezione ridotta che noti e potenti predittori di mortalità, come per esempio i
conservata (84-87). Due studi hanno anche suggerito che peptidi natriuretici, la funzionalità renale e/o i test di
la galectina-3 possa essere un marcatore in grado di funzionalità cardiaca o polmonare (79).
identificare sottogruppi di pazienti responsivi a Considerando le comorbidità che più frequentemente
trattamento farmacologico con statine (rosuvastatina) o si osservano nei pazienti con scompenso cardiaco
sartani (valsartan) (88, 89). E’ comunque importante cronico, una particolare attenzione deve essere posta
sottolineare come questi dati siano il frutto di analisi post sull’associazione delle concentrazioni circolanti di
hoc e quindi richiedano la conferma con studi ad hoc. galectina-3 con la ridotta funzionalità renale. Infatti, la
Sulla base di queste evidenze cliniche, la “Food and Drug presenza di insufficienza renale potrebbe essere una
Administration” (FDA) americana ha approvato il variabile confondente dell’analisi statistica, poiché sia le
dosaggio di galectina-3 in associazione con la concentrazioni di galectina-3 che il peggioramento della
valutazione clinica per meglio definire la prognosi di funzione renale sono forti predittori di eventi avversi in
pazienti con una diagnosi di insufficienza cardiaca pazienti con scompenso cardiaco. Tuttavia, la malattia
cronica (novembre 2010). renale cronica potrebbe essere anche una concausa di
Considerando più in dettaglio il ruolo predittivo della elevate concentrazioni di galectina-3, perché
galectina-3 in pazienti con scompenso cardiaco acuto, lo nell’insufficienza renale cronica vi è estesa fibrosi renale
studio PRIDE ha riportato che la galectina-3 si è (quadro anatomopatologico del “rene grinzo”), che può
dimostrata essere il miglior predittore di mortalità a 60 quindi esser associata alla fibrosi cardiaca nei pazienti
giorni e di ri-ospedalizzazione in un gruppo di 599 che presentano sia insufficienza renale che cardiaca
pazienti che si sono presentati al pronto soccorso con cronica (96). In accordo con questa ipotesi, alcuni autori
dispnea, di cui 209 pazienti (età media 72,8 anni, 49% hanno suggerito che la galectina-3 potrebbe dimostrarsi
donne) con scompenso cardiaco acuto (48). Questa un marcatore in grado di identificare i pazienti a rischio di
30 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1REVIEWS RASSEGNE
Figura 2
Rappresentazione schematica del meccanismo di competizione tra il recettore solubile sST2 e il recettore di membrana ST2L nei
confronti del loro specifico ligando interleuchina 33 (IL-33).
sviluppare una sindrome cardio-renale nelle fasi iniziali a livello del miocardio un ruolo anti-infiammatorio, anti-
(97). ipertrofico e anti-fibrotico (101). sST2 non è altro che il
Per quanto riguarda il possibile ruolo del dosaggio recettore ST2L, che, attraverso l’azione di specifiche
della galectina-3 nel “follow-up” dei pazienti con proteasi, ha subito un taglio a livello dei domini
scompenso cardiaco, non vi è ancora alcuna evidenza transmembrana e citoplasmatico e che quindi è stato
che dimostri l’utilità di seguire nel tempo le concentrazioni liberato nel liquido extracellulare (Figura 2) (101). Nel
circolanti di questo marcatore. liquido extracellulare e nel plasma la proteina sST2 è
In conclusione, la galectina-3 ha appena iniziato il suo ancora in grado di legare il suo ligando specifico IL-33
percorso per una sua completa validazione secondo i con alta affinità, sequestrandolo e quindi non rendendolo
principi della “evidence-based laboratory medicine” (98). più disponile per il legame al suo recettore di membrana
Rispetto ad altri marcatori di infiammazione e di (101). In questo modo sST2 blocca l’effetto favorevole
rimodellamento cardiaco (inclusa sST2), la galectina-3 della citochina IL-33 sul miocardio comportandosi come
presenta l’indubbio vantaggio di poter esser misurata un “decoy-receptor” (Figura 2). Elevate concentrazioni
con metodiche automatizzate con ottime prestazioni circolanti di sST2, come si possono riscontrare nei
analitiche. Non è però ancora chiaro se la galectina-3 sia pazienti con scompenso cardiaco, favoriscono i
in grado di distinguere tra i pazienti con scompenso meccanismi proinfiammatori che portano al
cardiaco coloro che effettivamente presentano fibrosi rimodellamento del miocardio, alla fibrosi cardiaca e alla
cardiaca e/o quelli con funzione sistolica conservata, ma disfunzione ventricolare diastolica (102). In accordo con
con significativa disfunzione diastolica. Inoltre, non ci questo meccanismo di azione, molti studi hanno
sono studi che abbiano dimostrato l’effettivo valore della dimostrato che elevate concentrazioni circolanti di sST2
galectina-3 come marcatore di rischio indipendente sono effettivamente riscontrabili in pazienti con
rispetto ai peptidi natriuretici cardiaci e anche rispetto scompenso cardiaco, sia acuto che cronico (102-104).
