DOSSIER REGIONALE TRENTINO ALTO ADIGE "BRAFTOVI" "MEKTOVI" - (encorafenib) (binimetinib)
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DOSSIER REGIONALE
TRENTINO ALTO ADIGE
“BRAFTOVI”®
(encorafenib)
“MEKTOVI”®
(binimetinib)
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”
Dossier Valutazione Accesso
BRAFTOVI + MEKTOVI
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”
Executive summary.............................................................................................................................................4
1.INFORMAZIONI GENERALI SUL FARMACO ......................................................................................................6
1.1. Descrizione del farmaco ...................................................................................................................6
2.SEZIONE CLINICA .............................................................................................................................................8
2.1. Caratterizzazione ed inquadramento terapeutico ................................................................................8
2.1.1. Descrizione della patologia ..................................................................................................... 8
2.1.2. Tipo di azione del farmaco sulla condizione morbosa ............................................................ 8
2.1.3. Entità dell’effetto terapeutico sulla condizione morbosa ..................................................... 10
2.1.4. Altri principi attivi simili o equivalenti dal punto di vista clinico/terapeutico ...................... 10
2.1.5. Il nuovo farmaco si va ad affiancare/sostituire a tali alternative? ........................................ 10
2.1.6. Ruolo del farmaco nella condizione morbosa considerata ................................................... 11
2.1.7. Linee guida di riferimento nazionale/internazionali ............................................................. 11
2.1.8. Epidemiologia ........................................................................................................................ 12
2.1.9. Studio registrativo COLUMBUS – Encorafenib + Binimetinib nel melanoma avanzato BRAF
positivo……………….. ................................................................................................................................. 13
2.1.10. Confronto indiretto e Network Meta-Analisi ........................................................................ 21
2.2. Dati di sicurezza ............................................................................................................................. 24
2.3. Dati di farmacovigilanza disponibili sul prodotto ........................................................................ 28
3.SEZIONE VALUTAZIONE ECONOMICA........................................................................................................... 29
3.1. Costo del trattamento ......................................................................................................................... 29
3.1.1. Costo dei farmaci di documentata similarità o equivalenti dal punto di vista
clinico/teraputico.................................................................................................................................... 29
3.2. Valutazioni farmacoeconomiche .................................................................................................. 30
3.2.1. Studi farmacoeconomici disponibili ...................................................................................... 30
3.3. Proiezioni di spesa annuale ........................................................................................................... 31
3.4. Impatto sul Sistema Sanitario Regionale ...................................................................................... 31
4. BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................................. 34
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Executive summary
La patologia
• Benchè la maggior parte dei melanomi venga diagnosticata in uno stadio precoce (>90%), i pazienti
possono sviluppare, in qualsiasi fase, un tumore non resecabile o andare incontro a una fase metastatica
della malattia, che si associa a prognosi infausta: il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 10-25% per
lo stadio IV. Permane quindi un importante bisogno clinico insoddisfatto per trattamenti più efficaci nel
melanoma avanzato non resecabile o metastatico (4). Oltre all'efficacia, anche la sicurezza, la qualità
della vita correlata alla salute (HRQoL) e l'aderenza al trattamento, rappresentano tuttora aree di
rilevante unmet medical need, nonostante i trattamenti disponibili.
• In Europa il melanoma metastatico è uno dei tumori più costosi in termini di diagnosi, trattamento e
follow-up.
• Le linee guida internazionali (e le LG AIOM in Italia) raccomandano la scelta del trattamento, per il
melanoma cutaneo metastatico o non resecabile, in base allo stato di mutazione BRAF. In Europa e in
Italia, le mutazioni BRAF V600-positive sono presenti nel 40%-60% dei casi di melanoma non resecabile
o metastatico (2).
• Le terapie combinate con inibitori BRAF/MEK (BRAFi/MEKi) sono raccomandate dalle Linee Guida NCCN,
ESMO e AIOM nel trattamento in prima linea dei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico BRAF
mutato (2) (45).
Il farmaco
• La combinazione di encorafenib (BRAFTOVI) + binimetinib (MEKTOVI), per brevità riportata di seguito
come BRAFTOVI + MEKTOVI, fornisce un nuovo benchmark di riferimento rispetto alle combinazioni
BRAF-MEKi ed è una importante nuova opzione di trattamento per i pazienti con melanoma BRAF
mutato” (18).
• Encorafenib può essere considerato il BRAFi di nuova generazione, grazie alle sue innovative e peculiari
caratteristiche farmacologiche:
o Potenza inibente maggiore
o Potenza inibente duratura
o Potenza inibente multipla
o Minore paradoxical ERK activation
o Nessuna interferenza con il cibo.
• Binimetinib ha un’emivita (T1/2) terminale mediana inferiore rispetto agli altri MEKi, che migliora la
maneggevolezza della combinazione.
