Dott.Noemi De Felice Dott. Reposi Simone Ospedale di Melegnano (Mi) Direttore Dott. Alfredo Pece
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L’occhio secco è la patologia oculare più diffusa al mondo •11% di persone di età compresa tra 30 e 60 anni •14.6% di persone > 65 anni (4.3 milioni)
“L’occhio secco (dry-eye) è una malattia multifattoriale delle lacrime e della superficie oculare che determina sintomi di irritazione (discomfort), disturbo della visione e instabilità del film lacrimale con potenziale danno della superficie oculare. Il dry-eye è accompagnato da iperosmolarità del film lacrimale e da infiammazione della superficie oculare” (DEWS dry eye workshop 2007)
IL SISTEMA SUPERFICIE OCULARE •FILM LACRIMALE trasporto-nutrizione- pulizia-difesa •CORNEA sensibilità-stimolo-protezione- pulizia •CONGIUNTIVA difesa-risposta immune- riparazione •GIUNZIONE MUCOEPITELIALE controllo spessore film lacrimale-regolarità film lacrimale-barriera verso contaminanti esterni
Alterazioni quali-quantitative del film lacrimale determinano diversi quadri clinici identificati come sindromi da occhio secco DRY-EYE Da ridotta produzione Da iperevaporazione lacrimale lacrimale Non-sjogren Sjogren Intrinseche Estrinseche Deficienza Primario Blefarite Carenza vit A lacrimale Secondario Alterazioni Conservanti Ostruzione anatomiche LAC ghiandola Ridotto Malattie superficie lacrimale ammiccament oculare (es.allergie) Riduzione o sensibilità Effetti corneale collaterali di Farmaci farmaci sistemici (Accutane)
Ipolacrimie Nelle forme di ipolacrimie tipo Sjogren o non Sjogren il difetto principale è la carenza della componente acquosa che può essere reintegrata con l ' utilizzo di lacrime con sostanze mucomimentiche è da preferire l'utilizzo di prodotti senza conservanti, in quanto la terapia va protratta per lunghi periodi quindi monodose,oppure multidose con sistemi filtranti o con conservanti che si autoeliminano alla instillazione.
Forme di tipo evaporativo Cause fisiche :rima palpebrale troppo ampia, rarità dell’ammiccamento etc Alterazione strato lipidico Il processo evaporativo è aumentato con il cambiamento di alcuni parametri ambientali (temperatura, vento etc.) In caso di irregolarità della superficie oculare, congiuntiviti,blefariti Aumento della concentrazione dei soluti disciolti nel film lacrimale con conseguente fenomeno di ipersmolarità il quale innesca il meccanismo della cascata infiammatoria .
Terapia forme iperevaporative Le lacrime artificiali teoricamente più adatte sono quelle ipotoniche, in grado di correggere la iperosmolarità e con buone caratteristiche diluenti: da privilegiare quindi lacrime artificiali equilibrate con sostanze mucomimetiche che garantiscano una discreta viscosità evitando quelle a concentrazione troppo elevata.
Pulizia del bordo palpebrale Le dislacrimie iperevaporative da alterazioni della componente lipidica sono quasi sempre associate a blefariti aggiungere quindi una radicale igiene palpebrale con impacchi caldi e detergenti allo scopo di rimuovere i grassi depositati sul bordo od ostruenti i pori delle ghiandole.
