Il polmone del neonato - 3ªed. Domande e controversie in Neonatologia - Antonio Delfino Editore
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Domande e controversie in Neonatologia
Il polmone
del neonato
3 ed.
ª
Eduardo Bancalari, MD
Professor of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology
Department of Pediatrics
University of Miami
Miller School of Medicine
Miami, Florida
Co-Autori
Martin Keszler, MD Peter G. Davis, MBBS, MD, FRACP
Professor of Pediatrics Professor/Director
Warren Alpert Medical School of Newborn Research Centre
Brown University; The Royal Women’s Hospital;
Director of Respiratory Services Department of Obstetrics and Gynaecology
Department of Pediatrics The University of Melbourne;
Women and Infants Hospital Department of Neonatology
Providence, Rhode Island The Royal Women’s Hospital University
of Melbourne
Melbourne, Victoria, Australia
Consulting Editor
Richard A. Polin, MD
William T. Speck Professor of Pediatrics
College of Physicians and Surgeons
Columbia University;
Director Division of Neonatology
New York Presbyterian
Morgan Stanley Children’s Hospital
New York, New YorkPresentazione
La traduzione italiana di The Newborn Lung è stata, per noi, una sorta di viaggio che par-
tendo dalle basi fisiologiche dello sviluppo del polmone e del sistema cardiovascolare umano
si è sviluppato attraverso gli straordinari eventi che accompagnano la nascita di ogni uomo,
per arrivare, infine, alla trattazione della gestione delle patologie respiratorie. Naturalmente,
come in tutti i viaggi, lo sguardo si è allargato anche verso l’orizzonte e verso gli scenari fu-
turi, lasciando intravedere, spesso, promettenti progressi.
Abbiamo avuto l’opportunità di apprezzare il lavoro di eminenti colleghi ed amici stranieri
che hanno sviluppato i diversi capitoli, in modo incisivo e concreto, senza indulgere al pro-
lisso e senza dimenticare la pratica clinica, ai cui progressi la ricerca medica deve sempre
essere dedicata. Infatti, la trattazione dei diversi temi è caratterizzata non solo dal rilievo delle
evidenze ma anche dalla segnalazione della loro carenza, pur rimandando in questi casi alle
prassi consolidate basate sull’opinione di esperti riconosciuti.
Nell’intraprendere questo lavoro ci siamo chiesti se ci fosse veramente bisogno di una tra-
duzione nella nostra lingua di questo libro ed abbiamo concluso che, sebbene la conoscenza
della lingua inglese sia molto diffusa nel mondo medico, la madre lingua consenta, comun-
que, di apprezzare meglio le sfumature del testo e dei suoi contenuti, particolarmente nel
caso di trattazioni ultraspecialistiche.
Confidiamo, quindi, che il nostro lavoro si riveli utile e possa concorrere a migliorare la qua-
lità delle cure dei nostri pazienti favorendo, per essi, lo sviluppo della medicina di precisione
ed individuale, e possa, in qualche caso, essere anche una fonte di ispirazione per la ricerca
di ulteriori conoscenze.
Carlo Dani – Gianluca Lista – Mauro StronatiPrefazione
Siamo molto entusiasti di presentare la terza edizione di The Newborn Lung.
Sebbene i progressi nella sopravvivenza dei neonati estremamente prematuri siano ral-
lentati nei paesi in via di sviluppo, vi è una crescente consapevolezza dell’importanza
della riduzione delle complicazioni associate alla terapia intensiva e al miglioramento a
lungo termine delle conseguenze della nascita pretermine. Sebbene importanti migliora-
menti siano stati ottenuti nella gestione dei problemi respiratori acuti, alcune delle com-
plicanze associate al supporto respiratorio neonatale, come infezioni polmonari, displa-
sia broncopolmonare ed ipertensione polmonare, si verificano ancora con una frequenza
inaccettabilmente alta. La terza edizione di The Newborn Lung analizza molti dei recenti
progressi nella comprensione dei meccanismi di sviluppo polmonare normale e patologico
e descrive nuove strategie per la gestione dell’insufficienza respiratoria neonatale. Il libro
enfatizza quelle aree in cui ci siano stati nuovi importanti sviluppi negli ultimi anni. Di-
versi capitoli trattano strategie che possono ridurre alcune delle sequele croniche dell’in-
sufficienza respiratoria neonatale.
Molti dei principali clinici e ricercatori nelle aree specifiche hanno scritto queste sezioni.
Siamo certi che al lettore piacerà, come è piaciuto a noi, imparare da ciascuno di questi
capitoli e che le nuove conoscenze contribuiranno a migliorare gli esiti neonatali nelle
loro unità.
Siamo molto grati a tutti gli autori che hanno contribuito a questa nuova edizione di The
Newborn Lung.
