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M_D SSMD REG2021 0006118 13-01-2021
ISPETTORATO GENERALE DELLA SANITÀ MILITARE
NIF
“Medical Situation Awareness”
Emergenza Sanitaria SARS-CoV2
FOCUS VACCINI
Digitally signed by NICOLA
SEBASTIANI
Date: 2021.01.13 16:47:05 CET
Sommario
VACCINO PER IL CORONAVIRUS RESPONSABILE DELLA SARS-COV-2 ...................... 1
1. SITUAZIONE................................................................................................................................. 1
2. MALATTIA SARS-CoV-2 ............................................................................................................ 2
3. DIFFUSIONE DELL’INFEZIONE ............................................................................................. 3
4. VACCINO SARS-COV2 ............................................................................................................... 3
5. CARATTERISTICHE GENERALI DI UN VACCINO ............................................................ 4
4.1 Considerazioni generali .......................................................................................................... 5
5. STRATEGIE DI PROFILASSI E LORO IMPLEMENTAZIONE.......................................... 6
6 DESCRIZIONE DEI VACCINI IN VIA DI IMMISSIONE IN COMMERCIO ..................... 7
6.1 Forma Farmaceutica ............................................................................................................... 7
6.2 Sviluppo tecnologico .............................................................................................................. 8
TRIALS IN FASE I/II ..................................................................................................................... 10
TRIALS IN FASE III ...................................................................................................................... 13
Q & A ................................................................................................................................................ 16
Punto di contatto:
Capo NIF, Ten. Col. Stefano PALOMBA
capomedsitaw@igesan.difesa.it
1059001
ii
VACCINO PER IL CORONAVIRUS RESPONSABILE DELLA SARS-COV-2
1. SITUAZIONE
La malattia da Coronavirus 2019, conosciuta con la sigla SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2), è causata dall’infezione di un coronavirus classificato COVID-19.
I coronavirus sono una grande famiglia di virus che inducono l’insorgenza di malattie che spaziano
dal comune raffreddore a patologie molto più gravi
quali la Sindrome Respiratoria Acuta tra cui la
MERS (Middle East Respiratory Syndrome)
responsabile di un’epidemia apparsa in Medio
Oriente nel 2012.
Il virus della SARS-CoV-2 presenta una struttura
costituita da proteine conosciute come Spike,
Envelope e Capside (figura a lato).
Il nome coronavirus trae origine dalla morfologia superficiale del virus a “corona”, visibile al
microscopio, dovuta alle escrescenze costituite dalle proteine Spike. Questa proteina, agisce da
“ancora” che consente l’interazione del virus con un
recettore presente sulla superficie delle cellule ospite: il
recettore ACE2 (Angiotensin - Converting Enzyme 2).
Una volta avvenuta l’interazione, un enzima
proteolitico, la TMPRLRSS2 (Transmembrane Protease
Serine 2) espresso sulla superficie della cellula
dell’ospite, taglia la proteina Spike producendo un
cambiamento morfologico che consente al virus l’ingresso nella cellula.
Questa proteina è formata da due componenti, una molto flessibile (S1) che permette al virus di
attaccare la cellula riconoscendo e legando il recettore ACE2, e una più rigida (S2) che il virus utilizza
per penetrare nella cellula bersaglio.
Il meccanismo di infezione è bifasico:
a. la S1 si lega al recettore ACE2 sulla cellula bersaglio;
b. la S2 cambia forma, penetra la membrana della cellula
ospite inoculando l’RNA virale che, avviando la
replicazione virale sfruttando le strutture della cellula
ospite, determinerà la morte di questa e il contestuale
rilascio di milioni di nuovi virus nell’organismo.
Di conseguenza, la “spike protein” è uno dei bersagli farmacologici più studiati: bloccarne il
funzionamento impedisce al virus di infettare le cellule.
1
2. MALATTIA SARS-CoV-2
La sindrome respiratoria acuta grave è provocata dal virus COVID-19. Il meccanismo che innesca la
sindrome inizia con la penetrazione del virus attraverso le cellule delle mucose di naso e gola che
fungono da amplificatori della carica virale in quanto sono particolarmente ricche di recettori ACE2.
Alcuni meccanismi immunitari, oltre al muco secreto nella mucosa nasale, fungono da “prima linea”
di difesa: se questa barriera fallisce, i “leucociti sentinella”, associati alle mucose, attivano una rapida
e intensa reazione infiammatoria da parte delle cellule del sistema immunitario. Al momento, non è
ancora nota l’efficacia di questo meccanismo infiammatorio immuno-mediato, tuttavia si presume
che sia un punto chiave nel determinare la gravità dell’infezione.
2
3. DIFFUSIONE DELL’INFEZIONE
I coronavirus sono virus zoonotici, pertanto, possono essere trasmessi orizzontalmente tra animali.
Occasionalmente sono trasmessi verticalmente, tra animali e persone (cosiddetto “salto di specie”).
Negli ultimi vent’anni ci sono stati tre salti di specie:
- il virus della SARS-CoV nel 2003 in Cina;
- il virus della MERS-CoV in Medio Oriente, nel 2012;
- il virus della SARS-CoV-2 a Wuhan in Cina, alla fine del 2019.
Nel mondo sono censite oltre 1.200 specie di pipistrelli che, nel loro insieme, rappresentano circa il
20% delle specie di mammiferi della terra.
Si ritiene che per il passaggio di un coronavirus da un pipistrello all’uomo, sia necessario un ospite
intermedio:
- per il virus della SARS l’ospite è stato lo zibetto,
- per il virus della MERS è stato il dromedario,
- per il virus SARS-CoV-2 si presume sia il pangolino, animale in via d’estinzione in quanto
cacciato e commercializzato sia per le squame di cheratina (importante ingrediente della
medicina tradizionale cinese) sia per la sua carne considerata particolarmente prelibata in Cina
e in Vietnam.
4. VACCINO SARS-COV2
Attualmente i vaccini giunti alla terza e ultima fase clinica di valutazione sono n. 11 e si basano su
diverse modalità e principi di formulazione sia tradizionali sia innovativi (next generation).
Tale eterogeneità di sviluppo è dovuta alla combinazione di fattori tra cui la specifica natura del virus,
la panoplia di tecnologie a disposizione per lo sviluppo dei vaccini nonché l’urgenza di formulazione.