• Nello studio registrativo COLUMBUS la combinazione BRAFTOVI + MEKTOVI ha mostrato rispetto a
vemurafenib (al tempo, il farmaco di riferimento per il melanoma avanzato BRAF+), riduzioni
statisticamente significative e clinicamente rilevanti per:
o rischio di progressione o morte: PFS mediana 14,9 vs 7,3 mesi HR=0.51 (95%CI 0.39-0.67) (32)
o rischio di morte: OS mediana 33,6 mesi vs 16,9 mesi HR=0.61 (95%CI 0.48-0.79) (32)
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”o burden tumorale: ORR del 63,5% vs 40,8% nell’analisi del BIRC e del 75,5% vs 49,2% nella
valutazione locale (che è la sola valutazione disponibile per le combinazioni già esistenti) con
durata mediana della risposta (DOR) di 18,6 mesi vs 12,3 mesi nell’analisi del BIRC e di 16,2 mesi
vs 7,7 mesi nella valutazione locale (40) (32).
o a fronte di una maggiore durata mediana dell'esposizione (DOE), BRAFTOVI + MEKTOVI ha
mostrato un beneficio in termini di sicurezza rispetto a vemurafenib, con minore incidenza di: 1.
eventi avversi di grado 3 o 4; 2. eventi avversi che hanno portato alla sospensione; 3. riduzione
della dose; 4. aggiustamento della dose o 5. necessità di terapia aggiuntiva
o BRAFTOVI + MEKTOVI ha inoltre determinato miglioramenti nella qualità della vita correlata alla
salute (HRQoL) rispetto a vemurafenib, con punteggi post-basale più elevati: scala FACT-M
melanoma + 3,06 punti ((p < 0.0001); QLQ-C30 GH status + 5,63 punti (p = 0.0021) (19).
La differenza tra i due bracci è risultata clinicamente rilevante e coerente rispetto a tutte le scale
considerate.
• Rispetto alle terapie di associazione BRAFi/MEKi attualmente registrate e rimborsate in Italia, la
combinazione BRAFTOVI + MEKTOVI si caratterizza per:
o la maggiore sopravvivenza globale, con OS mediana di 33,6 mesi
o la maggiore sopravvivenza libera da progressione della malattia o morte, con PFS mediana 14,9
mesi
• Questi elementi di raffronto “esterno” con i dati presentati per le 3 combinazioni negli studi registrativi
sono stati inoltre confermati da una network meta-analisi con approccio bayesiano, realizzata in
conformità con le LG internazionali e norme di buona pratica scientifica, che ha confermato la superiorità
della combinazione BRAFTOVI + MEKTOVI rispetto alle terapie in combinazione disponibili:
➢ con una probabilità del 93% di essere superiore in termini di OS mediana rispettivamente a
dabrafenib + trametinib (Tabella 5),
➢ con una probabilità del 70% e del 85% in termini di OS corretta per il crossover rispettivamente a
dabrafenib + trametinib e a vemurafenib + cobimetinib (Tabella 6).
➢ con una probabilità del 95% e dell’89% di avere una PFS superiore rispettivamente a dabrafenib +
trametinib e a vemurafenib + cobimetinib (Tabella 7)
➢ con una probabilità del 99% e del 71% di avere un minor rischio di eventi avversi che portano
all’interruzione della terapia in atto rispettivamente a dabrafenib + trametinib e a vemurafenib +
cobimetinib.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”1.INFORMAZIONI GENERALI SUL FARMACO
1.1. Descrizione del farmaco
Principio attivo e Specialità Medicinale
BRAFTOVI: encorafenib
MEKTOVI: binimetinib
Forma farmaceutica
BRAFTOVI: capsule rigide
MEKTOVI: compresse rivestite con film
Modalità di Registrazione Formulazioni in commercio
Centralizzata
Final opinion CHMP in data 26 luglio 2018
European Commission Decision in data 20 settembre 2018
Determine pubblicate su Gazzetta Ufficiale n.95 del 9 aprile 2020
Categoria ATC
BRAFTOVI (encorafenib): codice ATC di V livello non ancora assegnato
Codice ATC: L01XE46
L ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS
L01 ANTINEOPLASTIC AGENTS
L01X OTHER ANTINEOPLASTIC AGENTS
L01XE Protein kinase inhibitors
MEKTOVI (binimetinib):
Codice ATC: L01XE41
L ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS
L01 ANTINEOPLASTIC AGENTS
L01X OTHER ANTINEOPLASTIC AGENTS
L01XE Protein kinase inhibitors
Classificazione ai fini della fornitura
BRAFTOVI: Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al
pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti- oncologo (RNRL)
MEKTOVI: Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al
pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti- oncologo (RNRL)
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Classificazione ai fini della rimborsabilità
H
Indicazioni Terapeutiche
BRAFTOVI
Encorafenib in associazione con binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma
inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.
MEKTOVI
Binimetinib in associazione con encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma
inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.
Posologia
BRAFTOVI
La dose raccomandata di encorafenib è 450 mg (sei capsule da 75 mg) una volta al giorno quando usato in
associazione con binimetinib
MEKTOVI
La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg) due volte al giorno, corrispondenti a
una dose giornaliera totale di 90 mg, a circa 12 ore di distanza.
Numero di unità posologiche presenti nella confezione
BRAFTOVI: 50 mg capsule rigide
Blister in poliammide/alluminio/PVC - alluminio contenente 4 capsule.
Ogni confezione contiene 28 capsule rigide.
AIC n. 047198015/E
75 mg capsule rigide
Blister in poliammide/alluminio/PVC - alluminio contenente 6 capsule.
Ogni confezione contiene 42 capsule rigide
AIC n. 047198027/E
MEKTOVI: Blister in Al-PVC/PVDC perforato contenente 12 compresse.
Ogni confezione contiene 84 compresse.
AIC n. 047197013/E
Durata del trattamento
BRAFTOVI e MEKTOVI: il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più
beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Modo di somministrazione
BRAFTOVI e MEKTOVI: Uso Orale
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”2.SEZIONE CLINICA
2.1. Caratterizzazione ed inquadramento terapeutico
2.1.1. Descrizione della patologia
Il melanoma cutaneo, che rappresenta il tipo più comune di melanoma, è una delle forme più aggressive di
cancro della pelle essendo responsabile della maggior parte dei decessi dovuti ai tumori cutanei (27) (34)
(37).