Peter G. Davis, MBBS, MD, FRACP
Martin Keszler, MD
Eduardo Bancalari, MDPiano dell’opera
SEZIONE A
Lo sviluppo del polmone e il danno polmonare
CAPITOLO 1 Le basi molecolari dello sviluppo del polmone, del suo danno
e della riparazione.. . . . . . . . . . . . . . . . ....................................................................... 3
Shu Wu e Rashmin C. Savani
CAPITOLO 2 Eventi perinatali e loro influenza sullo sviluppo
e sulle lesioni polmonari .. . . . . ..................................................................... 31
Suhas G. Kallapur e Alan H. Jobe
CAPITOLO 3 Sviluppo vascolare polmonare e circolazione neonatale ........................ 65
Robin H. Steinhorn
CAPITOLO 4 Le scienze “-omiche” della nuova displasia broncopolmonare .............. 87
Charitharth Vivek Lal, Namasivayam Ambalavanan e Vineet Bhandari
CAPITOLO 5 Ruolo del microbioma nel danno polmonare .......................................... 97
Rose M. Viscardi e Namasivayam Ambalavanan
CAPITOLO 6 Definizioni e criteri diagnostici della displasia broncopolmonare:
implicazioni cliniche e di ricerca ............................................................ 115
Eduardo Bancalari, Nelson Claure, Alan H. Jobe e Matthew M. Laughon
CAPITOLO 7 La pervietà del dotto arterioso ed il polmone: effetti acuti
e conseguenze a lungo termine ............................................................ 131
Martin Kluckow, Eduardo Bancalari, Ilene R.S. Sosenko e Nelson Claure
CAPITOLO 8 La polmonite associata al ventilatore
Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) .............................................................. 147
Thomas A. Hooven e Richard A. Polin
CAPITOLO 9 Esiti polmonari a lungo termine nei neonati pretermine .. .................... 161
Jeanie L.Y. Cheong e Lex W. Doyle
SEZIONE B
Gestione dei problemi respiratori
CAPITOLO 10 Supporto respiratorio e cardiovascolare in sala parto . . ....................... 173
Gary M. Weiner, Stuart B. Hooper, Peter G. Davis e Myra H. Wyckoff
CAPITOLO 11 Ventilazione non invasiva di neonati pretermine:
un’alternativa alla ventilazione meccanica .. .......................................... 197
Brett J. Manley, Bradley A. Yoder e Peter G. Davis
CAPITOLO 12 Nuove strategie per il trattamento con il surfattante ......................... 221
Peter A. Dargaville
CAPITOLO 13 Controllo della respirazione e apnea del neonato pretermine............ 239
Vidhi P. Shah, Juliann M. Di Fiore e Richard J. MartinXII Sviluppo e lesioni polmonari
CAPITOLO 14 L’instabilità dell’ossigenazione nel neonato pretermine ...................... 251
Nelson Claure, Richard J. Martin, Juliann M. Di Fiore e Eduardo Bancalari
CAPITOLO 15 Ossigenazione ottimale nei neonati estremamente pretermine ......... 261
Waldemar A. Carlo e Lisa M. Askie
CAPITOLO 16 Interazione paziente-ventilatore .. . . ....................................................... 269
Nelson Claure, Martin Keszler e Eduardo Bancalari
CAPITOLO 17 Interazione cardiovascolare polmonare ................................................ 289
Shahab Noori e Martin Kluckow
CAPITOLO 18 Strategie di ventilazione per ridurre il danno polmonare
e la durata della ventilazione meccanica .............................................. 307
Martin Keszler e Nelson Claure
CAPITOLO 19 Automatizzazione del supporto respiratorio .. ...................................... 321
Nelson Claure, Martin Keszler e Eduardo Bancalari
CAPITOLO 20 Steroidi prenatali e postnatali ed outcome polmonari ........................ 335
Alan H. Jobe
CAPITOLO 21 Terapia cellulare per le malattie polmonari del neonato ..................... 347
Karen C. Young, Bernard Thébaud e Won Soon Park
CAPITOLO 22 Un approccio basato sulla fisiologia alla terapia respiratoria
dei neonati con grave displasia broncopolmonare .............................. 363
Leif D. Nelin, Steven H. Abman e Howard B. Panitch
INDICE ANALITICO.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....................................................... 387CAPITOLO 1
Le basi molecolari dello sviluppo
del polmone, del suo danno
e della riparazione
di Shu Wu e Rashmin C. Savani
1
• Lo sviluppo del polmone ha origine dalla gemma polmonare che da il
via alla morfogenesi dell’albero bronchiale, la formazione dei sacculi, la
settazione degli alveoli e lo sviluppo contemporaneo della componente
vascolare che, a partire dal periodo embrionario, continuerà poi durante
la vita fetale e nel periodo post-natale.
• Questi processi di sviluppo sono regolati da diverse interazioni tra l’epi-
telio delle vie aeree e il mesenchima circostante, e sono ampiamente co-
ordinati dall’espressione di fattori locali di trascrizione, di crescita e dalla
matrice extracellulare.