agli altri marcatori di infiammazione e rimodellamento Considerando i pazienti con scompenso cardiaco
del miocardio (inclusa sST2) (99, 100). Infine, mancano acuto, uno dei primi studi a valutare l’accuratezza
studi ad hoc che abbiano valutato il rapporto prognostica del recettore sST2 è stato lo studio PRIDE
costo/beneficio dell’utilizzo di questo marcatore nei (50). Questo studio ha esaminato 599 pazienti ammessi
pazienti con scompenso cardiaco acuto e cronico. al dipartimento di emergenza con dispnea; di questi
pazienti però solo 209 (35%) avevano effettivamente
sST2 uno scompenso cardiaco acuto (età media 72,8 anni,
49% donne), mentre i restanti (età media 56,9 anni, 49%
La proteina ST2 appartiene alla famiglia dei recettori
donne) non avevano un’insufficienza cardiaca. Questi
dell’interleuchina-1 (IL-1 RL-1) ed esiste in due isoforme,
pazienti sono stati poi seguiti con un “follow-up” di un
una transmembrana (ST2L) e una solubile (sST2). Il
anno. Le concentrazioni circolanti di sST2 erano
ligando specifico del recettore STL2 è IL-33, che svolge
biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1 301RASSEGNE REVIEWS
mediamente più elevate nei pazienti con scompenso del cut-off mostrano un rischio di mortalità molto
cardiaco acuto rispetto a coloro in cui un’insufficienza inferiore. Sebbene i risultati di questi due studi (109, 110)
cardiaca non è era diagnosticata durante il ricovero (0,50 sembrano suggerire che l’utilizzo di prelievi seriati possa
μg/L vs. 0,15 μg/L). Inoltre, le concentrazioni di sST2 migliorare il valore prognostico della proteina sST2 e
erano associate a un aumento di mortalità a un anno in perfino fornire una guida al trattamento (103), occorrono
maniera indipendente e additiva rispetto anche ai valori tuttavia altri dati per raccomandare l’utilizzo sistematico
di NT-proBNP, suggerendo che i due marcatori di questo marcatore in pazienti con scompenso acuto de
aggiungono informazioni legate a differenti meccanismi novo o riacutizzato, in quanto non è chiaro se bisogna
fisiopatologici. Il “follow-up” dello studio PRIDE è stato utilizzare dei valori di cut-off oppure una variazione
successivamente prolungato fino a 4 anni raggiungendo percentuale e soprattutto non è stato valutato il rapporto
un numero di eventi pari a 186 (36% dei decessi sulla costo/beneficio dell’utilizzo di questo marcatore nella
coorte totale), confermando che il valore predittivo di pratica clinica.