Attualmente sono disponibili vaccini composti da:
a. Particelle virali di SARS-CoV-2 inattivate chimicamente, in grado di suscitare la risposta
immunitaria contro diverse componenti virali.
Utilizzano questa tecnologia: Covaxin, BBIBP-CorV, Sinovach Biotech e quello messo a
punto dal Wuhan Institute of Biological Products.
b. Virus innocui non inattivati e modificati geneticamente, che non sono in grado di replicarsi
nell’uomo e presentano la “spike protein”.
A seguito di infezione, il sistema immunitario si attiva contro la “spike protein” rendendo
l’organismo in grado di rispondere a eventuale esposizione a COVID-19.
Tra questi vaccini rientrano il ChAdOx1, GRAd-COV2, Sputnik 5, Ad26COVs1 e Ad5-nCov.
3
c. Proteina “spike” di SARS-CoV-2, in associazione con adiuvanti. Tale tecnologia punta a
promuovere direttamente la risposta del sistema immunitario verso la “spike protein”,
amplificandola: tra questi: NVX-CoV2373 e COVAX19.
d. RNA codificante per la “spike protein”. In questo caso l’RNA veicolato nelle cellule umane
per mezzo di liposomi, tecnica di produzione estremamente rapida: tra questi: BNT162b2,
mRNA-1273.
Alcuni Paesi hanno già testato vaccini su un rilevante numero di soggetti, dichiarando ottime
performance ma che necessitano tuttavia ancora di validazione, in virtù dei potenziali effetti secondari
correlati a quelli che vengono definiti “difetti nascosti” che potrebbero non essere stati registrati a
causa del breve periodo di osservazione.
È noto che l’immunità acquisita dopo infezione da altri coronavirus dura meno di un anno (es.
raffreddore) e, quindi, è possibile possa essere necessario ricorrere a campagne vaccinali stagionali.
5. CARATTERISTICHE GENERALI DI UN VACCINO
Perché il vaccino possa essere efficace e utilizzabile deve garantire le seguenti caratteristiche:
- Sicurezza.
Gli effetti secondari indesiderati devono essere trascurabili e a bassissima incidenza; possono
essere immediati (es. shock anafilattico), rapidi (avvenire nelle 24 ore successive alla
somministrazione, es. risposta immunitaria abnorme) o tardivi (mesi-anni, es. compromissione di
organismi e apparati).
Gli effetti avversi gravi di un vaccino dovrebbero essere presenti in una percentuale estremamente
piccola della popolazione tale da essere da 100 a 1.000 volte inferiori rispetto agli effetti avversi
dei farmaci meglio tollerati (normalmente 1 su 1.000.000 di soggetti vaccinati o ancora meno).
- Efficacia.
I vaccini devono indurre il sistema immunitario a produrre i cosiddetti anticorpi neutralizzanti1.
La complessità del sistema immunitario consente all’organismo di sviluppare una risposta più o
meno duratura a seconda dei meccanismi biologici coinvolti.
L’immunità acquisita può durare pertanto da alcune settimane a molti anni. Gli obiettivi della
vaccinazione sono generalmente due:
proteggere il soggetto vaccinato dall’infezione o dalle complicanze dell’infezione;
determinare immunità di gregge2 nella popolazione, inibendo la trasmissione del virus.
1
che impediscono al virus di infettare le cellule: se gli anticorpi presenti nel sangue non sono neutralizzanti o i linfociti B hanno smesso di produrli, il
soggetto che viene in contatto col virus può essere protetto dai linfociti T CD8+ o anche dai linfociti B che riprendono a produrre anticorpi neutralizzanti.
2
Immunità di gregge: se la grande maggioranza degli individui è vaccinata (o ha avuto l’infezione), la circolazione di un microorganismo è impedita
perché si crea una barriera di persone vaccinate che protegge anche coloro che non sono vaccinati (es. persone che non possono ricevere vaccini in
quanto già immunocompromesse).
4Nel caso del COVID-19, la strategia per lo sviluppo del vaccino più pagante la stimolazione alla
produzione di anticorpi neutralizzanti contro la “spike protein”.
- Distribuzione.
Per poter essere somministrato a una popolazione (milioni di soggetti), il vaccino deve essere
facilmente distribuibile e, di conseguenza:
possibilmente inoculabile senza richiami;
essere stabile alle normali condizioni di trasporto/conservazione dei vaccini (fra 2°C e 8°C, al
riparo dalla luce e umidità);
Avere una lunga validità ex fabrica, nonché avere una buona stabilità a seguito di interruzione
della catena del freddo (es. il vaccino epatite B ENGERIX B è stabile per alcuni mesi a
temperature comprese tra 22°C e 25°C3).
4.1 Considerazioni generali
Nel breve periodo verrà commercializzato più di un vaccino afferente a differenti procedure
produttive, molte delle quali coperte da segreto industriale.
Per lo sviluppo di un vaccino contro il COVID-19, nessun metodo di sviluppo può essere considerato
a priori migliore o peggiore e sono da considerare quali equipollenti; peraltro, benché il numero dei
pazienti reclutati per verificarne la qualità sia molto superiore al consueto, il periodo di osservazione
è molto limitato e non permetterà una completa valutazione riguardo gli effetti secondari tardivi.
I dati relativi alla copertura vaccinale pubblicati appaiono promettenti (90% di copertura) nonostante
non sia noto il periodo di copertura (mesi? anni?).
Per quanto sopra, con le attuali conoscenze, si assume che tra i vaccini che verranno resi disponibili
nel medio periodo, è più ragionevole preferire la forma farmaceutica che garantirà procedure
vaccinali più semplici e omogenee, con:
- il minor numero di richiami da effettuare per contenere le operazioni di distribuzione nonché
ridurre i rischi correlati alla comparsa di effetti secondari (reazioni allergiche);
- i minori requisiti correlati al mantenimento della catena del freddo (range di temperature
ottimale da +2°C a + 8°C, accettabile +2°C a -20°C, critico < -20°C);
- la maggiore stabilità (qualora venissero forniti i parametri).
3
Dati SIFO-Sezione Regionale Toscana-Gruppo Informazione Scientifica.