• La differenziazione cellulare specifica, che è regolata da un punto di vista
spaziotemporale, la sua proliferazione e vitalità, nonché la deposizione
della matrice extracellulare, hanno come risultato finale la realizzazione
della complessa struttura polmonare.
• La displasia broncopolmonare (BPD) è la malattia cronica polmonare del
neonato pretermine caratterizzata dall’arresto dello sviluppo del polmone
immaturo causato da stimoli dannosi quali la ventilazione meccanica, l’os-
sigeno e le infezioni pre e postnatali.
• Studi animali indicano che la disregolazione dei segnali che arrivano dal-
le normali vie di sviluppo e crescita, giocano un ruolo importante nella
comparsa del danno polmonare, della sua riparazione e nel successivo
sviluppo della BPD.
Con il primo respiro fatto dal neonato dopo la nascita, inizia la transizione dalla vita fetale
a quella postnatale. Il successo della transizione dipende dalla capacità del polmone di far
passare l’ossigeno dall’ambiente atmosferico nel torrente circolatorio e l’anidride carboni-
ca dal torrente circolatorio all’atmosfera. Lo scambio dei gas avviene a livello alveolare,
le unità terminali dei polmoni che sono rappresentate da uno strato epiteliale circondato
da capillari e supportati da una matrice extracellulare (ECM). La barriera alveolo-capillare
è sottile e ricopre una vasta superficie per massimizzare lo scambio gassoso. Il polmone
dell’uomo in età giovanile raggiunge una superficie finale per la diffusione dei gas pari a 70
m2 con uno spessore della membrana alveolo-capillare di 0,2 mm, capace di supportare un
consumo sistemico di ossigeno tra i 250 ml/min a riposo e i 5500 ml/min durante il massi-
mo sforzo.1-4 Per facilitare lo sviluppo di una così larga e diffusibile interfaccia di scambio
tra epitelio e il circolo vascolare, il polmone embrionale va incontro ad una morfogenesi di
tipo ramiforme per dar vita alla vasta rete bronchiale con la successiva formazione e mol-
tiplicazione degli alveoli attraverso la settazione durante l’ultimo periodo del suo sviluppo
fetale.1 Al momento della nascita del neonato a termine sono presenti nei polmoni circa 50
milioni di alveoli in grado di soddisfare un sufficiente scambio gassoso per garantire la vita
extra-uterina.4-6 Dopo la nascita, gli alveoli continuano a crescere in dimensioni e numeroLe basi molecolari dello sviluppo del polmone, del suo danno e della riparazione 13
produzione di PDGFα, la differenziazione e migrazione dei miofibroblasti e la deposizione
di elastina, dando pertanto esatte indicazioni per una precisa e specifica deposizione dei
setti secondari (Fig. 1.5).
Inoltre, altre molecole sono implicate nell’alveolarizzazione in maniera diretta o indiretta
influenzando il segnale PDGF, la differenziazione e migrazione dei miofibroblasti e l’assem-
blaggio dell’elastina. Membri della famiglia FGF giocano un ruolo importante non solo nello
sviluppo della ramificazione, ma anche nell’alveolarizzazione, molteplici FGFs a FGFRs ven-
gono espressi durante l’ultimo periodo dello sviluppo polmonare. Il ruolo critico della via del
FGF nello sviluppo alveolare è stato dimostrato dal fenotipo di polmoni di topi con doppia
mutazione Fgfr3/Fgfr4 che falliscono nell’avvio della settazione secondaria.94 RA è conosciuto
essere coinvolto non solo nello sviluppo iniziale del polmone, ma anche nello sviluppo alveo-
lare. Enzimi sintetizzanti, recettori, trasduttori del segnale RA abbondano durante la settazione 1
alveolare. Topi con delezione dei recettori RA non sono in grado di formare alveoli normali.95
Precisamente come il segnale RA regoli l’alveolarizzazione non è ben conosciuto. C’è evidenza
di un dialogo del RA con PDGF e il segnale FGF.96-98 C’è anche evidenza che il punto segnaletico
epiteliale Notch che regola la formazione alveolare passi attraverso l’induzione di PDGFα nelle
cellule ATII e l’attivazione del segnale PDGFRα nei progenitori dei fibroblasti alveolari.99
Anche fattori stressanti esterni possono compromettere l’alveolarizzazione (vedi Fig. 1.4). Ad
esempio, l’esposizione al digiuno comporta un’inibizione dell’alveolarizzazione, che viene
ripristinata con la rialimentazione.100,101 Inoltre, sia l’ipossia che l’iperossia durante il periodo
neonatale nei topi sono associate ad aumento del TGF-β e all’arresto dell’alveolarizzazio-
ne.102,103 Molto interessante il fatto che l’esposizione anche a piccole dosi di steroidi inibisca
completamente l’alveolarizzazione, che è irreversibile e si estende anche in epoca adulta.104-106
Questi sono studi rilevanti perché i pretermine sono spesso carenti da un punto di vista nutri-
zionale e sono esposti a ripetuti episodi di ipossiemia e iperossiemia, a terapia steroidea sia per
il supporto pressorio che come antinfiammatori per lo svezzamento dal supporto respiratorio.