I meccanismi patogenetici chiave del dry eye sono rappresentati da IPEROSMOLARITA’ INFIAMMAZIONE INSTABILITA’ FILM LACRIMALE
I meccanismi patogenetici chiave del dry eye sono rappresentati da 1 ridotta produzione/evaporazione 2 iperosmolarità (iperemia congiuntivale) 3 danno cellule epiteliali 4 instabilità del film lacrimale (interfaccia cornea-lacrime) Se tale quadro perdura nel tempo si altera il Quadro transitorio: numero delle cellule caliciformi: recupero Danno irreversibile
Dry eye secondo il DEWS report 12
CLASSIFICAZIONE DEL DRY EYE IN BASE ALLA GRAVITA’ DEL QUADRO CLINICO (CORNEA 2006; 25:90-7) diagnosi dry eye 1 2 3 4 Discomfort,gravità, Lieve e/o episodico Moderato episodico o Grave frequente Grave e/o invalidante e frequenza Stress ambientale cronico costante costante Stress o non stress Senza stress Sintomi relativi alla Nessuno o episodi lieve Difficoltà o limitazione Difficoltà o limitazione Continui e/o invalidanti visione affaticamento attività visiva episodica attività visiva cronica Iperemia congiuntivale Nessuna o lieve Nessuna o lieve +/- +/++ Colorazione Nessuna o lieve variabile Moderata a marcata marcata congiuntivale Colorazione corneale Nessuna o lieve variabile Marcata centralmente Grave con erosioni puntate Segni corneali-lacrimali Nessuna o lieve lieve debris,menisco Cheratite Cheratite ridotto filamentosa,masse filamentosa,masse muco, debris++ muco,debris+,ulcere Gh palpebrali-meibomio Disfunzione variabile Disfunzione variabile Frequente Trichiasi cheratinizzazione simblefaron BUT fluo ( sec) Variabile
MEZZI TERAPEUTICI NEL DRY EYE • SOSTITUTI LACRIMALI • MUCOSOPROTETTORI 1.Lacrime artificiali (Al-Sucroso-Solfato) 2.Gel lacrimali 3.Pomate •IMMUNOMODULATORI 4.Inserti (Ciclosporina) •“PUNCTUM PLUG” •SECRETAGOGHI (Eleidosina) •FATTORI DI CRESCITA •LENTI A CONTATTO •ANTINFIAMMATORI Idrogel a bassa idrofilia Lenti al collagene •ANTIOSSIDANTI •POMPE •ACIDO RETINOICO a flusso continuo ad intermittenza •MUCOLITICI
IL SOSTITUTO LACRIMALE IDEALE dal Current Medical Research and Opinion 2006 NATURALE IDRATANTE •Aumentare il tempo di residenza corneale IPOSMOTICO LUBRIFICANTE •Aumentare il volume di lacrime MUCOADESIVO •Stabilizzare le lacrime MUCOMIMETICO TRASPARENTE •Migliorare la tollerabilità VISCOELASTICO BEN TOLLERATO •Migliorare la riepitelizzazione
IL SOSTITUTO LACRIMALE IDEALE Le lacrime naturali possiedono un comportamento di tipo non newtoniano (la viscosità e l’attrito diminuiscono con la velocità del movimento); è molto importante che le lacrime artificiali possiedano anch’esse comportamento non newtoniano riducendo la loro viscosità con l’aumentare della velocità dell’ammiccamento e facilitando in tal modo lo scorrimento delle palpebre sulla superficie corneo-congiuntivale.
POLIMERI USATI NEI SOSTITUTI LACRIMALI NATURALI SEMISINTETICI SINTETICI Acido ialuronico Idrossipropil Guar Alcol Polivinilico (HA) (HP Guar) (PVA) Destrano Idrossipropilmetilcellulosa Polivinilpirrolidone (HPMC) (PVP) TSP Carbossimetilcellulosa Acido Poliacrilico (CMC) (Carbomer/Carbopol)
POLIMERI NATURALI Ac. Ialuronico •Aumenta il tempo di residenza corneale •Naturale •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Idratante •Migliora la tollerabilità •Mucoadesivo •Migliora la riepitelizzazione eccellente Vismed (medivis) •Mucomimetico Hydrop (B&L) •Viscoso Bluyal (sooft-bio) Hyalistil (sifi) •Non –newtoniano Ialurex (B&L) •Cicatrizzante Oxyal (tubilux) Dropstar (farmigea ) Hyabak (farmila-thea) Hylocomod (visupharma) Hylocare Multistar (farmigea) Hyaluprotect (farmila-thea) Bioyal (bioelle) Xiloial (farmigea) Acido D-glucuronico e N acetil d Dropyal(bruschettini) glucosamina Oftaial(alfa intes)
POLIMERI NATURALI Ac. Ialuronico Lo ialuronato di sodio (acido ialuronico)è costituito da una sequenza ripetitiva di acido D-glucuronico e di N-acetil-D- glucosamina, appartiene al gruppo dei glicosaminoglicani. Il suo peso molecolare è compreso tra 104 e 108 D; le soluzioni di acido ialuronico possiedono, da un punto di vista reologico, caratteristiche estremamente particolari e strettamente dipendenti dal p.m. del soluto e del mezzo; il loro comportamento è in generale di tipo viscoelastico e non newtoniano. I pregi principali di tali preparati consistono in un buon tempo di permanenza sulla superficie oculare e nel favorire la riparazione di abrasioni corneali.