Tale tumore può avere un’origine de novo o insorgere su un nevo benigno preesistente (20-40% dei casi) e si
caratterizza per avere una progressione lenta ma costante (6).
La maggior parte dei melanomi insorge a livello dell’epidermide e quando sono esclusivamente confinati in
essa la lesione viene denominata melanoma in situ. Le cellule neoplastiche successivamente possono
proliferare verticalmente nel derma formando noduli che sollevano la cute. La popolazione neoplastica
intradermica differisce spesso per forma, grandezza e attività mitotica da quella localizzata a livello
dell’epidermide ed è dotata di capacità metastatica (crescita verticale) (34).
Infine, i melanociti maligni possono diffondersi in altre aree del corpo dando origine alle metastasi. La
presenza di metastasi determina una prognosi negativa con scarsa sopravvivenza.
Il sottotipo istologico non è considerato oggi un fattore prognostico indipendente (11) (38).
La mutazione BRAF all’interno del mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway è implicata in circa la
metà dei casi di melanoma (30) (36). Il MAPK pathway è infatti una via di trasmissione del segnale che,
attraverso una serie di segnali a cascata, regola la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza
cellulare e la cui errata attività riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo del melanoma (44).
È sufficiente una sola mutazione puntiforme nel gene BRAF per trasformarlo in oncogene (44).
Questa mutazione dà origine all’attivazione costitutiva del segnale a valle della MAPK pathway (43) (25) (7)
incrementando la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.
2.1.2. Tipo di azione del farmaco sulla condizione morbosa
➢ eziologica
➢ patogenetica/fisiopatologica ✓
➢ Sintomatica
La terapia con encorafenib (BRAFi) in combinazione con binimetinib (MEKi) consente di bloccare la
proliferazione cellulare determinata dal meccanismo patogenetico illustrato nella Figura 1 (29) (31).
Encorafenib è infatti in grado di sopprimere il pathway RAF/MEK/ERK iper-espresso dalle cellule tumorali
positive alla mutazione BRAF V600, mentre binimetinib blocca il segnale di ERK, arrestando la crescita del
tumore.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Figura 1. Modalità d’azione della combinazione encorafenib e binimetinib
ATP: adenosina trifosfato; ERK: extracellular signal-regulated kinase; RTK: recettore tirosin chinasico
Encorafenib è un BRAFi di nuova generazione che, in combinazione con binimetinib, determina dunque
un'inibizione di BRAF duratura e potente (17) (21).
ENCORAFENIB
Encorafenib è un BRAFi di nuova generazione in grado di determinare un’inibizione più duratura e potente,
grazie agli effetti favorevoli legati alla farmacocinetica, con un profilo di efficacia clinica potenzialmente
migliore rispetto ai BRAFi già disponibili (RCP - BRAFTOVI) (21) (1) (10) (15) (39).
BINIMETINIB
Binimetinib ha un'emivita terminale mediana di 8,66 ore rispetto alle 43,6 ore di cobimetinib e le 127 ore di
trametinib) (33) (RCP- Binimetinib, RCP- Cobimetinib, RCP Trametinib).
EFFETTO SINERGICO DELLA COMBINAZIONE ENCORAFENIB + BINIMETINIB
La combinazione di encorafenib con binimetinib ha dimostrato effetti anti-proliferativi additivi e sinergici.
Questi effetti sono stati osservati in vitro su diverse linee cellulari con mutazione BRAF V600 (23).
Alla luce dei dati ottenuti, l’associazione BRAFTOVI + MEKTOVI rappresenta una nuova combinazione
BRAFi/MEKi con proprietà farmacologiche innovative e favorevoli, diverse e peculiari rispetto alle terapie
di combinazione già esistenti.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”2.1.3. Entità dell’effetto terapeutico sulla condizione morbosa
➢ abolizione della condizione morbosa
➢ miglioramento marcato ✓
➢ miglioramento lieve
➢ riduzione della progressione della malattia
BRAFTOVI+MEKTOVI è una nuova associazione di principi attivi, encorafenib (BRAFi) e binimetinib (MEKi),
per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.
Encorafenib in associazione con binimetinib determina un’inibizione di BRAF più duratura e potente con un
profilo di sicurezza e tollerabilità migliore rispetto agli altri BRAFi attualmente disponibili (42) (21).
L’efficacia e la sicurezza della combinazione encorafenib 450 mg una volta al giorno (QD) con binimetinib 45
mg due volte al giorno (BID), sono state valutate nello studio di fase III COLUMBUS (CMEK162B2301,
NCT01909453). Si tratta di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, suddiviso in due parti,
in cui sono stati arruolati pazienti con melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico, positivo
alla mutazione BRAF V600E e/o K (17).
2.1.4. Altri principi attivi simili o equivalenti dal punto di vista clinico/terapeutico
Non esistono farmaci equivalenti alla combinazione BRAFTOVI + MEKTOVI, che ha dimostrato, sulla base dei
dati dello studio registrativo COLUMBUS e di una NMA, una performance ottimale in termini di esiti clinici,
sugli end-points più rilevanti di PFS, OS, ORR nel trattamento del melanoma inoperabile o metastatico BRAF+.
Considerando le attuali linee guida di pratica clinica della European Society for Medical Oncology (ESMO) e
dell’AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica), i potenziali confronti per BRAFTOVI + MEKTOVI sono da
individuarsi tra le terapie di associazione BRAFi/MEKi attualmente registrate e rimborsate in Italia:
• Tafinlar+Mekinist (dabrafenib+trametinib) della ditta Novartis e
• Zelboraf+Cotellic (vemurafenib+cobimetinib) della ditta Roche.