Sviluppo delle progenie dell’epitelio delle vie aeree
A seguito dello sviluppo della ramificazione, è necessaria la differenziazione cellulare epite-
liale lungo le distinte progenie per la formazione di mature vie aeree di conduzione e dell’e-
pitelio cellulare degli alveoli distali per garantire un’appropriata funzione polmonare. Molti
fattori di trascrizione regolano il destino delle cellule dell’epitelio prossimale, tra cui Sox2,
Sacculi
Setti
PDGF-A secondari
Alveoli
Cellule alveolari Cellule alveolari
tipo II tipo I
Miofibroblasta Fibre elastiche
Capillare
Fig. 1.5 Modello di alveolarizzazione. A, Durante la parte finale del periodo sacculare, c’è un incremento di diffe-
renziazione dei miofibroblasti e la sintesi dell’elastina, stimolata dal platelet-derived growth factor A (PDGF-A), che è
prodotto dalle cellule alveolari di Tipo II e (ATII). B, Durante lo sviluppo alveolare, questi miofibroblasti producono fibre
elastiche e migrano verso gli spazi alveolari. Le cellule ATII, quelle epiteliali di tipo I (ATI) e i capillari si muovono insieme
ai miofibroblasti dentro gli spazi aerei alveolari che diventano i setti secondari.36 Lo sviluppo del polmone e il danno polmonare
Corticosteroidi
Controllo nei giorni 63-65
100 m 100 m
a
Br
a
Br
A Br
Br
a
a
a
a
a
Controllo
A
Perdita di
proteine: nel polmone
8 dal letto vascolare
6
600
4
%
Numero di alveoli ( 106)
2
450
*
0
60 Volume di gas polmonare
300
40
ml/kg
150
20
0 0
Controllo Betametasone Controllo 15 ore
B C
Fig. 2.3 Esempi di risposte fetali al corticosteroide. A, Risposta corticosteroidea di polmoni gravemente immaturi di feto
di scimmia. Il trattamento materno con triamcinolone (10 mg) dalla 63ª alla 65ª giornata di gravidanza determina un as-
sottigliamento mesenchimale e un allargamento degli spazi aerei a 90 giorni di gestazione. B, Il numero degli alveoli nei
polmoni fetali di pecora si riduce 7 giorni dopo il trattamento materno con 0,5 mg/kg di betametasone. C, Un intervallo
tra la somministrazione di betametasone e il parto di 15 ore è sufficiente per ridurre le “perdite” a livello alveolo/capillare
e aumentare il volume gassoso polmonare in agnelli prematuri esposti a betametasone e poi ventilati. a, Sacculo distale;
Br, bronchiolo. (A, da Bunton TE, Plopper CG. Triamcinolone-induced structural alterations in the development of the
lung of the fetal rhesus macaque. Am J Obstet Gynecol. 1984; 148:203-215. B, Riprodotto per gentile concessione di
American Thoracic Society. Copyright © 2018 American Thoracic Society. Willet KE, Jobe AH, Ikegami M, et al/2001/
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine/Lung Morphometry after Repetitive Antenatal Glucocorti-
coid Treatment in Preterm Sheep/163/1437-1443. The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine che
è un giornale ufficiale della American Thoracic Society. C, Da Ikegami M, Polk D, Jobe A. Minimum interval from fetal
betamethasone treatment to postnatal lung responses in preterm lambs. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174:1408-1413).52 Lo sviluppo del polmone e il danno polmonare
125
100
mRNA relativo
75
50 GM-CSF
25
0
A Controllo 1 g 2 gg 4 gg 7 gg
Intervallo di tempo dopo l’iniezione dell’endotossina
A
Macrofagi alveolari
B 50 µm C
Endotossina intramniotica 2 gg Lipopolisaccaride intramniotico 7 gg
Fig. 2.14 Somministrazione intramniotica di lipopolisaccaride (LPS) matura i macrofagi alveolari nel polmone fetale.
A, A seguito della somministrazione intramniotica (IA) di 10 mg LPS, il fattore stimolante le colonie di granulociti-ma-
crofagi (GM-CSF) è indotto nel polmone fetale. B, Cellule PU.1-positive appaiono nel polmone a 2 giorni, segno della
maturazione dei monociti e macrofagi. L’espressione è localizzata nei nuclei monociti (frecce scure piene) e nei neu-
trofili (frecce bianche). L’inserto è similmente contrassegnato con una scala 1 bar = 50 mm. C, Dal 7° giorno, macrofagi
alveolari maturi appaiono (frecce) in gran numero nel liquido di lavaggio Endo, Endotossina; mRNA, acido ribonucleico
messaggero. (Dati da Kramer BW, Joshi SN, Moss TJ, et al. Endotoxin-induced maturation of monocytes in preterm
fetal sheep lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;293: L 345-L353).