sST2 si manteneva anche nel lungo periodo in modo Molti studi hanno riportato che la misura della sST2
indipendente e additivo rispetto a quello del NT-proBNP possiede un significativo valore prognostico anche nei
(105). pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico (51, 111-
Rehman et al. (51) hanno studiato 346 pazienti con 118). In particolare, Ky et al. (111) hanno arruolato in uno
scompenso cardiaco acuto, inclusi nella coorte studiata studio multicentrico di coorte 1141 pazienti ambulatoriali
nello studio PRIDE. Anche in questo studio, sST2 ha (età media 56,3 anni, 33% donne) con scompenso
confermato il suo valore prognostico indipendente e cardiaco con un “follow-up” mediano di 2,8 anni, in cui
additivo rispetto al BNP per la mortalità a un anno, si sono osservati 267 eventi (nel 23% dei casi
poiché i pazienti con valori elevati del marcatore hanno complessivi) di morte o trapianto cardiaco. In un modello
mostrato un rischio di mortalità di circa il doppio rispetto multivariato, i pazienti con le concentrazioni di sST2 nel
ai pazienti con valori non evelati. I risultati di questi 3 terzile più elevato (≥36,3 μg/L) mostravano una marcata
studi, basati sulla stessa coorte di pazienti con associazione con eventi avversi rispetto al terzile con
scompenso acuto ammessi ai dipartimenti di emergenza valori del marcatore meno elevati (≤22,3 μg/L) e inoltre
di Boston e Linz (50, 51, 105), dimostrano che un valore discriminante, valutato mediante la curva
concentrazioni elevate di sST2 e NT-proBNP o BNP ROC, non statisticamente differente da quello del
presentano un valore prognostico indipendente e NT-proBNP (area sotto la curva, 0,75 vs. 0,77) (111).
additivo, per cui i pazienti con entrambi i marcatori Bayes-Genis et al. (112) hanno arruolato 891 pazienti
elevati hanno un rischio molto più elevato (>40%) di (età media 70,2 anni, 28,4% donne) con scompenso
quelli che presentano un solo marcatore elevato o cardiaco cronico seguiti in ambulatorio con un
nessuno (REVIEWS RASSEGNE che riveste la valutazione della presenza di una sempre le medesime coorti di pazienti. Questa sindrome cardio-renale nei pazienti con scompenso limitazione nel numero dei centri può esser dovuta al cardiaco, sia acuto, che cronico (119, 120). Alcuni studi fatto che il metodo di dosaggio della sST2 è un metodo hanno valutato il valore prognostico di sST2 in pazienti ELISA, che, sebbene sia stato approvato dalla FDA e con scompenso cardiaco con insufficienza renale abbia ottenuto il marchio CE, risulta difficilmente suggerendo che le concentrazioni circolanti di sST2 reperibile sul mercato e, almeno al momento, non può sono meno influenzate dall’insufficienza renale di quelle essere implementato sulle più diffuse piattaforme di galectina-3 e dei peptidi natriuretici (121-123). In automatizzate che utilizzano metodiche particolare, lo studio di Zhang et al. (121) ha confrontato immunometriche, per cui è utilizzato solamente in pochi il valore prognostico per la mortalità generale dei centri altamente qualificati (102, 126). Le caratteristiche marcatori sST2 e galectina-3 in 1161 pazienti analitiche di questo metodo sono state valutate in alcuni ospedalizzati con scompenso acuto (de novo o studi, che hanno riportato una buona riproducibilità (CV riacutizzato) (età media 58 anni, 29,4 % donne), seguiti ≤20%) (126-128). Il metodo ELISA per la sST2 può con un “follow-up” di un anno. Il valore prognostico della essere anche implementato su alcune piattaforme sST2 si è dimostrato indipendente sia dai valori del automatizzate (127). Sono stati anche riportati gli filtrato glomerulare stimato (eGFR) che del NT-proBNP, intervalli di riferimento per questo metodo (126-128). Un mentre la galectina-3 è stata scartata dal modello metodo “point of care testing” (POCT) per il dosaggio statistico quando è stato inserito NT-proBNP per il della proteina sST2 è stato da poco immesso sul sottogruppo dei pazienti con eGFR
RASSEGNE REVIEWS
(130, 132). Per contro, la risonanza magnetica cardiaca paziente di processi infiammatori in differenti organi e
(RMC) permette un’accurata caratterizzazione tissutale; tessuti.