2.1.5. Il nuovo farmaco si va ad affiancare/sostituire a tali alternative?
➢ sostituire ✓
➢ affiancare
Come già anticipato nel paragrafo precedente, non esistono farmaci equivalenti alla combinazione
encorafenib+binimetinib in quanto, il confronto indiretto ha evidenziato un profilo di tollerabilità diverso:
maggiore fotosensibilità ed aumento delle transaminasi per vemurafenib+cobimetinib, incremento di
piressia per dabrafenib+trametinib. La combinazione encorafenib+binimetinib andrà a sostituirsi alle
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”combinazioni già presenti sul mercato solo in termini di impatto sul budget per il Sistema Sanitario Regionale
senza modificare il numero dei pazienti.
2.1.6. Ruolo del farmaco nella condizione morbosa considerata
➢ farmaco per una condizione morbosa che non ha ancora una terapia adeguata ✓
➢ farmaco per una condizione morbosa per la quale la terapia finora disponibile non è adeguata in
particolari sottogruppi di pazienti
➢ farmaco più efficace e/o più sicuro per una condizione morbosa per la quale esiste già una terapia
adeguata
➢ farmaco più maneggevole o che consente una migliore compliance per una condizione morbosa per
la quale esiste già una terapia adeguata
➢ farmaco di uguale efficacia rispetto ad altri esistenti
Fino allo sviluppo relativamente recente di terapie mirate, le opzioni di trattamento per il melanoma non
resecabile o metastatico erano limitate alla chemioterapia citotossica convenzionale che, a fronte di effetti
collaterali notevoli, non si associa ad un beneficio dimostrato in termini di sopravvivenza globale (20). Lo
sviluppo di opzioni terapeutiche innovative ha modificato notevolmente il trattamento di alcuni sottogruppi
di pazienti con caratteristiche cliniche specifiche (18) (28). Queste opzioni terapeutiche includono: BRAFi
selettivi (ad esempio vemurafenib e dabrafenib) e MEKi (ad esempio trametinib e cobimetinib), che sono
attivi contro i tumori BRAF V600 mutati (osservati in circa il 50% dei melanomi cutanei (7) e immunoterapie
come anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (ipilimumab) e anti PD-1 (nivolumab e pembrolizumab). I benefici
ottenuti in termini di durata della risposta sono ancora limitati (6-18 mesi per la monoterapia con BRAFi e un
massimo di 2-3 anni con le terapie combinate BRAFi/MEKi) (5). È necessario pertanto potenziare l’efficacia
clinica del trattamento del melanoma in stadio avanzato al fine di rallentare la progressione della malattia e
migliorare la sopravvivenza del paziente.
L’associazione BRAFTOVI+MEKTOVI si propone come un’alternativa efficace per il trattamento di pazienti
adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF-V600 rispetto alle terapie di
combinazione attualmente disponibili. L’obiettivo del trattamento è quello di aumentare la sopravvivenza
globale e libera da progressione dei pazienti mantenendo una buona HRQoL.
Non ci sono studi randomizzati (RCT- Randomized Clinical Trial) che confrontino la terapia di combinazione
con encorafenib + binimetinib rispetto alle opzioni terapeutiche in associazione attualmente in uso (es.
trametinib + dabrafenib, cobimetinib + vemurafenib), tuttavia, attraverso il confronto diretto con
vemurafenib, è possibile concludere che encorafenib è il miglior BRAFi esistente e che il profilo di safety
presenta una minore iperpiressia e minore fotosensibilità rispetto alle altre terapie alternative, riducendo il
numero di interruzioni del trattamento dovute ad eventi avversi (42) (21).
2.1.7. Linee guida di riferimento nazionale/internazionali
In Europa, le linee guida ESMO (European Society for Medical Oncology) rappresentano le più autorevoli linee
guida internazionali fornendo il supporto per lo sviluppo di protocolli di trattamento specifici nei differenti
stati dell’UE.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Secondo l’ESMO, le nuove strategie terapeutiche, quali l’immunoterapia e i BRAFi selettivi, hanno mostrato
un’importante attività antitumorale assumendo un ruolo centrale nella terapia sistemica del melanoma
inoperabile o metastatico (45).
Inoltre, poichè le raccomandazioni in merito alla scelta della terapia di prima linea si basano sullo stato
mutato o wild-type di BRAF, è indispensabile ricercare le mutazioni di BRAF V600 nei tessuti tumorali. Mentre
nei pazienti wild-type la scelta terapeutica ricade su immunoterapie basate su inibitori di PD-1 o CTLA4, i
tumori BRAF V600 mutati si possono giovare di trattamenti con BRAFi selettivi o terapie combinate
BRAFi/MEKi (quest’ultime preferibili rispetto alla monoterapia poiché hanno una maggiore efficacia e un
profilo di sicurezza favorevole). In pazienti con mutazione BRAF senza malattia estesa al sistema nervoso
centrale, con meno di 3 localizzazioni metastatiche o in assenza di metastasi sintomatiche (low disease
burden), le evidenze mostrano che la terapia di combinazione BRAFi/MEKi è efficace come trattamento di
prima linea (8) (35) (26). In Italia la terapia di prima linea per il melanoma in stadio avanzato con mutazione
BRAF V600 è costituita da terapie di combinazione a bersaglio molecolare quali dabrafenib + trametinib o
vemurafenib + cobimetinib e da immunoterapie con anti PD-1 quali nivolumab o pembrolizumab.