Il fenomeno della tolleranza immune nativa non è ristretta solo all’esposizione all’endo-
tossina. L’esposizione alla somministrazione intramniotica di Ureaplasma parvum, abolisce
quasi completamente la risposta del polmone fetale all’endotossina, implicando una pro-
fonda paralisi immunologica nel polmone fetale indotta dall’esposizione all’Ureaplasma.138
Il polmone e i monociti ematici di feto di pecora esposti a 2 somministrazioni di endotos-
sina intramniotica sono anche refrattari alla stimolazione da parte di altri TLR agonisti,
indicando una cross-tolleranza.139 Anche altre interazioni tra l’endotossina antenatale e
l’insulto postnatale infiammatorio sono state riportate. L’endotossina intramniotica da sola
induce uno sviluppo anomalo del polmone e ipertensione polmonare in ratti in maniera
simile alle pecore. Quando il feto di topolino viene esposto all’endotossina come il neonato
trattato con iperossia moderata, le anomalie del polmone non sono più a lungo evidenti.
Comunque, l’esposizione all’iperossia severa dei neonati aumenta ulteriormente le ano-
malie polmonari indotte dall’endotossina antenatale.140 Pertanto i fenomeni di interazione
tra differenti insulti infiammatori possono essere complessi e sia aumentano che riducono
la risposta di danno polmonare. La tolleranza innata immunologica è tempo-dipendente;
tuttavia non è chiaro come questi fenomeni immunitari possano essere traslati in scenari
clinici quando l’epoca di esposizione ai differenti insulti infiammatori non è conosciuta.
Sebbene i precisi meccanismi della tolleranza immunologica nativa non sono conosciuti,
l’espressione della regolazione negativa del segnale toll/IL-1, IRAK-M (recettore IL-1 asso-78 Lo sviluppo del polmone e il danno polmonare
Polmone
Ipertensione
A polmonare
ipoplasico con
ipoplasia alveolare
e vascolare
Aumentata resistenza
delle basse vie aeree
Ipoplasia
del ventricolo
sinistro
Deviazione Intestino
del mediastino erniato
Ipertrofia
e disfunzione Gabbia
del ventricolo toracica
destro cedevole
Fegato
Fig. 3.6 Ernia diaframmatica congenita (CDH). Un difetto nel diaframma (di solito sul lato sinistro) provoca l’erniazio-
ne del contenuto addominale (intestino e fegato) nel torace, portando a compressione e sviluppo anormale del polmo-
ne ipsilaterale e controlaterale. La paucità degli spazi aerei e del letto vascolare determinano insufficienza respiratoria
ipossica e ipertensione. La disfunzione e l’ipertrofia ventricolare destra insieme alla disfunzione e ipoplasia ventricolare
sinistra sono associate, rispettivamente, all’ipertensione arteriosa polmonare e venosa, nei neonati con CDH. (Copyri-
ght Satyan Lakshminrusimha e Robin H. Steinhorn).
L’alta PVR è causata da molteplici fattori, tra cui la presenza di una piccola area di sezione
trasversale delle arterie polmonari, il rimodellamento vascolare strutturale, la vasocostrizione
con reattività alterata, così come l’ipoplasia/disfunzione ventricolare sinistra che causano
un’ipertensione venosa polmonare. I mediatori della reattività vascolare polmonare alterata
in caso di CDH non sono ben compresi, anche se prove sostanziali indichino un’interruzione
nella via del NO-cGMP e dell’endotelina.80 Una PH cronica si osserva nei neonati affetti da
malattia grave ed è associato a livelli di endotelina persistentemente elevati.80
Le anomalie dello sviluppo e della funzione cardiaca sono sempre più riconosciute come
determinanti principali della fisiopatologia della CDH.123 Il ventricolo sinistro, l’atrio sinistro e
il setto interventricolare sono ipoplasici nei neonati che muoiono a causa della CDH rispetto
ai coetanei di controllo, forse a causa del basso flusso ematico fetale e postnatale polmonare
e/o la compressione data da un ventricolo destro iperteso. L’ipoplasia e la disfunzione
ventricolare sinistra aumentano le pressioni venose atriali e polmonari e la conseguente
ipertensione venosa polmonare diminuisce la risposta clinica all’iNO durante i primi giorni
di vita. Questo può spiegare perché nei primi trial clinici che hanno usato l’iNO, i neona-
ti con CDH non hanno avuto una riduzione dell’uso di ECMO o della mortalità. Alcuni118 Lo sviluppo del polmone e il danno polmonare
100
Età gestazionale (settimane)
Proporzione di neonati in ossigeno (%) 90 23–24
25–26
80 27–28
29–30
70
60
50
A 40
30
20
10
0
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112
Età postnatale (giorni)
Fig. 6.1 La figura mostra la proporzione di neonati che richiedono supplementazione di ossigeno durante le prime
16 settimane per ciascuna stratificazione di età gestazionale (GA). Proporzioni variabili di neonati richiedono sup-
plementazione di ossigeno a differenti epoche di vita durante le prime 4 settimane dopo la nascita con un aumento
proporzionale alle età gestazionali più basse. Molti neonati hanno un’iniziale riduzione del fabbisogno di ossigeno,
ma la proporzione di neonati che richiedono supplementazione di ossigeno aumenta dopo la prima settimana, con un
picco nella 2ª e 4ª settimana e rimane elevato poi per molte settimane. Questo è molto più evidente tra i neonati di più
bassa e.g. La linea tratteggiata mostra la proprozione di neonati classificati avere la broncodisplasia polmonare (BPD)
basata sulla loro necessità di ossigeno a 36 settimane PMA per ciascuna stratificazione di età gestazionale (ciascuna
di 2 settimane). (Dati raccolti da 1735 neonati di 23-30 settimane di GA ricoverati nelle NICU dell’Holtz Children’s
Hospital del Jackson Health System/University of Miami negli anni 2005-2015. La proporzione di neonati che ricevono
supplementazione di ossigeno è calcolata sui neonati vivi a ciascuna età postnatale).