55. STRATEGIE DI PROFILASSI E LORO IMPLEMENTAZIONE
La profilassi antivirale prevede due strategie complementari:
a) Immunizzazione passiva: mediante la somministrazione di anticorpi già prodotti contro lo
specifico agente patogeno. Questa modalità viene implementata quando non sono raggiunti i
requisiti sopradescritti ed è impiegata solo dopo il contatto con l’agente patogeno per curare
il singolo paziente (es. immunoglobuline antitetaniche).
b) Immunizzazione attiva: mediante la somministrazione di un vaccino si induce il sistema
immunitario a rispondere producendo anticorpi e sviluppando la capacità di riprodurne altri a
seguito di successiva infezione. Questa modalità è preferita allorquando sono soddisfatte le
caratteristiche sopra descritte ed è preferibile per la protezione di una collettività (es. vaccino
contro la meningite).
Nell’ambito della lotta al Covid-19, la strategia preferita è l’implementazione di vaccini in grado di
proteggere la collettività vista la diffusibilità del virus. Peraltro, a livello globale, sono molteplici gli
studi per l’implementazione di un vaccino efficace. Tale eterogeneità può garantire ai singoli Paesi
di approvvigionarsi da varie aziende e iniziare a vaccinare le classi di cittadini ad alta priorità con il
primo lotto commercializzato. Inoltre, ogni singola tecnologia di sviluppo è assimilabile a un’arma
complementare alle altre e, di conseguenza, una eterogeneità di strumenti può rendere più efficace il
contrasto alla pandemia grazie all’accorciamento dei tempi e all’utilizzo di una combinazione di
“armi” diverse. Di seguito si presenta una tabella riepilogativa dei vaccini attualmente in sviluppo.
Azienda Tipologia N. dosi (giorni di inoculo) Modalità di Somministrazione Fase di sviluppo
Sinovac Virus inattivato 2 (0,14) Intramuscolo Fase 3 in corso
SinoPharma Virus inattivato 2 (0,21) Intramuscolo Fase 3 in corso
Bharat Biotech Virus inattivato 2 (0,28) Intramuscolo Fase 3 in corso
Oxford/AstraZeneca Vettore virale non replicante 2(0,28) Intramuscolo Fase 3 completata
CanSino Vettore virale non replicante 1 Intramuscolo Fase 3 in corso
Gamaleya-Sputnik Vettore virale non replicante 2 (0,21) Intramuscolo Fase 3 completata
Janssen (J & J) Vettore virale non replicante 2 (0,21) Intramuscolo Fase 3 in corso
Novavax Subunità proteica 2 (0,21) Intramuscolo Fase 3 in corso
Moderna LNP-mRNA 2 (0,28) Intramuscolo Fase 3 completata
BioNTech / Pfizer 3LNP-mRNAs 2 (0,28) Intramuscolo Fase 3 completata
Wantai - Xiamen Vettore virale replicante 1 Spray nasale Fase 2 in corso
Inovio DNA 2 (0.28) Intradermica Fase 2 in corso
Al fine di meglio identificare quale sia per ogni vaccino lo stato dell’arte dello sviluppo, di seguito
una breve definizione delle fasi:
- Fase 1: inizio della sperimentazione del vaccino sull’uomo (pochi volontari sani). Ha lo scopo di
fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale.
6- Fase 2: testa l’attività terapeutica del potenziale vaccino (capacità di produrre sull’organismo
umano gli effetti curativi desiderati). Condotta su un numero limitato di volontari, serve a
comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive e determinare
l’effetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (esempio: età e comorbidità) considerati
indicatori della salute del paziente.
- Fase 3: testa l’efficacia del farmaco su centinaia o migliaia di volontari per verificare l’efficacia
del vaccino. Lo studio è confrontato con gli effetti di una coorte di volontari a cui è somministrato
un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica).
- Fase 4: è la vaccinovigilanza ed è relativa al monitoraggio degli effetti sui pazienti in terapia a
seguito dell’immissione in commercio.
6 DESCRIZIONE DEI VACCINI IN VIA DI IMMISSIONE IN COMMERCIO
Questi vaccini presentano macroscopiche differenze sia nella tipologia di forma farmaceutica sia nella
tecnologia di sviluppo. La forma farmaceutica e la tecnologia di sviluppo sono integrate in modo da
concorrere a determinare una risposta immunitaria adeguata nel soggetto vaccinato.
6.1 Forma Farmaceutica
La forma farmaceutica viene scelta sulla base di tre parametri generali:
- via di somministrazione;
- risposta immunitaria che si vuole indurre all’organismo;
- minor numero di richiami.
La maggior parte dei vaccini contro il SARS-CoV-2 verranno somministrati in via parenterale
(iniezione) intramuscolo oppure sottocutanea; un solo vaccino verrà somministrato sotto forma di
spray nasale (Wantai - Xiamen).
Nella modalità intramuscolo si sfrutta il progressivo drenaggio della circolazione capillare per portare
in circolo la formulazione; nella modalità sottocutanea si sfrutta l’alta concentrazione ed eterogeneità
delle cellule del sistema immunitario presenti nel collagene, mentre lo spray nasale sfrutta la
replicazione della via di ingresso principale del virus in modo da addestrare i tessuti superficiali
rinofaringei a riconoscere il virus già in fase di ingresso4.
4
Principio tradizionale nella progettazione dei vaccini. Per esempio nel caso del vaccino contro la poliomielite, Sabin scelse proprio la via orale in
quanto porta di accesso del poliovirus.
7Le società farmaceutiche hanno tarato sia il numero sia la tempistica di somministrazione dei vaccini
sulla base di studi volti a quantificare la concentrazione di anticorpi indotta e il periodo di circolazione
(vedi figura).
Tenuto conto che gli studi sono recenti, non è
possibile certificare che i vaccini attualmente in
immissione in commercio avranno efficacia di
mesi o di anni.
A tal riguardo, è ragionevole supporre che, in
analogia con il vaccino contro l’influenza,
anche per il vaccino contro la SARS-CoV-2
possa essere ipotizzabile una somministrazione stagionale, anche a causa di eventuali mutazioni
genetiche del virus.
6.2 Sviluppo tecnologico
Considerare la tipologia di sviluppo tecnologico di ogni singolo vaccino è indispensabile per
valutarne la catena logistico-sanitaria nonché i rischi correlati alla loro somministrazione.