Infine le linee guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) si esprimono a favore dell’utilizzo in
prima linea di una terapia di combinazione BRAFi+MEKi rispetto al solo BRAFi in pazienti con melanoma in
stadio IV o IIIC non operabile BRAF mutati, dato il beneficio in termini di sopravvivenza e il profilo positivo di
tollerabilità dimostrato in diversi studi clinici, considerando la qualità globale dell’evidenza alta e attribuendo
una forza a tale raccomandazione estremamente positiva (2).
2.1.8. Epidemiologia
In Italia i dati AIRTUM (Associazione Italiana Registro Tumori) indicano circa 13 casi ogni 100.000 persone con
quasi 12.300 i nuovi casi stimati nel 2019 (con una lieve preponderanza nei maschi) (4). Inoltre, l’incidenza è
in continua crescita ed è addirittura raddoppiata nell’ultimo decennio con un trend in aumento,
statisticamente significativo, sia negli uomini (+4,4% per anno) sia nelle donne (+3,0% per anno) (3). La
frequenza delle mutazioni di BRAF V600 nei pazienti con melanoma metastatico è stata osservata in una
percentuale tra il 40% e il 60% in Europa (30) (36) (31) (33) (13) (Fig.2).
Figura 2. Frequenza della mutazione BRAF V600
Australia
Europe
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”In Italia la stima dei pazienti affetti da melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico BRAF+
trattati con target therapy in ogni linea di trattamento è di circa 1041 soggetti.
Tabella 1. Stima dei pazienti affetti da melanoma con stadiazione in Italia
Descrizione Percentuale Numero Fonte
N. di pazienti diagnosticati con 0,020% 12.300 (4)
melanoma
Pazienti melanoma con stadio III 20,00% 2.460 (24)
e IV
Pazienti metastatici trattati 94,00% 2.312 (24)
Pazienti BRAF+ 45% 1.041 (4)
Per quanto riguarda la Regione Trentino-Alto Adige, partendo sempre dalle previsioni ISTAT della
popolazione nel 2019 in funzione del peso percentuale della regione sulla popolazione italiana, per calcolare
il numero dei pazienti con melanoma metastatico BRAF+ all’interno della Regione, sono state applicate le
stesse percentuali identificate a livello nazionale.
Tabella 2. Stima dei pazienti affetti da melanoma con stadiazione in Regione Trentino-Alto Adige
Descrizione Percentuale Numero Fonte
Pazienti BRAF+ Italia 45% 1.041 (4)
Pazienti BRAF+ Regione TAA 2,6% 27 (4)
Studi clinici di efficacia
Poiché la parte 1 dello studio COLUMBUS ha fornito le evidenze cliniche fondamentali a supporto
dell’autorizzazione della combinazione di BRAFTOVI + MEKTOVI (per brevità riportata di seguito come
Combo450), questa sezione si concentra su COLUMBUS parte 1.
I dati relativi allo studio Columbus sono stati pubblicati in tre recenti articoli, due su Lancet Oncology (16)
(17) ed uno su European Journal of Cancer (32).
2.1.9. Studio registrativo COLUMBUS – Encorafenib + Binimetinib nel melanoma avanzato BRAF
positivo
Disegno dello studio
COLUMBUS è uno studio clinico di fase III, suddiviso in due parti, randomizzato, in aperto, multicentrico, nel
quale l’associazione Combo 450 è stata confrontata con vemurafenib e con encorafenib, entrambi usati in
monoterapia, in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivi alla mutazione BRAF V600.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”La parte 1 dello studio fornisce l’evidenza chiave dell'efficacia clinica, della sicurezza e della tollerabilità di
encorafenib 450 mg QD in combinazione con binimetinib 45 mg BID (di seguito Combo 450) rispetto alla
monoterapia con vemurafenib 960 mg BID (di seguito Vem, che era lo standard di cura all'inizio dello studio
COLUMBUS) e alla monoterapia con encorafenib 300 mg QD.
La Parte 2 del COLUMBUS è stata successivamente disegnata secondo le raccomandazioni di FDA (Food and
Drug Administration) al fine di definire ulteriormente il contributo di binimetinib alla combinazione con
encorafenib, utilizzando la dose inferiore di encorafenib 300 mg una volta al giorno nella combinazione (di
seguito Combo 300) nell’ipotesi che ciò potesse isolare l’effetto di binimetinib mantenendo la stessa
esposizione ad encorafenib nel confronto con encorafenib a singolo agente alla dose di 300 mg di QD.
Figura 3. Schema dello studio COLUMBUS
Per la parte I dello studio sono stati randomizzati complessivamente 577 pazienti suddivisi nei tre bracci
(1:1:1), come descritto nella Figura 3.
L’interruzione del trattamento era prevista solo in caso di eventi avversi inaccettabili, progressione di
malattia (Progressive Disease, PD) in base a quanto stabilito a livello centrale o a livello locale
(sperimentatori/pazienti).
I principali criteri di inclusione dello studio Columbus comprendevano:
• Età ≥ 18 anni,
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo localmente avanzato non resecabile o
metastatico o ad origine primitiva sconosciuta
• Stadio IIIB, IIIC or IV (AJCC 7th Edition)
• Mutazione BRAF V600E e/o V600K
• Pazienti Naïve non trattati precedentemente o pazienti in progressione durante o dopo la prima linea
con immunoterapia per il trattamento della malattia avanzata
• ECOG PS uguale a 0 o 1
• Assenza di patologie cardiovascolari
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Tipo e numero pazienti partecipanti allo studio
Nella parte I dello studio sono stati arruolati complessivamente 577 pazienti affetti da melanoma inoperabile
o metastatico positivo alla mutazione V600E e/o V600K.
I bracci di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche basali, tra cui età dei
pazienti, sesso, razza, ECOG PS e stadio della malattia all'ingresso nello studio.