in particolare, la tecnica così detta del “late gadolinium
enhancement” (LGE) è utilizzata per quantificare la CONCLUSIONI
fibrosi miocardica (130-133). Le più recenti tecniche di
RMC permettono di valutare la presenza e l’estensione Come anche riportato dalle più recenti linee guida
anche della fibrosi interstiziale microscopica (134). La internazionali (5), ulteriori studi sono necessari per
RMC con LGE, essendo una tecnica sviluppata da poco dimostrare l’utilità clinica del dosaggio delle proteine
e che richiede strumentazione e personale dedicato, è sST2 e galectina-3 nei pazienti con scompenso
attualmente utilizzata in pochi centri. Per questo motivo, cardiaco. Questi studi dovrebbero rispondere ad alcuni
solo pochi studi hanno confrontato i risultati ottenuti con importanti quesiti fisiopatologici e clinici, quali:
questa tecnica di “imaging” e le concentrazioni circolanti - se galectina-3 e sST2 sono marcatori di gravità e
dei marcatori di fibrosi miocardica, come sST2 e prognosi oppure solo fattori predisponenti o
galectina-3. Quick et al. (133) hanno valutato la aggravanti;
presenza di fibrosi miocardica mediante la tecnica RCM- - quale sia il valore aggiunto della misura di galectina-
LGE in 90 pazienti con malattia coronarica cronica, 22 3 e sST2 rispetto ai marcatori tradizionali di
con miocardite e 44 soggetti senza cardiopatia, utilizzati insufficienza cardiaca, come peptidi natriuretici e
come gruppo di controllo. Le concentrazioni di sST2 in troponine;
questi soggetti correlavano con la classe funzionale - se questi marcatori sono in grado di distinguere tra le
NYHA (“New York Heart Association”), ma non con i due forme di insufficienza cardiaca, cioè HFrEF e
risultati della RCM-LGE per quanto riguarda la presenza HFpEF;
di fibrosi e la funzione ventricolare; per contro, le - quanto l’insufficienza renale, spesso associata
concentrazioni circolanti di NT-proBNP correlavano sia all’insufficienza cardiaca, può modificare le
con i valori della classe funzionale NYHA, con la concentrazioni circolanti di questi marcatori e quindi
presenza di fibrosi valutata con RCM-LGE e con la anche la loro accuratezza diagnostica e prognostica.
funzione di eiezione ventricolare sinistra (134). Vergaro Tuttavia, il quesito più importante a cui i nuovi studi
et al. (135) hanno arruolato 150 pazienti consecutivi (età dovrebbero rispondere è se l’utilizzo di questi marcatori
media 58 anni, 27% donne) con diagnosi di migliora il trattamento e/o la qualità di vita dei pazienti
cardiomiopatia dilatativa non-ischemica, che con scompenso cardiaco.
presentavano per la maggior parte una sintomatologia
non severa (87% in classe NYHA I-II e 13% in classe
CONFLITTO DI INTERESSI
NYHA III-IV), ma con una frazione di eiezione
mediamente ridotta (35%). Utilizzando la tecnica RCM- Nessuno.
LGE, 106 di questi pazienti hanno evidenziato la
presenza di fibrosi miocardica. Considerando un
modello di analisi statistica multivariata, i valori di
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sST2 non sono marcatori organo-specifici, e quindi 7. Clerico A, Vittorini S, Passino C, et al. New biomarkers of
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nemmeno cardio-specifici, come invece lo sono i peptidi
8. Giannoni A, Giovannini S, Clerico A. Measurement of
natriuretici cardiaci e le troponine cardiache. circulating concentrations of cardiac troponin I and T in
Nell’interpretazione fisiopatologica e clinica di elevate healthy subjects: a tool for monitoring myocardial tissue
concentrazioni di questi marcatori si deve quindi renewal? Clin Chem Lab Med 2009;47:1167-77.
prendere in considerazione l’eventuale presenza nel 9. Passino C, Barison A, Vergaro G, et al. Markers of fibrosis,
34 biochimica clinica, 2017, vol. 41, n. 1Puoi anche leggere