E’ indispensabile significare come le tecnologie più avveniristiche richiedano precauzioni molto
stringenti, relativamente alla conservazione e al trasporto, rispetto a formulazioni più tradizionali in
quanto non sono ancora disponibili sufficienti dati di stabilità.
Inoltre, vista la scala e sue tempistiche di produzione, nonché impellenza di distribuzione, le aziende
puntano ad assicurare la distribuzione di un vaccino sicuro piuttosto che realizzare un prodotto più
conservabile, caratteristica che potrà essere raggiunta in un secondo tempo.
Di massima, si propone la seguente matrice dei rischi/benefici relativi alle diverse forme vaccinali
contro la SARS-CoV-2:
TIPOLOGIA DEL VACCINO CATEGORIA DI RISCHIO BIOLOGICO RISPOSTA IMMUNITARIA CONTRO LA SARS-COV-2 TECNOLOGIA RICHIESTA
Vaccini a DNA Integrazione nel DNA cellulare/mutazioni Media Speciale
Vaccini ad RNA Sicuro Elevata Base
Vettori Virali Integrazione nel DNA cellulare/mutazioni Elevata Base
Virus vivi attenuati Rischio di infezione Elevata e duratura Base
Virus inattivati Sicuro Elevata Speciale
Subunità virali Sicuro Elevata Base
Più specificatamente, i vaccini SARS-CoV-2 sono costituiti da:
- Virus attenuati. La preparazione tradizionale prevede la coltivazione del virus in uova di
pollo (es. virus antiinfluenzale, poliomielite, morbillo e febbre gialla). I vaccini di questo tipo
sono composti da virus intatti, resi non patogeni. Questi innescheranno la risposta immunitaria
in analoga a quanto avverrebbe in una reale infezione.
Il “difetto” di questa tipologia di vaccini consta nella possibilità che il virus possa regredire
nella forma virulenta: i vaccini Codagenix e Indian Immunologicals Ltd. utilizzano questa
tecnologia di produzione.
8- Virus inattivati. Il virus è trattato con metodi chimico/fisici (es. calore, inattivazione chimica
con formaldeide o agenti alchilanti) allo scopo di inibire la sua capacità di replicazione. Sono
necessari ripetuti richiami per mantenere lo stato di immunità nell'organismo e sono più sicuri
dal momento che non mantengono la capacità di replicarsi e di regredire alla forma nativa. A
questa tipologia appartengono alcuni vaccini contro l’influenza, colera e antiepatite A.
I vaccini SinoVac e SinoPharm utilizzano questa tecnologia di produzione.
- Componenti del virus. Sono composti da antigeni purificati, ossia subunità di virus (in genere
proteine o polisaccaridi). Sono somministrati generalmente con un adiuvante al fine di
realizzare miglior risposta immunitaria. Questa tipologia è utilizzata soprattutto per le
patologie provocate da tossine. La produzione di queste subunità virali attualmente avviene
mediante ricombinazione (modifica di batteri/lieviti per la produzione di proteine).
Il vaccino per l’epatite B è il primo vaccino prodotto con antigeni ricombinanti a essere stato
approvato per l'uomo. I vaccini Novavax, AdaptVac e Clover Biopharma utilizzano questa
tecnologia di produzione.
- Vettori virali “vivi”. I vettori virali non citopatici, generalmente della famiglia “adenovirus”,
sono utilizzati per veicolare nel nucleo delle cellule umane DNA5 che codifica la proteina
virale contro la quale indurre una risposta immunitaria. L’infezione da vettore virale prevede
che il DNA trasportato giunga e si integri nel nucleo cellulare, da dove avvierà il processo
completo di produzione proteica, in questo caso la porzione di proteina spike. La cellula
umana produrrà quindi milioni di antigeni che indurranno una significativa risposta
immunitaria. I vaccini Oxford/AstraZeneca, CanSino Biologics, Janssen (J & J),
Gamalaya-Sputnik utilizzano questa tecnologia di produzione.
- Vaccini a DNA. Si tratta di forme farmaceutiche innovative, dette liposomi, che mimano la
superficie virale (composizione molto simile alla membrana virale). I liposomi sono in grado
di fondersi con le membrane cellulari e rilasciare DNA con effetti cellulari e immunogenici
analoghi a quelli indotti dai vettori virali. Il vaccino Inovio utilizza questa tecnologia di
produzione.
- Vaccini a RNA. Sono molto simili ai vaccini costituiti da vettori virali “vivi” e vaccini a
DNA. Si differenziano da questi per la dinamica di azione: l’RNA richiede l’integrazione
dell’acido nucleico nel nucleo ma può anche agire direttamente. Rispetto i precedenti non
richiede l’inclusione dell’acido nucleico nel nucleo. I vaccini Moderna e Pfizer utilizzano
questa tecnologia di produzione.
5
Sotto forma di plasmide (cDNA).
9TRIALS IN FASE I/II
1. BBV152 (numero identificativo: NCT04471519)
Con lo studio Whole-Virion Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (BBV152) for COVID-19 in
Healthy Volunteers (BBV152) si valuta la sicurezza, le interazioni, la tollerabilità e
l'immunogenicità di tre gruppi di vaccini sperimentali e un gruppo placebo in volontari sani che
ricevono due dosi intramuscolari di formulazioni di vaccino BBV152. L'obiettivo finale è la selezione
di due formulazioni di vaccini che siano sicuri, ben tollerati e immunogenici, che saranno
ulteriormente valutati nello studio di fase 2. È previsto l’arruolamento di n. 375 soggetti nella fase 1
e di n. 750 nella fase 2.
Sponsor: Bharat Biotech International Limited.
Collaborator: Indian Council of Medical Research.
2. CVnCoV Vaccine (numero identificativo: NCT04449276).
Il 18 giugno è iniziato il nuovo studio Phase 1, Partially Blind, Placebo-controlled, Dose-
escalation, First-in-human, Clinical Trial to Evaluate the Safety, Reactogenicity and
Immunogenicity After 1 and 2 Doses of the Investigational SARS-CoV-2 mRNA Vaccine
CVnCoV Administered Intramuscularly in Healthy Adults. Questo studio si propone di valutare
il profilo di sicurezza e reattogenicità dopo 1 e 2 somministrazioni (giorno 1 e giorno 29) di CVnCoV
a dosi crescenti. Nella parte iniziale dell'incremento della dose, i partecipanti verranno arruolati in
gruppi sentinella in modo aperto, mentre nella seconda, i partecipanti saranno arruolati in gruppi
controllati con placebo in cieco. Lo studio arruolerà n.168 soggetti di età tra 18 e 60 anni.