Una percentuale più alta di pazienti nel braccio Combo 450 rispetto al braccio di encorafenib in monoterapia
e vemurafenib in monoterapia aveva almeno 65 anni (Combo 450: 31,3%, encorafenib: 20,6%, vemurafenib:
26,7%); tuttavia, l'età mediana era simile tra i tre bracci di trattamento (Combo 450: 57 anni, encorafenib:
54 anni, vemurafenib: 56 anni).
La maggior parte dei pazienti nei tre bracci di trattamento era caucasica (90,3% in totale) e la maggior parte
era ECOG PS 0 (72,1% complessivo).
La maggior parte dei pazienti arruolati presentava melanoma cutaneo (99,3% complessivo).
Riassunto dei dati di efficacia
La prima parte dello studio COLUMBUS ha permesso di osservare che la somministrazione di encorafenib 450
mg QD in combinazione con binimetinib 45 mg BID (Combo 450) determina una riduzione statisticamente
significativa del rischio di progressione della malattia o morte del 49% con un aumento della Progression
Free Survival mediana (PFS- endpoint primario) rispetto al trattamento con vemurafenib in monoterapia,
rispettivamente 14,9 mesi (IC 95%: 11,0-20,2) verso 7,3 mesi (IC 95%: 5,6-7,9), ad oggi la più elevata mediana
di PFS raggiunta in uno studio clinico nel melanoma avanzato (32) (Figura 4).
Figura 4. Curve di Kaplan-Meier basate su valutazione BIRC per la PFS - Combo 450 vs. vemurafenib (Part 1)
BIRC: blinded independent review committee; CI: confidence interval; PFS: progression-free survival; vs. Fonte: (32). – November
2018 cut-off date.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Risultati a favore della terapia Combo 450 rispetto alla monoterapia con encorafenib o vemurafenib sono
emersi anche dall’analisi degli endpoint secondari.
Lo studio ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 23% nei pazienti
nel braccio Combo 450 rispetto ai pazienti nel braccio encorafenib (Figura 5).
Figura 5. Curve di Kaplan-Meier basate su valutazione BIRC per la PFS – Combo 450 vs. encorafenib (Part 1)
(40)
BIRC: blinded independent review committee; CI: confidence interval; PFS: progression-free survival vs Fonte: (16) (40) November 2017
cut-off date.
L’Overall Survival (OS) mediana è stata stimata di circa il doppio con la terapia di combinazione Combo 450
rispetto alla monoterapia con vemurafenib, con una riduzione del rischio di morte del 39% nei pazienti
trattati con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con vemurafenib. La mediana di OS di 33,6
mesi per Combo 450 rispetto a 16,9 mesi con la monoterapia con vemurafenib è ad oggi la più elevata
mediana di OS raggiunta in uno studio clinico nel melanoma avanzato. (Figura 6)
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Figura 6. Curve di Kaplan-Meier relative all’OS – Combo 450 vs. vemurafenib (Part 1)
CI: confidence interval. Fonte: (32) November 2018 cut-off date.
Figura 7. Analisi per sottogruppi dello studio COLUMBUS
Overall survival subgroups: COMBO450 vs VEM. COMBO450 Z encorafenib 450 mg QD þ binimetinib 45 mg BID; VEM vemurafenib
960 mg BID. Fonte (32). – November 2018 cut-off date.
L’analisi di sottogruppo ha mostrato una superiorità di Combo 450 in termini di OS nei differenti sottogruppi
analizzati (32) (Figura 7).
Lo studio registrativo COLUMBUS ha anche dimostrato che i pazienti che ricevevano il trattamento con
Combo 450 avevano maggiori probabilità di ottenere una riduzione clinicamente rilevante del carico
tumorale come definito da RECIST v1.1 rispetto a vemurafenib (ORR 63,5% vs 40,8% secondo BIRC e 75,5%
vs 49,2% secondo valutazione locale) (32).
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”La valutazione della risposta è stata misurata sia attraverso un sistema centrale indipendente BIRC (Blinded
Independent Central Review) sia a livello locale dagli sperimentatori. Quest’ultima analisi è utile quale
termine di confronto dei dati rispetto agli studi delle altre combinazioni in commercio.
Secondo valutazione BIRC, la CR (Complete Response) è stata raggiunta dal 12,5%, 7,2% e dal 8,4% dei
pazienti trattati rispettivamente con Combo 450, encorafenib e vemurafenib. Gli sperimentatori locali hanno
confermato tali risultati, con una CR stimata del 20,8% nel braccio Combo 450, 10,3% nel braccio encorafenib
e 8,4% nel braccio vemurafenib (33). Le stime mediante Kaplan-Meier (KM) della DOR (Duration of Response)
mediana, fornite dalla BIRC, sono state di 18,6 mesi nel braccio trattato con Combo 450 (IC 95%: 12,7-24,1),
12,3 mesi nel braccio trattato con vemurafenib (IC 95%: 6,9 - 14,5;) e 15,5 mesi nel braccio trattato con
encorafenib (IC 95%: 11,1- 28,6;) (32). La mDoR risulta essere la più alta ottenuta dagli studi con target
therapy.
Anche a livello locale gli sperimentatori hanno ottenuto, tramite metodo KM, stime di DOR mediana simili a
quelle ottenute dalla BIRC: 16,2 mesi nel braccio Combo 450 (IC 95%: 11,1- 24,1), 7,7 mesi nel braccio
vemurafenib (IC 95%: 5,8- 11,0;) e 14,8 mesi nel braccio encorafenib (IC 95%: 11,0- 16,6;) (40).