è mostrato nella Figura 6.2, questo risulta in una piccola proporzione di neonati prematuri che
richiedono una supplementazione continua di ossigeno durante i primi 28 giorni di vita dopo
la nascita. Tuttavia, molti neonati che inizialmente avevano bisogno di ossigeno per pochi
giorni, poi successivamente hanno una prolungata ossigenodipendenza e un’insufficienza
respiratoria cronica. Questo è anche illustrato nell’aumento della proporzione di neonati che
richiedono ossigeno dopo la prima e seconda settimana, nella Figura 6.1. Questi bambini rap-
presentano un dilemma diagnostico perché hanno una relativamente precoce media, ma per-
sistente insufficienza respiratoria che non può essere direttamente attribuita alla loro iniziale
RDS, ma hanno un persistente e cronico danno polmonare.17
Supplementazione di ossigeno al 28° giorno
Per semplificare la diagnosi di BPD, alcuni clinici e ricercatori hanno classificato come
neonati BPD quelli che richiedevano ossigeno a 28 giorni.18 Questo approccio semplifica la
diagnosi di BPD, ma elimina la necessità di contare i giorni di supplementazione di ossige-
no. Comunque, il criterio di un singolo punto temporale perde di specificità e ha importanti
limitazioni. Alcuni neonati possono richiedere supplementazione di ossigeno intorno al
28° giorno per un deterioramento transitorio e non perché hanno un danno cronico polmo-
nare. D’altra parte, nei neonati più piccoli la valutazione all’età post-natale di 4 settimane
potrebbe essere troppo precoce perché sia un reale indicatore di malattia cronica polmo-
nare, mentre nei neonati più grandi di e.g. potrebbe essere troppo tardi (vedi la Fig. 6.1).
Supplementazione di ossigeno a 36 settimane di PMA
L’uso di una supplementazione di ossigeno a 36 settimane PMA è diventato il criterio più
frequente per la diagnosi di BPD.18 Questo criterio è stato introdotto per definire un anomalo
stato respiratorio ad una età corretta vicino al termine e per meglio predire un cattivo outcomeDefinizioni e criteri diagnostici della displasia broncopolmonare: implicazioni cliniche e di ricerca 119
100 Età gestazionale
(settimane)
90 23-24
80 25-26
27-28
70 29-30
Tutti
60
BPD (%)
50
40 6
30
20
10
0
In O2 durante In O2 a In O2 oltre In O2 a 36 In O2 oltre i 28 In O2 oltre i 28
i primi 28 giorni 28 giorni i 28 giorni settimane giorni e 36 setti- giorni e in O2 ≥ 30%
d’età mane d’età a 36 settimane d’età
gestazionale gestazionale gestazionale
Fig. 6.2 La figura mostra l’incidenza di displasia broncopolmonare (BPD) in accordo a ciascun criterio diagnostico di
BPD nelle varie età gestazionali. Una piccola proporzione di neonati richiede ossigeno in maniera continuativa durante
i primi 28 giorni. Una proporzione considerevolmente più ampia di neonati ha bisogno di ossigeno al giorno 28 o più
a lungo oltre i 28 giorni. Questo è particolarmente evidente nei gruppi di GA più bassa. Circa 2/3 di questi neonati
rimangono ossigenodipendenti a 36 settimane PMA e circa 1/3 di loro ha bisogno di ossigeno ad una concentrazione
del 30% o più alta. (Dati raccolti da 1735 neonati di 23-30 settimane di GA ricoverati nelle NICU dell’Holtz Children’s
Hospital del Jackson Health System/University of Miami negli anni 2005-2015. La proporzione di neonati che riceve
supplementazione di ossigeno è calcolata sui neonati vivi a ciascuna età postnatale).
a lungo termine. Aggiustando l’uso dell’ossigeno all’età gestazionale richiede tempi più lunghi
di supplementazione di ossigeno per i neonati molto immaturi. Un neonato che nasce a 24 set-
timane di gestazione, deve ricevere ossigeno a 12 settimane dopo la nascita per incontrare tale
criterio, mentre uno nato a 30 settimane è indicato come affetto da BPD se riceve ossigeno a 6
settimane di vita. La Figura 6.1 illustra la relativamente più lunga supplementazione di ossigeno
nei neonati di più bassa età gestazionale che sono ancora ossigenodipendenti a 36 settimane
PMA. Una seria limitazione della diagnosi di BPD basata solo sulla supplementazione di ossi-
geno a questo specifico punto temporale è quella che prenderà neonati senza malattia cronica
polmonare che stanno ricevendo ossigeno anche solo brevemente per altre ragioni.