Sponsor: CureVac AG
Collaborator: Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI).
3. INO-4800 (numero identificativo: NCT04447781).
Lo studio in fase I/II Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4800 for COVID-19 in
Healthy Volunteers ha come obiettivo quello di valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo
immunologico di INO-4800 somministrato mediante iniezione intradermica (ID) seguita da
elettroporazione (EP) utilizzando il dispositivo CELLECTRA® 2000 in adulti sani di età compresa
tra 19 e 64 anni in Corea. È previsto l’arruolamento di n.160 soggetti che riceveranno INO-4800 1mg
/ dose + EP utilizzando CELLECTRA® 2000 (dosaggio al giorno 0 e alla 4a settimana).
Sponsor: International Vaccine Institute.
Collaborators: Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Inovio Pharmaceuticals.
104. LNP-nCoVsaRNA (numero identificativo: ISRCTN17072692).
Lo studio in fase I Clinical trial to assess the safety of a coronavirus vaccine in healthy men and
women ha lo scopo di valutare la sicurezza del vaccino e i suoi effetti sul sistema immunitario.
Quando viene iniettato nel muscolo, il vaccino innesca le cellule a produrre copie della proteina spike
e queste stimolano il corpo a produrre anticorpi.
Sono coinvolti adulti sani di età compresa tra 18 e 45 anni (per l'incremento della dose e la
valutazione) e di età compresa tra 18 e 75 anni (per la valutazione della sicurezza).
Per l'aumento della dose, i partecipanti ricevono 0,1 µg di vaccino e sono invitati a registrare le
informazioni su eventuali reazioni locali e sistemiche in un diario online la sera e successivamente
ogni giorno per 6 giorni. Dopo 48 ore il team chiamerà il primo partecipante e controllerà il diario.
Se non ci sono problemi di sicurezza dopo 48 ore, la dose del vaccino verrà gradualmente
incrementata in pazienti successivi fino alla dose più alta (1,0 µg). I partecipanti saranno seguiti per
52 settimane in totale. Per la valutazione randomizzata della dose, i partecipanti sono assegnati in
modo casuale alle tre diverse dosi e sono seguiti per un totale di 52 settimane. Per la valutazione della
sicurezza estesa non randomizzata, i partecipanti ricevono la dose più alta (1,0 µg).
Sponsor information: Imperial College London.
5. LV-SMENP-DC (numero identificativo: NCT04276896).
Lo studio Immunity and Safety of Covid-19 Synthetic Minigene Vaccine ha come obiettivo
l’iniezione e infusione di LV-SMENP-DC per verificarne la sicurezza e l’efficacia.
Il vaccino LV-SMENP-DC è preparato ingegnerizzando le cellule dendritiche con il vettore
lentivirale che esprime i domini conservati delle proteine strutturali SARS-CoV-2 e la proteasi
utilizzando i minigeni SMENP. I linfociti T citotossici saranno attivati da LV-DC che presentano
antigeni specifici per Covid-19. Il soggetto riceve rispettivamente un totale di 5x10 ^ 6 cellule di
vaccino LV-DC e 1x10 ^ 8 linfociti T citotossici specifici per l'antigene tramite iniezione sottocutanea
e infusione endovenosa. I pazienti sono seguiti settimanalmente per un mese dopo l'infusione,
mensilmente per 3 mesi e poi ogni 3 mesi fino al termine dello studio.
Sponsor: Shenzhen Geno-Immune Medical Institute.
Collaborators: Shenzhen Third People's Hospital, Shenzhen Second People's Hospital.
6. Novel Corona Virus-2019-nCov Vaccine (numero identificativo: CTRI/2020/07/026352).
Lo studio in fase I/II Novel Corona Virus-2019-nCov vaccine by intradermal route in healthy
subjects ha lo scopo di valutare l'immunogenicità del Novel Corona Virus-2019-nCov Vaccine per
via intradermica in soggetti sani rispetto al placebo.
11È previsto l’arruolamento di soggetti sani di sesso maschile e femminile non in gravidanza, non in
allattamento di età compresa tra 18 e 55 anni di peso corporeo > 50 kg per i maschi e > 45 kg per le
femmine e BMI compreso tra 18,5 e 29,9 kg / m2. I soggetti maschi e femmine in età fertile devono
praticare una contraccezione altamente efficace durante lo studio ed essere disposti e in grado di
continuare la contraccezione per 90 giorni dopo somministrazione dell'ultimo vaccino in studio. È
prevista la somministrazione di vaccino nCov alla dose di -0,1 ml 1 sola volta al giorno 0 e al giorno
28 e giorno 56.
Sponsor: Cadila Healthcare
7. SARS-CoV-2 Inactivated Vaccine (numero identificativo: NCT04352608).
Lo studio di fase I Safety and Immunogenicity Study of Inactivated Vaccine for Prophylaxis of
SARS CoV-2 Infection (COVID-19 è randomizzato, in doppio cieco, monocentrico, controllato con
placebo in adulti di età compresa tra 18 e 59 anni. Lo scopo di questo studio è valutare
l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino sperimentale SARS-CoV-2 inattivato. È previsto
l’arruolamento di n.744 soggetti, di cui n.144 nella fase I e n.600 nella fase II. Il partecipante riceverà
due dosi di vaccino sperimentale o placebo secondo la schedula vaccinale 0,14 o 0,28.
Sponsor: Sinovac Research and Development Co., Ltd.
Information provided by (Responsible Party): Sinovac Biotech Co., Ltd (Sinovac Research and
Development Co., Ltd. )
12TRIALS IN FASE III
1. Ad26.CoV2.S (numero identificativo: NCT04505722).
Lo studio di fase III riguardante il vaccino ricombinante Ad26.COV2.S (ENSEMBLE) è stato
riattivato dall'Azienda farmaceutica Johnson & Johnson.