Acido Ialuronico+TS- polisaccaride Formulazione in monodose senza conservante TSP ha grande capacità mucoadesiva Assenza di contaminazione batterica No offuscamento visivo Forma ergonomica con punta oftalmica dai bordi omogenei
Formula TSP
TSP E’ un polimero con un peso molecolare medio di 52.350 è rappresentato principalmente di tre tipi di zucchero glucosio, il galattosio e xilosio, in un rapporto molare 3:1:2 (Khanna M 1987) TSP ha una catena ramificata costituita da un polisaccaride di cellulosa come spina dorsale che trasporta xilosio e galactossio, (Saettone MF et al. 1997) residui chimici simili a quello di mucina MUC-1 e episialina. (Hilkens J 1992) è insolubile in solventi organici e si disperde in acqua calda per formare un gel ad alta viscosità, come una soluzione mucillaginosa, con una tolleranza massima di pH e adesività (Rao, PS. et al. 1946; )
TSP Inoltre, non è tossico e non irritante attività emostatica (Khanna M et al. 1997). 2002). Si tratta di un galactoxyloglucano, appartiene alla famiglia xyloglucan possiede caratteristiche non newtoniane comportamento reologico, modello simile a quello naturale film lacrimale, Mucomimetico, mucoadesivo, con proprietà pseudoplastica, (Saettone MF et al. 1997; Rolando M and Valente C 2007) (Saettone MF et al. 1997; Rolando M e Valente C 2007)
Le dislacrimie da deficit di mucina La xeroftalmia o in caso di perdita di cellule caliciformi mucipare da estesa alterazione della superficie oculare sono caratterizzate dal fenomeno dell’occhio secco che lacrima. La lacrima non avendo la mucina scivola dalla superficie oculare e fuoriesce dalle palpebre bagnando le guance.In questo caso possiamo utillizzare il tamarind seed xyloglucan un polisaccaride estrattivo con proprietà viscoelastiche e mucoadesive molto simile al muco naturale.
POLIMERI NATURALI •Aumenta il tempo di residenza corneale Destrano •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Naturale •Migliora la tollerabilità •Idratante •Migliora la riepitelizzazione •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso •Non –newtoniano •Cicatrizzante Dacriosol (Alcon)
POLIMERI SEMISINTETICI •Aumenta il tempo di residenza corneale Idrossipropil Guar •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Naturale •Migliora la tollerabilità •Idratante •Migliora la riepitelizzazione •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso •Non –newtoniano Systane (Alcon) •Cicatrizzante
POLIMERI SEMISINTETICI •Aumenta il tempo di residenza corneale •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Migliora la tollerabilità •Migliora la riepitelizzazione Idrossipropilmetilcellulosa •Naturale •Idratante •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso Carbomet (farmigea) •Non –newtoniano Dacriosol (alcon) (debolmente) Next 300-500 (sooft-bios) •Cicatrizzante Lacrisifi (sifi)
POLIMERI SEMISINTETICI •Aumenta il tempo di residenza corneale carbossimetilcellulosa •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Naturale •Migliora la tollerabilità •Idratante •Migliora la riepitelizzazione •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso •Non –newtoniano Optive (allergan) Cicatrizzante
CMC La formula sopra esposta è esemplificativa, poichè, nella realtà, le molecole sono particolarmente lunghe ed i gruppi carbossimetilici - CH2COONa - possono trovare legami anche con gli ossidrili delle unità glucosio, come illustrato nella molecola sopra visualizzata.