Criterio cumulativo di supplementazione di ossigeno e di necessità di ossigeno
a 36 settimane PMA
La classificazione diagnostica di BPD basata sul criterio cumulativo di supplementazione di
ossigeno più di 28 giorni e di necessità di ossigeno a 36 settimane PMA, è quella raccoman-
data in seguito ad un workshop dell’NIH del 200119 che ha puntualizzato le limitazioni della
richiesta di ossigeno ad un singolo punto temporale o la durata della necessità di supplemen-
tazione di ossigeno come unico criterio. Le raccomandazioni includono sia la durata cumula-
tiva della supplementazione di ossigeno almeno 28 giorni per indicare la cronicità del danno
polmonare, più la concentrazione della FiO2 a 36 settimane di PMA per definire la severità
della malattia cronica polmonare vicino al termine dell’età corretta prima della dimissione
ospedaliera. Questi criteri classificano la BPD con lieve, moderata e grave in base alla FiO2 o
la necessità di supporto respiratorio a pressione positiva a 36 settimane PMA (Tab. 6.1).
La supplementazione cumulativa di ossigeno permette la classificazione dei neonati con
iniziale lieve decorso ciclico respiratorio che potrebbe avere solo una necessità intermitten-
te di ossigeno durante le prime settimane, ma che potrebbe ancora avere delle problemati-
che respiratorie nel tempo e una prolungata necessità di ossigeno (vedi Fig. 6.1).La polmonite associata alla ventilazione (VAP) 151
8
A B
C D
Fig. 8.1 Immagini al microscopio elettronico delle superfici interne (A) ed esterne (B) di un tubo tracheale sterile prima
del suo uso e superfici interne (C) ed esterne (D) dopo 8 giorni di intubazione. La scansione microscopica a 8 giorni
dimostra l’individuazione di cocchi (frecce) con un biofilm spesso. (Adattata da Zur KB, Mandell DL, Gordon RE, et al.
Electron microscopic analysis of biofilm on endotracheal tubes removed from intubated neonates. Otolaryngol Head
Neck Surg. 2004;130(4):407-414. Riprodotta per gentile concessione).
Mani colonizzate
di coloro che
prestano le cure Colonizzazione
delle secrezioni
Circuiti orofaringee
ventilatori
colonizzati
Biofilm del
tubo tracheale
Colonizzazione
delle secrezioni
tracheali
Polmonite
Fig. 8.2 Patogenesi della VAP. La colonizzazione delle vie aeree superiori può originare dall’assistenza, dalle mani, dal
circuito del ventilatore, secrezioni orofaringee o dal biofilm all’interno del tubo tracheale (ETT). Da ultimo i microrga-
nismi patogeni si diffondono nella trachea, dove la popolazione cresce e si muove in basso verso le piccole vie aeree
causando la polmonite. (Adattata da illustrazioni di Walter Earhart from Garland JS. Strategies to prevent ventilator-as-
sociated pneumonia in neonates. Clin Perinatol. 2010;37(3):629–643.Riprodotta per gentile concessione).174 Gestione dei problemi respiratori
Volume dell’aria polmonare (ml/kg)
B
20
A
10
0
B
15 30 45 60 75 90
Tempo (sec)
Fig. 10.1 Immagini radiografiche a contrasto di fase e registrazione pletismografica in un coniglio neonato pretermine
subito dopo la nascita ventilato in assenza di una pressione positiva di fine espirazione (PEEP). In assenza di PEEP, i conigli
pretermine non sono riusciti a sviluppare una capacità funzionale residua (FRC), con conseguente rientro dei liquidi o collas-
so delle vie aeree alla fine dell’espirazione. Il momento dello scatto delle immagini radiografiche a contrasto di fase (A e B)
è stato indicato sulla traccia del pletismografo. L’immagine A è stata acquisita alla fine dell’ispirazione, mentre l’immagine
B è stata acquisita vicino alla FRC.
Volume dell’aria polmonare (ml/kg)
A
20
10
B
0
15 30 45 60 75 90
Tempo (sec)
Fig. 10.2 Immagini radiografiche a contrasto di fase e registrazione pletismografica in un coniglio neonato pretermine
subito dopo la nascita ventilato dalla nascita con una pressione positiva di fine espirazione (PEEP) di 5 cm H2O. Con questo
livello di PEEP, i conigli pretermine sviluppano gradualmente una significativa capacità funzionale residua (FRC) con la mag-
gior parte distale vie aeree (non tutte, vedi regioni polmonari basali) che rimangono aerate al raggiungimento della FRC. Il
momento dello scatto delle immagini radiografiche a contrasto di fase (A e B) è stato indicato sulla traccia del pletismografo.