Il 12 ottobre 2020, a causa dell’insorgenza di una patologia (non prevista) in uno dei partecipanti,
l’Azienda farmaceutica Johnson & Johnson aveva annunciato la momentanea sospensione dello
studio di fase 3 riguardante il vaccino ricombinante Ad26.COV2.S (ENSEMBLE). I ricercatori,
ricordando che studi di grandi dimensioni (lo studio ENSEMBLE prevede la partecipazione di n.
60mila individui) non sono esenti dal verificarsi di eventi avversi, avevano precisato che quanto
accaduto al partecipante sarebbe stato sottoposto ad attenta valutazione da parte del Comitato
indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB), nonché dal gruppo di sicurezza
interno. Lo studio di fase III Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-Mediated
COVID-19 in Adult Participants (ENSEMBLE) ha lo scopo di dimostrare l'efficacia del vaccino
ricombinante Ad26.COV2.S, basato sul vettore adenovirale sierotipo 26 (Ad26) che esprime la
proteina spike (S) di SARS-CoV-2, nella prevenzione di COVID-19 mediato da SARS-CoV-2 negli
adulti di età pari o superiore a 18 anni. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco,
controllato che prevede il coinvolgimento di n.60mila partecipanti suddivisi in 178 centri di ricerca.
Lo studio prevede due gruppi: i partecipanti del gruppo sperimentale riceveranno l'iniezione
intramuscolare (IM) di Ad26.COV2.S con un dosaggio di 1 ^ 10 * 11 particelle virali (vp) come
vaccino monodose il giorno 1; i partecipanti del gruppo di controllo riceveranno un’unica iniezione
IM di placebo il giorno 1.
Entrambi i gruppi saranno sottoposti a un periodo di follow-up di 2 anni.
Sponsor and Collaborators: Janssen Vaccines & Prevention B.V.
2. Ad5-nCoV (numero identificativo: NCT04526990).
Lo studio di fase III Phase III Trial of A COVID-19 Vaccine of Adenovirus Vector in Adults 18
Years Old and Above, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha lo scopo di
valutare negli adulti con età ≥ 18 anni l'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità del nuovo vaccino
ricombinante (Ad5-nCoV) contro il coronavirus che utilizza un adenovirus (di tipo 5, non replicante)
per trasportare il materiale genetico che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2. Il programma
di immunizzazione prevede la somministrazione di una sola dose di vaccino per via intramuscolare
nel deltoide. È previsto l’arruolamento di n. 4000 soggetti (n.2000 nel gruppo sperimentale e n. 2000
nel gruppo placebo).
Sponsor: CanSino Biologics Inc.
Collaborator: Beijing Institute of Biotechnology
133. AZD1222 (numero identificativo: NCT04516746). AstraZeneca. La schedula vaccinale di AZD1222 prevede 2 somministrazioni intramuscolari a distanza di 4 settimane. I risultati hanno mostrato un'efficacia del 90% quando il vaccino AZD1222 è stato somministrato a dosaggio ridotto (metà dose al tempo 0 e dosaggio pieno a 4 settimane), mentre l’utilizzo del regime standard (due dosi da 5x1010 a distanza di 4 settimane) ha rivelato un’efficacia del 62%. L'analisi combinata di entrambi i regimi di dosaggio (con il coinvolgimento di n.11.636 partecipanti) ha prodotto un'efficacia media del 70%. Tutti i risultati erano statisticamente significativi (p
5. Nanoparticle Vaccine With Matrix-M1TM Adjuvant (EudraCT Number: 2020-004123-16).
Lo studio di fase III A Phase 3, Randomised, Observer-Blinded, Placebo-Controlled Trial to
Evaluate the Efficacy and Safety of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle
Vaccine (SARS-CoV-2 rS) with Matrix-M1™ Adjuvant in Adult Participants 18-84 Years of
Age in the United Kingdom, randomizzato, in cieco, controllato con placebo, ha lo scopo di valutare
l'efficacia e la sicurezza di un vaccino con nanoparticelle proteiche spike ricombinanti SARS-CoV-2
(SARS-CoV-2 rS) con adiuvante Matrix-M1 ™ in partecipanti adulti di età compresa tra 18 e 84 anni
nel Regno Unito. È previsto l’arruolamento di n. 9.000 partecipanti (in due gruppi) che riceveranno
n. 2 dosi di vaccino sperimentale, o placebo, al tempo 0 e a 21 giorni dalla prima somministrazione.
Sponsor: Novavax.
6. PROFISCOV (numero identificativo: NCT04456595).
È attualmente in fase III Clinical Trial of Efficacy and Safety of Sinovac's Adsorbed COVID-19
(Inactivated) Vaccine in Healthcare Professionals (PROFISCOV) la sperimentazione clinica per
valutare l'efficacia e la sicurezza del vaccino anti COVID-19 (inattivato, adsorbito) negli operatori
sanitari. Lo studio sarà in doppio cieco controllato con placebo con partecipanti assegnati in modo
casuale (gruppo placebo e gruppo vaccino). Il programma di immunizzazione prevede iniezioni
intramuscolari di due dosi con un intervallo di 14 giorni. Per valutare la sicurezza e immunogenicità,
i partecipanti saranno divisi in due gruppi di età, adulti (18-59 anni) e anziani (60 anni e oltre).
Il database sulla sicurezza rileverà reazioni avverse con frequenza di 1: 1000 o superiore negli adulti
e di 1: 500 negli anziani. Tutti i partecipanti saranno seguiti fino a 12 mesi. L'analisi preliminare
dell'efficacia sarà avviata raggiungendo il numero target di n.150 casi.
Sponsor: Butantan Institute.
Collaborator: Sinovac Life Sciences Co., Ltd.
7. Vero cell (numero identificativo: NCT04560881).
In fase di reclutamento anche lo studio clinico di fase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy,
Immunogenicity and Safety of the Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (COVID-19),
randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha l’obiettivo di valutare l'efficacia,
l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino inattivato SARS-CoV-2 (Vero Cell). Lo studio prevede
il coinvolgimento di n.3.000 partecipanti sani di età compresa tra 18 e 85 anni, assegnati a ricevere
in modo casuale (randomizzato) due dosi di vaccino sperimentale Vero Cell, o placebo, al tempo 0 e
dopo 21 giorni dalla prima somministrazione.
Sponsor: Laboratorio Elea Phoenix S.A.