Carbossimetilcellulosa la metilcellulosa (polimero a catena lunga di natura semisintetica) e l’idrossimetilcellulosa, che interferivano però sulla qualità della visione; in seguito hanno trovato spazio altri derivati della cellulosa: la carbossimetil cellulosa (caramellose), l’idrossimetil cellulosa, l’idrossipropilmetil cellulosa (ipromellosa). Grazie alle loro caratteristiche chimiche queste ultime sostanze si prestano ad essere combinate con altre nei preparati ad uso oftalmologico, in particolare con elettroliti per formare soluzioni anche ipotonizzanti. Molti di questi preparati però, in particolare quelli contenenti ipromellosa ad alta concentrazione, possono addensarsi tra le ciglia e sul bordo palpebrale, mimando l’aspetto di una blefarite.
POLIMERI SINTETICI •Aumenta il tempo di residenza corneale Alcol Polivinilico •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Naturale •Migliora la tollerabilità •Idratante •Migliora la riepitelizzazione •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso •Non –newtoniano Lacrilux (tubilux) Cicatrizzante Vistil (tubilux) Hypotears (medivis)
L’alcool polivinilico all’1,4% possiede bassa viscosità ma ottimo potere umettante e risulta indicato nelle alterazioni del film da deficit della componente sia lipidica che acquosa o mucinica; inoltre non determina annebbiamento della visione. Combinato al povidone (polivinilpirrolidone),aumenta ulteriormente il suo potere idratante.
POLIMERI SINTETICI Polivinilpirrolidone •Aumenta il tempo di residenza corneale •Aumenta il volume di lacrime •Naturale •Stabilizza le lacrime •Migliora la tollerabilità •Idratante •Migliora la riepitelizzazione •Mucoadesivo •Mucomimetico •Viscoso •Non –newtoniano •Cicatrizzante Filmabak (farmila-thea)
POLIMERI SINTETICI •Aumenta il tempo di residenza corneale •Aumenta il volume di lacrime •Stabilizza le lacrime •Migliora la tollerabilità Ac.Poliacrilico •Migliora la riepitelizzazione CARBOMER/CARBOPOL/PAA Viscotirs (medivis) •Naturale Dacriogel (alcon) •Idratante Lacrigel(farmigea) •Mucoadesivo Lacrinorm(farmigea) •Mucomimetico Lipovisc gel(B&L) •Viscoso Dropgel(eupharmed) •Non –newtoniano Siccafluid(farmila thea) Genteal gel(novartis) •Cicatrizzante Celluvisc(allergan) Cellufresh(allergan) Cellumed(allergan) Lacrilens(tubilux)
Il polimero acrilico più semplice è uno di quelli meno compresi. E'… polielettrolita Ogni unità ha un gruppo ionizzabile. In questo caso si tratta di un gruppo acido carbossilico. L'acido poliacrilico è bizzarro in quanto assorbe acqua molte volte il suo peso senza problemi. I polimeri che si comportano così vengono detti superassorbenti.
CONFRONTO TRA POLIMERI POLIMERI Attività Viscosità viscoelasticità Mucoadesività Attività Attività idratante mucomimetica cicatrizzante Ac ialuronico ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ Destrano ++ ++ + + + + Idrossipropil guar ++++ ++++ + ++ + + Idrossipropil ++ ++ + + + + Metilcellulosa Carbossi ++++ +++ +++ ++++ + ++ Metilcellulosa Alcol polivinilico ++++ +++ + + + + PVA Polivinil + +++ + + + + Pirrolidone Ac. Poliacrilico +++ +++ +++ ++++ +++ ++ CARBOPOL ++++:eccellente +++:molto buona ++: buona +: scarsa o assente
TERAPIA ANTINFIAMMATORIA •TOPICA STEROIDEA a basso dosaggio, ma protratta per lungo periodo di tempo, preferire in tal caso la monodose (sempre attenzione effetti collaterali) • TOPICA con CICLOSPORINA preparato galenico-emulsione oftalmica 0.5- 1% terapia pulsata : 4 volte al giorno per 30 giorni poi scalare (avvisare sempre il paziente che questo collirio brucia!) ; costo: 30 euro in multidose da conservare a 4°C oppure Restasis diluizione 0,05% monodose ,Città del Vaticano, Svizzera; costo:150 euro per 30 monodosi •TOPICA con ANTIBIOTICI : azitromicina e tetracicline • SISTEMICA con tetracicline : doxiciclina (bassado, da 2 settimane a 3 mesi di terapia)