È stata inoltre osservata una più lenta riduzione rispetto al basale nella maggior parte dei punteggi relativi ai
parametri correlati alla qualità della vita nei pazienti trattati con la terapia di combinazione rispetto alla
monoterapia. In particolare, il tempo mediano di deterioramento del 10% in termini di Global Health (GH) è
stato di 23,9 mesi con Combo 450 e di soli 16,6 e 14,7 mesi con vemurafenib (48). L’andamento è stato simile
anche per i parametri relativi al funzionamento emotivo e sociale, al dolore, all’insonnia, alla perdita
dell'appetito e alla fatica.
Il dato è stato confermato ad un follow-up mediano di QoL di 8,8 mesi overall, dove il tempo di
deterioramento del 10% in termini di Global Health (GH) è stato significativamente più lungo con Combo 450
vs vemurafenib sia considerando la scala FACT-M melanoma HR=0.40 (95% CI, 0,26-0,63) p-value < 0.05, sia
considerando la scala EORTC QLQ-C30 HR=0.48 (95% CI, 0,33-0,68) e p-value < 0.05. I pazienti trattati con
COMBO450 hanno mostrato un deterioramento del 10% di GH significativamente ritardato, rispetto al
vemurafenib, con un guadagno in termini di QoL clinicamente significativo e consistente secondo entrambe
le scale di valutazione dello stato di salute globale FACT-M e QLQ-C30 (19).
La seconda parte dello studio (21) è stata disegnata per definire il contributo di binimetinib alla terapia di
combinazione usando un dosaggio inferiore di encorafenib pari a 300 mg (Combo 300). Anche in questo caso
i risultati sono stati favorevoli per la terapia di combinazione BRAFi + MEKi. Il braccio Combo 300 ha mostrato
infatti una PFS mediana superiore alla monoterapia con encorafenib: mPFS di 12, 9 mesi nel braccio Combo
300 rispetto a 9,2 mesi nel braccio encorafenib (parte 1 + parte 2), 9,6 mesi nel braccio encorafenib (parte 1)
rispetto a 7,4 mesi nel braccio encorafenib (parte 2). Anche i valori relativi all’ORR (Overall Response Rate) e
alla DCR (Disease Control Rate) sono risultati essere più elevati nel braccio Combo 300 rispetto alla
monoterapia.
Risultati di efficacia primari e secondari
Tutte le immagini ottenute dagli esami diagnostici utilizzate per valutare l’efficacia del trattamento nei
differenti bracci dello studio (es. RMN, TC, fotografia digitale delle lesioni cutanee) sono state revisionate da
un sistema centrale indipendente (Blinded Independent Central Review, BIRC). Lo scopo di tale approccio era
quello di garantire una valutazione omogenea dell’outcome clinico-radiologico, in tempo reale, sia presso i
centri di ricerca (in cui avveniva la valutazione clinica) sia presso il sistema centralizzato BIRC (dedicato alla
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”valutazione delle immagini). Il BIRC, quando possibile, effettuava una revisione oncologica e una valutazione
globale del soggetto. Nella Tabella 3 sono sintetizzati i principali risultati in termini di efficacia ottenuti dalla
Combo 450 tenendo conto degli endpoint primari e secondari dello studio.
Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio registrativo Columbus (16) (32) (40) (47)
Endpoint Risultati
Primario
Parte 1
• Combo 450: 14,9 mesi
PFS mediana Combo 450 vs vemurafenib
• vemurafenib: 7,3 mesi
Secondari
Parte 1
• Combo 450: 14,9 mesi
PFS mediana Combo 450 vs encorafenib
• encorafenib: 9,6 mesi
• Combo 450: 33,6 mesi
OS mediana Combo 450 vs vemurafenib
• vemurafenib: 16,9 mesi
• Combo 450: 33,6 mesi
OS mediana Combo 450 vs encorafenib
• encorafenib: 23,5 mesi
• encorafenib: 9,6 mesi
PFS mediana encorafenib vs vemurafenib
• vemurafenib: 7,3 mesi
• encorafenib: 23,5 mesi
OS mediana encorafenib vs vemurafenib
• vemurafenib: 16,9 mesi
ORR Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib • Combo 450: 63,5%
Da BIRC • encorafenib: 51,5%
• vemurafenib: 40,8%
ORR Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib • Combo 450: 75,5%
revisione locale • encorafenib: 58.2%
• vemurafenib: 49.2%
• Combo 450: 1,9 mesi
TTR mediano Combo 450 vs vemurafenib vs
• encorafenib: 2,0 mesi
encorafenib
• vemurafenib: 2,1 mesi
DCR Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib • Combo 450: 92,2%
Da BIRC • encorafenib: 84,0%
• vemurafenib: 81,2%
• Combo 450: 92,7%
DCR Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib
• encorafenib: 86,6%
revisione locale
• vemurafenib: 83,8%
DOR mediana Combo 450 vs vemurafenib vs • Combo 450: 18,6 mesi
encorafenib Da BIRC • encorafenib: 15,2 mesi
• vemurafenib: 12,3 mesi
DOR mediana Combo 450 vs vemurafenib vs
• Combo 450: 16,2 mesi
encorafenib revisione locale
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”• encorafenib: 14,8 mesi
• vemurafenib: 7,7 mesi
• Combo 450: 23,9 mesi
Tempo deterioramento del 10% del QLQ-C30 GH
• encorafenib: 14,7 mesi
status Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib
• vemurafenib: 16,6 mesi
• Combo 450: non raggiunto
Tempo deterioramento del 10% del FACT-M score
• encorafenib: 20,3 mesi
Combo 450 vs vemurafenib vs encorafenib
• vemurafenib: 22,1 mesi
Valutazione conclusiva dello studio
Encorafenib è un BRAFi di nuova generazione le cui caratteristiche farmacocinetiche (assorbimento ed
eliminazione più rapidi ed elevata selettività) rendono la sua azione inibitoria più duratura ed efficace rispetto
agli altri BRAFi (42) (21). In particolare, tale inibizione sostenuta del target è dovuta alla sua elevata emivita
di dissociazione (>30 h), nettamente superiore a quella del vemurafenib (0,5 h) e del dabrafenib (2 h). Inoltre,
encorafenib correla con una riduzione dell’effetto paradosso rispetto agli altri BRAFi (43) (21). Infatti, la
terapia con BRAFi può determinare l’insorgenza di neoplasie a causa, in parte, della cosiddetta “attivazione
paradossa”. È stato definito un “paradox index”, ovvero il rapporto tra la capacità di un BRAFi di inibire il
prodotto dell’attivazione del pathway MAPK (=ERK-fosforilato) nelle cellule tumorali e la sua capacità di
indurre l’attivazione di ERK nelle cellule sane (1). Tale indice risulta essere più ampio con encorafenib rispetto
agli altri BRAFi disponibili, rendendo tale molecola migliore in termini di profilo di sicurezza. La maggiore
induzione di ERK determinata da vemurafenib è in linea, infatti, con il più alto tasso di carcinoma a cellule
squamose cutanee riscontrato con tale BRAFi. La combinazione di encorafenib con binimetinib ha dimostrato
inoltre effetti anti-proliferativi additivi e sinergici (23).