L’immagine A è stata acquisita alla fine dell’ispirazione, mentre l’immagine B è stata acquisita vicino alla FRC.Supporto respiratorio e cardiovascolare in sala parto 175
Fig. 10.3 Immagine radiografica simultanea a contrasto di fase e
angiografica di un cucciolo di coniglio nato vicino al termine di gra-
vidanza dopo la ventilazione parziale del polmone destro. Le regioni
polmonari aerate possono essere viste come una “picchiettatura”
nell’immagine e sono dovute alla rifrazione nell’interfaccia aria/ac-
qua. Sebbene solo una parte del polmone destro sia aerata, il flusso
sanguigno polmonare è aumentato in entrambi i polmoni allo stesso
modo. MPA, Arteria polmonare principale; PA, arteria polmonare;
RV, ventricolo destro
Polmone Polmone
non aerato aerato
10
l’espirazione.6 L’uso di una pressione positiva di fine espirazione (PEEP) impedisce tale rientro
di liquido e assicura che l’aria rimanga negli alveoli durante tutto il ciclo respiratorio (Fig. 10.2).7
Così la PEEP non solo riduce il collasso delle vie aeree distali alla fine dell’espirazione, ma
riduce anche il rientro di liquido dalle vie aeree e trattenendo aria nelle vie aeree distali
consente il proseguimento degli scambi gassosi durante tutto il ciclo respiratorio.7
L’ingresso di aria nel polmone innesca anche la transizione cardiovascolare. Prima della na-
scita, la maggior parte della gittata ventricolare destra bypassa il polmone e fluisce attraverso
il dotto arterioso nella circolazione sistemica principalmente perché le resistenze vascolari
polmonari (PVR) sono alte.3 Di conseguenza, il PBF fetale è basso e contribuisce poco al
ritorno venoso e alla fornitura di precarico per il ventricolo sinistro. Infatti, questo deriva
principalmente dal ritorno venoso ombelicale attraverso il dotto venoso e il forame ovale.2
In tal modo, il flusso di sangue attraverso la placenta non solo è vitale per l’ossigeno e l’ap-
porto di nutrienti durante la vita fetale, ma anche perché garantisce il mantenimento del
precarico per il ventricolo sinistro. Il clamping del cordone ombelicale alla nascita, quindi,
riduce notevolmente il precarico per il ventricolo sinistro, causando una grande riduzione
della gittata cardiaca.8 Inoltre, la gittata cardiaca rimane bassa fino a quando i polmoni si
aerano ed il PBF aumenta fino a ripristinare il precarico del ventricolo sinistro.8 Il riconosci-
mento di questo spostamento di dipendenza dal ritorno venoso ombelicale al ritorno venoso
polmonare per sostenere il precarico ventricolare sinistro alla nascita ha portato al concetto
di clampaggio cordonale basato sulla fisiologia.9 Così, se il clampaggio cordonale è ritardato
fino a quando i polmoni sono stati aerati ed il PBF è aumentato, il PBF può immediatamente
sostituire il ritorno venoso ombelicale nel sostenere il precarico ventricolare non appena il
flusso cordonale viene interrotto senza alcuna diminuzione. Questa procedura attenua note-
volmente la forte riduzione ed il forte aumento della gittata cardiaca che seguono, rispettiva-
mente, il clampaggio del cordone e l’inizio della ventilazione.8 Inoltre, si riduce anche note-
volmente l’aumento immediato della pressione arteriosa associata al clampaggio cordonale e
causato dalla rimozione del letto vascolare placentare a bassa resistenza.8
Recenti studi di imaging hanno dimostrato che alla nascita, è necessaria solo una parziale
ventilazione polmonare per stimolare un aumento complessivo del PBF. Inoltre, sebbene una
maggiore ossigenazione migliori questo effetto, esso non dipende dall’ossigeno (Fig. 10.3).10,11
Sebbene una ventilazione parziale abbia il potenziale di causare un mismatch tra ventilazio-
ne e perfusione polmonare alla nascita, questa risposta ha probabilmente un effetto benefico
generale durante la transizione. Infatti, poiché una ridistribuzione della gittata cardiaca ed
un aumento del flusso ematico cerebrale sono fondamentali per proteggere il cervello fetale
dall’ipossia, qualsiasi restrizione della gittata cardiaca causata da un deficit di ritorno venoso
alla nascita è potenzialmente catastrofica. Pertanto, non commisurare l’aumento postnatale
del PBF al grado di ventilazione polmonare, significa anche non limitare il ritorno venoso e
la gittata cardiaca in caso di limitazione della ventilazione polmonare.Puoi anche leggere