TERAPIA ANTINFIAMMATORIA •TOPICA con AUTOSIERO •TOPICA con ANTIBIOTICI : azitromicina (azyter coll) e tetracicline (alfaflor coll) • SISTEMICA con tetracicline : doxiciclina (bassado, da 2 settimane a 3 mesi di terapia)
A+B+C Terapia medica o chirurgica per le patologie associate GRAVE 1 linea : sostituti lacrimali senza conservanti ad instillazione regolare. Ac grassi polinsaturi per via orale. 2 linea : terapia antinfiammatoria locale Terapia sistemica A+B Steroidi e/o fans in terapia pulsata se necessario Ciclosporina A; Azitromicina topica 3 linea : chiusura temporanea dei puntini lacrimali; siero autologo secretagoghi sistemici (Sjogren) tetracicline (blefariti) Alfaflor, Eubetal,Colbiocin MODERATO doxiciclina sistemica (bassado) Norme igienico-ambientali Uso di sostituti lacrimali Correzione di -umidificazione degli ambienti 1sostituti lacrimali ipotonici eventuali patologie A -no ventialzione forzata 2 gel palpebrali associate -occhiali con protezione laterale 3 pomate per uso notturno -valutazione uso LAC -igiene palpebrale LIEVE
Lacrime artificiali senza componente mucomimetica soluzioni fisiologiche di Na Cl
Lacrime artificiali a bassa concentrazione di componente mucomimetica a) Acido ialuronico a concentrazione inferiore allo 0,2% b) Mucillagini (esteri) della cellulosa a bassa concentrazione c) Altre sostanze mucomimetiche a bassa concentrazione Polivinilpirrolidone 2% Alcool polivinilico 1,4% Galattoxiloglucano 0,2%
Lacrime artificiali a medio- elevata concentrazione di sostanze mucomimetiche a) Acido ialuronico a concentrazione superiore allo 0,2% b) Mucillagini della cellulosa ad elevate concentrazioni (0,4-1%) c) Altre sostanze mucomimetiche a elevata concentrazione Polivinilpirrolidone 5% Alcool polivinilico 3% Galattoxiloglucano 0,5-1%
Gel (lacrime artificiali in forma di gel) carbomeri (acido poliacrilico) e/o polialcoli (sorbitolo, mannitolo, etc.).
Lacrime correttive a) lacrime artificiali ipotoniche b) lacrime ad azione mucolitica (acetilcisteina 4%-5%) c) riepitelizzanti (dexpantenolo )
Lacrime notturne e lipidiche Nanoemulsione cationica Lacrime lipidiche
Lacrime artificiali e conservante Il conservante garantisce la sicurezza del preparato oftalmico dopo la sua apertura. L’utilizzo frequente e prolungato dei conservanti è tossico per l’epitelio, tanto più se già sofferente per il Dry Eye. Il conservante può stimolare reazioni allergiche
Multidose con conservante Conservanti come il benzalconio cloruro garantiscono la sicurezza della conservazione del prodotto dopo l’apertura, ma non sono consigliabili in pazienti sensibili ed, in assoluto, in terapie croniche. I conservanti soft o a scomparsa (complessi del cloro, sistemi a base di perossido, polyquad) sono meglio tollerati, ma non garantiscono la completa protezione dall’inquinamento e comunque mantengono una tossicità residua
Multidose senza conservante Offrono una maneggevolezza comparabile (ma non ancora sovrapponibile) a quella del multidose Disponibili solo poche formulazioni, a bassa concentrazione, che richiedono numerose somministrazioni
Monodose Sicurezza dalla contaminazione microbica Ottimizzazione del loro impiego (non si spreca quel che non si usa) Poco maneggevoli Costosi, specialmente se si utilizzano come si dovrebbe, cioè per una sola instillazione
Minicontenitori ritappabili Sicurezza dalla contaminazione microbica Buona maneggevolezza Riduzione degli sprechi e quindi dei costi
Mercato lacrime Un mercato superiore ai 9 milioni di Unità, per un fatturato che supera i 60 milioni di euro, con un prezzo al pubblico medio che supera gli 11 euro a confezione (fatturato/unità di venduto) Il mercato è in crescita (+9,6% in fatturato su base annuale, contro il +5,7% del glaucoma), a riprova della crescente attenzione verso le disfunzioni del film lacrimali
Articolazione del mercato (Fonte: IMS Health) Articolazione del mercato secondo packaging (dato IM S novembre 2009) Sistemi multidose s.c. 9% Gel 12% Multidose 48% Monodose 31%