Collaborators: Beijing Institute of Biological Products Co., Ltd.
15Q&A
1) QUALI SONO I VACCINI ANTI-COVID-19? QUALI LE LORO CARATTERISTICHE?
Il Sars-CoV-2 è un virus a RNA della famiglia delle Coronaviridae che codifica 4 proteine. La
proteina S (spike) è una di queste. Essa rappresenta il mezzo con cui il virus si ancora alle cellule
dell'ospite. È inoltre considerata il principale target antigenico del virus. La maggior parte dei vaccini
in corso di studio ha come obiettivo l'immunizzazione del soggetto vaccinato tramite la produzione
di anticorpi neutralizzanti nei confronti di questa proteina.
I candidati vaccini includono:
- vaccini basati su acido (mRNA o DNA);
- vaccini a virus inattivato;
- vaccini a virus attenuato;
- vaccini a subunità proteiche;
- vaccini a vettore virale (adenovirus umano o di scimpanzè).
2) QUALI SONO LE CARATTERISTICHE DEL VACCINO ANTI- COVID19 ARRIVATO IN ITALIA?
I primi due vaccini sono quelli a mRNA (Pfizer e Moderna); successivamente, sarà distribuito il
vaccino a vettore adenovirale (AstraZeneca)6. Questi vaccini utilizzano il codice genetico del
patogeno e, una volta entrati nelle cellule dell'ospite tramite meccanismo di endocitosi, ne inducono
la trascrizione del codice e quindi la produzione della proteina S (Spike) la quale a sua volta
determinerà l’attivazione del sistema immunitario con produzione di anticorpi neutralizzanti.
L'mRNA è successivamente degradato nel giro di pochi giorni.
Il vaccino BNT162b2 (Comirnaty-Pfizer) è stato testato in termini di efficacia e sicurezza su circa
n.44.000 partecipanti alla sperimentazione clinica di fase 3. Oltre n.36.000 di essi hanno concluso il
programma di vaccinazione e controlli. L'endpoint primario di efficacia è stato considerato l'infezione
confermata in laboratorio da Covid-19. I partecipanti (di età compresa tra 16 e 89 anni) sono stati
suddivisi nel gruppo trattato con due dosi di vaccino a distanza di 3 settimane e nel gruppo di controllo
con due dosi di placebo. La protezione si è dimostrata efficace dopo una settimana dalla seconda
dose. Sono stati rilevati n.8 casi di malattia nel gruppo dei vaccinati e n.162 casi nel gruppo placebo,
con una efficacia stimata del 95% (IC 90.3-97.6). La medesima efficacia è stata verificata anche nei
sottogruppi (età, sesso, razza, BMI e condizioni patologiche). L'endpoint è stato stabilito sulle forme
clinicamente manifeste di Covid-19. L'ipotesi teorica di una infezione asintomatica da parte dei
soggetti vaccinati verrà in qualche modo smentita o meno dal prosieguo del monitoraggio sui soggetti
vaccinati e sui loro dati sierologici anticorpali.
6
Si attende l'autorizzazione da parte EMA e AIFA.
162) QUALI DATI CI SONO SULLA SICUREZZA DEL VACCINO ANTI-COVID19?
In termini di sicurezza, il vaccino Pfizer, nei due mesi di osservazione della sperimentazione di fase
III, ha mostrato dati sovrapponibili a quelli di altri vaccini antivirali. L'endpoint primario era il rilievo
di eventi avversi locali o sistemici.
In particolare, gli eventi avversi sistemici più frequenti sono stati, nell'ordine, stanchezza, mal di testa,
dolori muscolari e febbre. Si sono registrati n.4 eventi gravi (paresi della spalla, aritmia parossistica
e linfoadenopatia). Nessuna morte è stata attribuita al vaccino. Il profilo complessivo di sicurezza,
nei limiti dei due mesi di osservazione, si è dimostrato molto buono.
3) A CHI È DESTINATO IL VACCINO ANTI-COVID19?
In Italia, al fine di sfruttare l'effetto protettivo diretto dei vaccini, sono state identificate le seguenti
categorie da vaccinare in via prioritaria nelle fasi iniziali:
- Operatori sanitari e sociosanitari
- Residenti e personale dei presidi residenziali per anziani.
- Persone di età avanzata.
Naturalmente, con l'aumento delle dosi di vaccino si inizierà a sottoporre a vaccinazione le altre
categorie di individui, fra le quali quelle appartenenti ai servizi essenziali, quali anzitutto gli
insegnanti e il personale scolastico, il Comparto Difesa e Forze dell’ordine, il personale delle carceri
e dei luoghi di comunità, etc.
Nel corso dell'epidemia si potrà attuare una strategia di tipo adattativo, qualora venissero identificate
particolari categorie a rischio o gruppi di popolazione in grado di sostenere la trasmissione
dell'infezione nella comunità, o nel caso in cui si sviluppassero focolai epidemici rilevanti in
specifiche aree del Paese, destinando eventuali scorte di vaccino a strategie vaccinali di tipo "reattivo"
(reactive vaccination).
4) QUAL È LA POSOLOGIA E IL MODO DI SOMMINISTRAZIONE DEL VACCINO ANTI-
COVID19?
Il vaccino BNT162b2 mRNA di Pfizer è somministrato in due dosi da 0.3 μg (0.3 ml) a 21 giorni di
distanza per via intramuscolare sul muscolo deltoide.
Il vaccino mRNA 1273 di Moderna è somministrato in due dosi da 100 μg (0.5 ml) a distanza di 28
giorni per via intramuscolare sul muscolo deltoide.
175) COME SARANNO VACCINATI I RAGAZZI CON ETÀ INFERIORE AI 16 ANNI?
