Ecmclub Modulo 6 Depressione e malattie dermatologiche
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ecmclub ! Modulo 6 Depressione e malattie dermatologiche La depressione si rileva in una ampia quota della popolazione affetta da malattie dermatologiche, circa nel 30% dei casi contro il 22% della popolazione ambulatoriale della medicina generale Cohen AD, Ofek-Shlomai A, Vardi DA, Weiner Z & Shvartzman P: Depression in dermatological patients identified by Mini International Neuropsychiatric Interview questionnaire. J Am Acad Dermatol 2006; 54(1): 94-99. Dermatologic Clinics 2005; 23(4):601-608. Gupta MA, Gupta AK, Ellis CN & Koblenzer CS: Psychiaric evaluation of the dermatology patients. Dermatologic Clinics 2005; 23(4):591-599 Fried RG, Gupta MA & Gupta AK: Depression and skin disease. Dermatologic Clinics 2005; 23(4):657-664 Cohen et al. 2006, Gupta et al. 2005, Fried et al. 2005 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Studio epidemiologico italiano depressione e psoriasi Studio svolto su un campione di 2391 pazienti 1528 maschi (63.9%) e 863 femmine (36.1%) Questionario autosomministrato CES-D Sintomi depressivi in 1482 soggetti (62%) senza differenze di genere Maschi > 40 aa più a rischio Basso livello di istruzione più a rischio Esposito M, Saraceno R, Giunta A, Maccarone M, Chimenti S, An Italian Study on Psoriasis and Depression. Dermatology 2006;212:123-127 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Aspetti comuni della depressione e della psoriasi • Ricorrenza e cronicizzazione nelle fasi finali • Ciclicità stagionale (peggioramento invernale) • Stessi fattori stressogeni scatenanti • Stesse differenze di genere rispetto alla prevalenza • Stessa distribuzione bimodale degli esordi (età giovanile – età avanzata) • Stesso rischio cardiovascolare e di sviluppo della sindrome metabolica (dislipidemia aterogenica, obesità addominale, ipertensione, resistenza all’insulina o intolleranza al glucosio, stato protrombotico e pro-infiammatorio) La psoriasi e la depressione condividono aspetti comuni che inducono interessanti riflessioni su una possibile loro base comune. Certamente le lesioni cutanee possono indurre reazioni emotive intense, ma anche al netto di queste la correlazione tra i due disturbi, in particolare rispetto alla condivisione di aspetti comuni come quelli elencati, induce il sospetto che possano avere una base biologica comune, con presentazione fenotipica differente. Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Fattore unificante? • Psoriasi - aumento IL-1, IL-6, TNF-α • Sickness behavior - aumento IL-1, IL-6, TNF-α • Depressione - aumento IL-6, TNF-α, PCR • Stato di alterazione cronica del sistema immunitario, soprattutto caratterizzato da una elevazione modesta dei parametri infiammatori non infettivi Si può quindi ipotizzare che alla base dei diversi disturbi vi sia una via finale commune, una sorta di fattore unificante rappresentato dal sistema immunitario, che agisce come cerniera di connessione tra SNC e sistemi periferici. Himmerich H, Fulda S, Linseisen J, Seiler H, Wolfram G, Himmerich S, et al. Depression, comorbidities and the TNF-α system. European Psychiatry 2008;1-9 (in press) Available on line at www.science.direct.com Himmerich H, Fulda S, Linseisen J, Seiler H, Wolfram G, Himmerich S, Gedrich K, Kloiber S, Lucae S, Ising M, Uhr M, Holsboer F & Pollmacher T: Depression, commorbidities and the TNF-alfa system. European Psychiatry 2008; 23:421-429. Stewart JC, Rand KL, Muldoon MF & Kamarck TW: Brain, behaviour, and immunity. 2009; (in press, available at ScienceDirect: www.elsevier.com/locate/ybrbi) Himmerich et al, 2008; Stewart et al. 2009 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Depressione iatrogena Presentazione clinica peculiare (pseudodepressione) letargia, apatia, affaticabilità, senso di intorpidimento Farmaci implicati: antipertensivi (reserpina, beta–bloccanti, alfa-metildopa) antiaritmici (digossina) ormoni (corticosteroidi, contraccettivi orali) chemioterapici (methotrexate, decarbazina, vinblastina, procarbazina, interferone) antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, barbiturici) statine (pravastatina, lovastatina, colestiramina) antibiotici (cicloserina, dapsone, amfotercina B) antistaminici H2 bloccanti (cimetidina, famotidina, raniditina) antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni, tiosanteni) antiacneici (isotretionina) Un altro aspetto quando si parla di depressione in corso di malattie sistemiche è quello relativo alle depressioni iatrogeniche. Una adeguata anamnesi farmacologica che sottolinei gli aspetti depressogeni di certi medicamente diviene fondamentale, così come non deve essere dimenticato un esame generale e neurologico. Solo dopo avere effettuato questa valutazione approfondita si potrà poi scegliere se sospendere il farmaco depressogeno o associare, se non è possibile la sospensione, un antidepressivo. Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Farmaci e depressione iatrogena • Un non molto recente ma ampio studio di revisione della letteratura evidenzia come la depressione iatrogena non abbia caratteristiche classiche ma piuttosto atipiche • Le classi farmacologicamente coinvolte sono: - Corticosteroidi - IFN-α - IL-2 - Agonisti gonadotropici - Mefloquina - Propranolo - Contraccettivi progestinici Il fatto che la depressione iatrogena si presenti più frequentemente con caratteristiche atipiche e che sia indotta da farmaci attivi sul sistema immunitario/infiammatorio rappresenta un ulteriore elemento a sostegno dell’ipotesi di una forma depressiva indotta o sostenuta da disfunzioni in questo sistema. Patten SB, Barbui C Drug-Induced Depression: A Systematic Review to Inform Clinical Practice Psychother Psychosom 2004;73:207–215 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Una metanalisi di 6 RCT, per un totale di 2540 soggetti affetti da malattie infiammatorie croniche, ha evidenziato un effetto significativo del trattamento con inibitori del TNF-α sulla riduzione dei sintomi depressivi, così come sui sintomi ansiosi. Gli effetti sono piccoli, sebbene statisticamente significativi, ma sono di importante supporto all’ipotesi che la depressione condivida con il sistema immunitario alcuni aspetti clinicamente significativa. Abbott R, Whear R, Nikolaou V, Bethel A, Thompson Coon J, Stein K, Dickens C, Tumour necrosis factor-α inhibitor therapy in chronic physical illness: A systematic review and meta-analysis of the effect on depression and anxiety, Journal of Psychosomatic Research, Volume 79, Issue 3, September 2015, Pages 175-184, ISSN 0022-3999, http://dx.doi.org/10.1016/ j.jpsychores.2015.04.008 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Soggetti con depressione resistente al trattamento mostrano livelli di TNF-α significativamente elevati, a conferma degli studi che hanno evidenziato la riduzione dei sintomi depressivi nei soggetti psoriasici trattati con inibitori del TNF-α o della IL-12/IL-23. L’uso di antidepressivi può spostare lo squilibrio tra citochine pro- e anti- infiammatorie nei soggetti psoriasici, permettendo un migliore controllo della malattia dermatologica senza incrementare i trattamenti specifici. Himmerich H, Fulda S, Linseisen J, Seiler H, Wolfram G, Himmerich S, et al. Depression, comorbidities and the TNF-alpha system. EurPsychiatry 2008; 23: 421–429. Langley RG, Feldman SR, Han C, Schenkel B, Szapary P, Hsu MC, et al. Ustekinumab significantly improves symptoms of anxiety, depression, and skin-related quality of life in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 457– 465. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006; 367: 29–35. Menter A, Augustin M, Signorovitch J, Yu AP, Wu EQ, Gupta SR, et al. The effect of adalimumab on reducing depression symptoms in patients with moderate to severe psoriasis: a randomized clinical trial. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 812–818. Thorslund K, Svensson T, Nordlind K, Ekbom A, Fored CM. Use of serotonin reuptake inhibitors in patients with psoriasis is associated with a decreased need for systemic psoriasis treatment: a population-based cohort study. J Intern Med 2013; 274: 281–287. Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-Shach U, Vedder H. Cytokine production and treatment response in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2000; 22:370–379. Leonard BE. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25: 767–780. Maes M. The immunoregulatory effects of antidepressants. Hum Psychopharmacol 2001; 16: 95–103. Inibitori del TNF-α e risposta antidepressiva e ansiolitica Osservazioni estemporanee hanno messo in luce l’azione antidepressiva degli inibitori delle citochine, permettendo di sviluppare ulteriori ipotesi sulla relazione tra sistema immunitario e depressione. A partire da un recente studio su un modello animale della depressione che ha evidenziato come l’inibizione del TNF-α abbia qualche efficacia nel controllo della depressione sperimentale, sono stati condotti diversi studi su umani, la cui review viene di seguito presentata. Six randomised controlled trials (reported in seven articles) met eligibility criteria and were included in the final review. In total 2540 participants were enrolled across the trials, with participants presenting with rheumatoid arthritis (n = 3 trials), psoriasis (n = 2) or ankylosing spondylitis (n = 1). Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Meta-analyses, using standardised mean differences, showed evidence of small reductions in depression (−0.24; 95% CI −0.33 to −0.14; p b 0.001), and anxiety (−0.17; 95% CI −0.31 to −0.02; p = 0.02). Conclusion: TNF-α inhibitor therapy reduces depression in people with chronic disease though the effects are small.Whilst this is consistentwith inflammation contributing to the development of depression, further studies investigating a more detailed timeline of changes in depression, inflammatory biomarkers and disease activity status are required. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebocontrolled randomised phase III trial. Lancet 2006;367:29-35 Ute Krügel a,*,1, Johannes Fischer a,1, Susanne Radicke a, Ulrich Sack c, Hubertus Himmerich. Antidepressant effects of TNF-a blockade in an animal model of depression Journal of Psychiatric Research 47 (2013) 611-616 Dermatosi iatrogene Gli SSRI con relativa frequenza determinano effetti collaterali a livello cutaneo, soprattutto se associati a FANS, verosimilmente secondari a trombicitopenia secondaria,petecchie, ecchimosi, eruzioni acneiformi, vasculite leucocitoclastica, nettle rash, eritema nodoso, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni psoriatiche etc. Altre reazioni cutanee idiosincrasiche sono: alopecia, prurito, discromia cutanea, irsurtismo, ipertricosi, reazioni fotoallergiche e fototossiche. A loro volta, i soggetti in trattamento con sostanze psicotrope possono presentare alterazioni della funzionalità cutanea che si possono manifestare di novo come dermatosi/dermativi, o possono andare a amplificare disturbi dermatologici di base. Krasowska D, Szymanek M, Schwartz RA & Myslinski W: Cutaneous effects of the most commonly used antidepressant medication, the selective serotonin reuptake inhibitors. J Am Acad Dermatol 2007; 56:848-53 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Effetti antiinfiammatori degli antidepressivi • Azione sulla catena dello stress ossidativo/nitrossido. • Inibizione della produzione di TNFα, IL-12, IFNγ e/o incremento di IL-10. • Stimolano la differenziazione neuronale, la plasticità sinaptica, la crescita assonale e la rigenerazione (almeno in specifiche aree cerebrali). • Stimolano l’espressione di fattori neurotrofici inibendo le vie apoptosiche con l’attivazione delle proteine Bcl-2 e Bcl-x1 e la soppressione della caspasi-3. L’efficacia clinica dei trattamenti antidepressivi può essere incrementata dalla concomitante assunzione di agenti anti infiammatori (FANS e COX-2 inibitori), antiossidanti, acidi grassi omega3 (azione antiinfiammatoria e antiossidante). In questo recente lavoro vengono sintetizzati gli elementi emersi da studi su umani, su modelli animali della depressione, su modelli colturali della depressione. Da tutti gli studi analizzati emerge come l’azione antidepressiva delle molecole attualmente disponibili sia da correlarsi prevalentemente alla loro azione sul sistema infiammatorio/immunitario, in quanto il modello neurotrasmettitoriale catecolaminergico semplice (serotonina/noradrenalina/ dopamina) non si è dimostrato adeguato a spiegare né il tasso di risposta agli antidepressivi (spesso non soddisfacente, anche relativamente alla gravità relativa dei sintomi) né il loro reale meccanismo di azione. Da questi rilievi stanno sviluppandosi nuove promettenti linee di ricerca per il trattamento della depressione non più basato su un modello farmaco-centrico ma su un modello patofisiologico. Review in Maes M et al. (Neuro)inflammation and neuroprogression as new pathways and drug targets in depression: From antioxidants to kinase inhibitors. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 35 (2011) 659–663. Maes M et al. 2011 Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Effect of biologics on depressive symptoms in patients with psoriasis • Ustekinumab, mean change in Hospital and Anxiety Depression Rating Scale at 24 weeks from baseline was 3.1 with ustekinumab (P < 0.001) vs. 0.21 with placebo (not significant) • In a trial evaluating etanercept, the between-group difference at 12 weeks in Beck Depression Inventory Scale was 1.8 (95% CI: 0.6, 2.90) in favour of etanercept over placebo • In a trial evaluating adalimumab, mean change in Zung Self-Rating Depression Scale at 12 weeks from baseline was 6.7 with adalimumab vs. 1.5 with placebo Vengono brevemente sintetizzati tre studi che evidenziano come i trattamenti biologici con inibitori dei fattori dell’infiammazione nella psoriasi migliorino anche significativamente la depressione associata. Fleming P, Roubille C, Richer V, Starnino T, McCourt C, McFarlane A, Siu S, Kraft J, Lynde C, Pope JE, Keeling S, Dutz J, Bessette L, Bissonnette R, Haraoui B, Gulliver WP Effect of biologics on depressive symptoms in patients with psoriasis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29(6):1063-70. doi: 10.1111/ jdv.12909. Epub 2014 Dec 10. A. Elgendi, H. Nada, A.S. Mosbeh, M. Maatouk, M. Abulghany, W. Gulliver. Depression Over Psoriasis: Assessment of associated Relief by addition of ADalimumab for the treatment of Psoriasis: Observational study (DORADO - Ps) Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery 19 (2015) 15–20. Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! PASI and Zung depression scores - response to adalimumab therapy Ma anche il trattamento con farmaci anti-infiammatori non steroidei quali i COX-2 inibitori (celecoxib) o i COX inibitori aspecifici (aspirina) presentano una capacità antidepressiva mostrata sia da una azione sinergica con gli antidepressivi sia da una azione autonoma (Mendlewicz et al., 2006;Mueller et al., 2006) (Akhondzadeh et al., 2009), probabilmente per l’azione di riduzione della prostaglandina PG-E2 Anche la minociclina, un antibiotico con profilo antiinfiammatorio, presenta una azione antidepressiva migliorando la funzione monoaminergica (Levine et al., 1996; Molina-Hernandez et al., 2008). Un altro antiinfiammatorio utilizzato nel trattamento della psoriasi, del morbo di Chron e di altre condizioni infiammatorie croniche, l’infliximab, ha effetti positivi sul tono dell’umore (Lichtenstein et al., 2002). Anche altri trattamenti non farmacologici che riducono l’infiammazione sembrano in qualche modo efficaci nel trattamento della depressione. La stimolazione del vago potrebbe infatti modulare la neurotrasmissione serotoninergica e noradrenergica, ma anche riduce lo stato infiammatorio cronico, probabilmente per le sue azioni colinomimetiche a livello centrale (Rush and Siefert, 2009) (Nemeroff et al., 2006) (Corcoran et al., 2005) (Tracey, 2007). Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
ecmclub ! Ci sono da considerare alcuni aspetti critici della neuropsicoimmunologia applicata alla clinica: 1. La estrema variabilità dei parametri immunologici dopo esposizione ad uno stressor risponde alla genetica, al background ambientale, alla capacità di adattamento ed alla personalità del soggetto studiato 2. Bisogna distinguere la significatività statistica da quella biologica: non sempre piccole modifiche immunologiche (statisticamente non significative) non hanno alcun effetto biologico, e viceversa grandi variazioni (statisticamente significative) possono non avere una ricaduta clinica 3. I differenti metodi di raccolta ed esame dei campioni può determinare una ampia variabilità di risultati, rendendo opportuna una maggiore standardizzazione dei mezzi di analisi 4. Spesso la ricerca si fonda su valutazioni puntiformi, perdendo di vista l’aspetto diacronico dei disturbi e delle loro manifestazioni 5. Non tutte le modificazioni rilevate in periferia possono automaticamente essere assegnate anche ai compartimenti centrali. Il SNC (e addirittura le sue sottoregioni) può presentare significative differenze rispetto al sangue periferico. I dati disponibili, in ogni caso, possono farci ragionevolmente supporre che l’ipotesi della depressione sostenuta da uno stato infiammatorio cronico di bassa intensità sia un modello valido e utile allo sviluppo delle conoscenze future e di trattamenti più mirati ed efficaci. Corso FAD ECM Il linguaggio del corpo nella depressione: psicoimmunologia e psoriasi
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