Costi della terapia Abbiamo visto che il costo medio al pubblico di una lacrima artificiale è supera gli 11 euro Il costo medio al pubblico di una confezione di multidose senza conservante è di 13,8 €. Si tratta però sempre di flaconcini da 10 ml (molti multidose contengono 5 ml di prodotto) Il costo medio di una confezione di collirio in monodose al pubblico è stimabile sopra i 12 euro; ma in questo caso la gamma di confezionamenti è molto ampia (numero di monodosi, volume contenuto nel singolo contenitori ). Quindi i costi possono essere estremamente variabili passando da un prodotto all’altro Un solo prodotto è rimborsabile per i pazienti con Sindrome o Fenomeno Sjoegren
Valutazione del costo/beneficio (1) Ottimizzazione del numero di somministrazioni: a meno di quel numero limitato di situazioni patologiche in cui si deve ricorrere alle soluzioni saline per diluire un film lacrimale eccessivamente concentrato, è buona norma utilizzare prodotti che garantiscono una permanenza tale da contenere il numero di instillazioni
Valutazione del costo/beneficio (2) I multidose con conservante consentono una riduzione del costo/terapia, ma possono essere utilizzati a patto che il numero di applicazioni sia contenuto, la terapia non sia cronica e non associata ad altri colliri conservati.
Valutazione del costo/beneficio (3 I multidose senza conservante offrono sicurezza e tollerabilità con una buona maneggevolezza Limiti Maneggevolezza ancora imperfetta Costo più alto Limitata scelta di prodotti, e solo soluzioni a bassa concentrazione
Valutazione del costo/beneficio (4) I monodose sono una soluzione sicura contro la contaminazione microbica e consentono un’ottimizzazione dell’impiego (si usa solo il necessario) Limiti Maneggevolezza difficoltosa, specie nel paziente anziano Sensazione di spreco della sostanza che rimane nel monodose, quindi alto costo/terapia
Valutazione del costo/beneficio (5) I minicontenitori ritappabili sono un buon compromesso che consente di utilizzare i vantaggi del monodose, superandone alcuni limiti Vantaggi Maneggevolezza migliore per la dimensione maggiore L’utilizzo giornaliero non lascia il tempo alla soluzione e alla punta di contaminarsi Riduzione dello spreco di prodotto
Integratori alimentari Estratto di sambuco nero : antocianidine Estratto di vitis vinifera: polifenoli Estratto di mirtilli : vit A Estratto di primula : prostaglandine Estratto di ginko biloba: anti-aggregante lipidico
Come gli omega 3 trattano l’occhio asciutto Riduzione dell’infiammazione Aumento e miglioramento dello strato lipidico Stimolazione della funzione lacrimale
Omega 3 acidi grassi essenziali Acido alfa linolenico (omega 3) acido grasso essenziale incrementa le PG Acido linolenico (omega-6)
Conclusioni C’è una crescente attenzione verso i costi sociali del Dry Eye, legata al prezzo relativamente alto delle lacrime artificiali Bisogna preferire prodotti senza conservante, senza esitazione nel caso di terapie croniche, di epiteliopatie e di pazienti in multiterapia Multidose senza conservante e monodose hanno però limiti di maneggevolezza e costo/terapia più alto I minicontenitori ritappabili sono un’opzione più maneggevole e che riduce il costo/terapia, mantenendo i vantaggi dell’assenza di conservante.
CONCLUSIONI La terapia della malattia “occhio secco” deve ormai associare al trattamento “sintomatico” con lacrime artificiali l’uso di farmaci antinfiammatori e, dove necessario, antibiotici. Deve essere interrotto il circolo vizioso che dall’alterazione del film lacrimale conduce, attraverso lo stress osmotico, a processi infiammatori che alterano il sistema immunitario determinando la cronicizzazione della malattia
Razionale terapeutico Trattare i nostri pazienti con un approccio dinamico : identificare cosa è necessario in quel momento alla superficie oculare e instaurare la terapia mirata Grazie per l’attenzione
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