Salvo casi particolari la vaccinazione per i soggetti inferiori a 16 anni non è indicata. Gli studi sui
vaccini SARS-CoV-2 su soggetti con età inferiore a 16 anni sono iniziati tardivamente, quindi sono
presenti dati limitati sulla sicurezza e l'immunogenicità in questo gruppo. Inoltre i bambini e i giovani
hanno un rischio molto basso di incorrere in una malattia grave o morte causata da SARS-CoV-2,
rispetto a soggetti adulti. Anche per questo motivo, al momento, i vaccini COVID-19 non sono
abitualmente raccomandati per persone di età inferiore ai 16 anni. Dato l'aumento del rischio di
esposizione a infezioni ed epidemie in contesti istituzionali, la vaccinazione può essere considerata
per i bambini con gravi neuro-disabilità (tra cui paralisi cerebrale, grave autismo e sindrome di Down)
che trascorrono regolarmente del tempo in contesti istituzionali. Poiché vi sono dati limitati sull'uso
dei vaccini COVID-19 nei bambini, la vaccinazione dovrebbe essere considerata nei soggetti più
grandi (a esempio quelli di età pari o superiore a 12 anni), che hanno un rischio maggiore di contrarre
l'infezione e ammalarsi. Le raccomandazioni sulla vaccinazione dei bambini con altre patologie
saranno valutate dopo ulteriori dati sull'utilizzo dei vaccini negli adulti, i quali dovrebbero consentire
una migliore valutazione dei rischi e dei benefici.
6) SARANNO VACCINATI GLI ADULTI CON ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI?
Gli adulti con età superiore ai 65 anni saranno vaccinati. Studi epidemiologici hanno dimostrato che
il rischio di morte o di malattia grave dovuta ad infezione da SARS-CoV-2 incrementa in maniera
importante all’aumentare dell’età del soggetto.
7) I PAZIENTI CHE HANNO AVUTO IL COVID19 DOVRANNO ESSERE SOTTOPOSTI A
VACCINAZIONE?
A oggi i dati disponibili non sono però sufficienti per trarre conclusioni sui benefici che la
vaccinazione possa ingenerare in questi individui: nel nostro Paese il piano strategico per la
vaccinazione anti SARS-CoV2 non prevede l’inserimento di questi soggetti nei gruppi prioritari che
riceveranno il vaccino nella prima fase7.
8) QUANTO DURA L’EFFICACIA DEL VACCINO ANTI-COVID19?
Poiché le analisi intermedie e finali di tutti gli studi disponibili finora sono effettuate su un follow-up
di durata limitata, non è stato possibile valutare l'efficacia dei vaccini a mRNA per un periodo
superiore a 2 mesi. Attualmente, non ci sono conoscenze sufficienti su quanto tempo durerà
l'immunità conferita dai vaccini o se saranno necessarie dosi di richiamo periodiche.
7
Piano strategico Ministero della Salute dicembre 2020
18Uno studio ha dimostrato che i livelli anticorpali generati dal vaccino mRNA 1273 Moderna si sono
mantenuti elevati dopo 3 mesi dalla seconda iniezione.
Le conoscenze sui vaccini contro altri tipi di coronavirus indicano che la protezione dovrebbe essere
di almeno 9-12 mesi.
9) SE IL PAZIENTE SOFFRE DI ALLERGIE QUALI PRECAUZIONI SARANNO PRESE?
Una recente segnalazione da parte dell’Agenzia Regolatoria del Regno Unito, consiglia di evitare in
via precauzionale la somministrazione del vaccino anti COVID di Pfizer-BioNTech alle persone
predisposte a reazioni allergiche significative. Due operatori sanitari del Sistema Sanitario Inglese,
con una anamnesi di manifestazioni allergiche significative, hanno presentato una reazione
anafilattica dopo la somministrazione del vaccino anti COVID che si è risolta a breve. La
raccomandazione dell’Agenzia Regolatoria Inglese è rivolta a coloro che hanno avuto reazioni
allergiche significative a medicinali, alimenti o vaccini.
Ora ci troviamo in una fase in cui la somministrazione del vaccino avviene a centinaia di migliaia di
persone al di là dei numeri della fase III della sperimentazione, e la vaccinovigilanza assume un ruolo
fondamentale.
Allo stato attuale si fa riferimento alla raccomandazione da parte dell’ente regolatorio inglese
di porre attenzione ed, per il momento, evitare la somministrazione del vaccino a individui con
una anamnesi significativa di reazioni allergiche importanti di qualsiasi tipo.
10) I PAZIENTI DOVRANNO FIRMARE UN CONSENSO INFORMATO?
Anche questo vaccino prevede il consenso del paziente a cui verrà proposto. Il modulo da leggere
attentamente, compilare e firmare sarà disponibile anche online sul portale Difesa.
11) SI POSSONO VACCINARE LE DONNE IN GRAVIDANZA E DURANTE
L’ALLATTAMENTO?
I dati attuali sulla sicurezza dei vaccini COVID 19, compreso quelli a mRNA, durante la gravidanza
sono molto scarsi. I dati disponibili sono derivati da studi di tossicità condotti su modelli animali. Nei
ratti che hanno ricevuto il vaccino mRNA 1273 di Moderna non sono stati osservati effetti dannosi
prima o durante la gestazione per quanto riguarda riproduzione femminile, lo sviluppo
embrionale /fetale o postnatale. I vaccini a mRNA non contengono virus e l’mRNA viene degradato
rapidamente dai normali processi cellulari e non entra nel nucleo della cellula. Sulla base delle attuali
conoscenze, risulta improbabile che i vaccini a mRNA possano essere rischiosi per la donna in
gravidanza o per il feto. Tuttavia, i potenziali rischi dei vaccini a mRNA per la gestante e il feto non
sono noti poiché questi vaccini non sono stati studiati su donne in gravidanza. Le donne in gravidanza
con COVID-19 hanno un aumentato rischio di un decorso di malattia grave, compreso il ricovero in
19terapia intensiva, ventilazione meccanica o morte. Inoltre, potrebbero essere a maggior rischio di esiti
avversi della gravidanza, come il parto pretermine. In particolare se la donna è affetta da diabete
mellito, obesità o patologie cardiovascolari. Inoltre alcune donne possono appartenere a categorie
lavorative a maggior rischio di esposizione a SARS Cov2 (operatori sanitari). Tutto questo deve
maggiormente indurre a valutare l’opportunità della vaccinazione.
Mancano dati sulla sicurezza dei vaccini COVID-19 nelle donne in allattamento, sugli effetti sul
bambino, sulla produzione/escrezione di latte. I vaccini a mRNA non sono considerabili rischiosi per
la donna che allatta e per il suo bambino. In particolare se la donna che allatta appartiene a una
categoria a maggior rischio, potrebbe essere ragionevolmente vaccinata.
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