Lo studio COLUMBUS ha permesso di osservare una superiorità in termini di efficacia della combinazione
encorafenib 450 mg QD con binimetinib 45 mg BID (Combo 450) con una riduzione del rischio di
progressione della malattia o morte del 49% rispetto al trattamento con vemurafenib.
Risultati incoraggianti a favore di Combo 450 sono stati osservati anche nei punteggi ottenuti nell’HRQoL; in
particolare il tempo mediano di deterioramento del 10% dell’EORTC QLQ-C30 GH score era ritardato di oltre
7 mesi nel braccio Combo 450 comparato con vemurafenib. Complessivamente, il trattamento con Combo
450 ha mantenuto invariati i punteggi relativi alla HRQoL significativamente più a lungo rispetto ai
comparatori (19) (47).
La terapia con Combo 450 ha mostrato dati favorevoli rispetto alle monoterapie anche in termini di profilo
di sicurezza e tollerabilità. La durata mediana dell’esposizione è risultata essere più lunga nel braccio Combo
450 rispetto alle monoterapie con encorafenib e vemurafenib di circa 1,6 volte e 1,9 volte rispettivamente.
Tuttavia, non ci sono state differenze rilevanti in termini di percentuale nei vari gruppi riguardo alla possibilità
di avere almeno un AE o un SAE. In particolare, i pazienti del braccio Combo 450 hanno avuto meno
frequentemente, rispetto ai pazienti in monoterapia, AEs di grado 3 o 4 o eventi che abbiano determinato
l’interruzione del trattamento, un aggiustamento della dose del farmaco sperimentale o una terapia
aggiuntiva. Inoltre, è stata riscontrata una ridotta tossicità soggettiva come piressia e fotosensibilità.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”2.1.10. Confronto indiretto e Network Meta-Analisi
All’avvio dello studio cardine COLUMBUS le combinazioni BRAFi/MEK non erano ancora disponibili
(autorizzate e/o commercializzate), quindi i trattamenti di confronto per la combinazione encorafenib +
binimetinib non potevano che essere le monoterapie con encorafenib e con vemurafenib (al tempo
quest’ultimo rappresentava il gold standard nell’indicazione melanoma inoperabile o metastatico BRAF
mutato).
Oggi le terapie di combinazione con inibitori BRAF/MEK rappresentano i trattamenti di scelta per questi
pazienti, producendo elevati tassi di risposta nonché rapida induzione della risposta al trattamento e
pertanto rappresentano il naturale riferimento per i decision-makers, rispetto alla decisione di autorizzare
una nuova combinazione BRAFi/MEK come encorafenib + binimetinib.
In assenza di confronti diretti tra encorafenib + binimetinib e le altre terapie di combinazione BRAFi + MEK
e monoterapie con BRAFi (diverse da vemurafenib) per il trattamento del melanoma metastatico, è stata
condotta una network meta-analisi con approccio bayesiano, in conformità con le LG internazionali e
norme di buona pratica scientifica, per derivare stime di efficacia relativa tra i trattamenti disponibili.
La tabella 4 riassume i risultati degli studi registrativi per le 3 combinazioni, ciascuna di esse confrontata con
la monoterapia con vemurafenib; BRAFTOVI + MEKTOVI si caratterizza per:
• la maggiore sopravvivenza globale OS = 33,6 mesi,
• la maggiore sopravvivenza libera da progressione o morte PFS = 14,9 mesi
Tabella 4: Sintesi degli esiti degli studi registrativi per le 3 combinazioni BRAFi/MEKi (14) (8) (16)
Endpoints
Questi elementi di raffronto “esterno” con i dati presentati per le 3 combinazioni negli studi registrativi sono
stati inoltre confermati da una network meta-analisi (NMA) con approccio bayesiano, realizzata in conformità
con le LG internazionali e norme di buona pratica scientifica, che ha confermato la superiorità della
combinazione BRAFTOVI + MEKTOVI rispetto alle monoterapie con BRAFi, e prodotto valori numericamente
favorevoli verso le altre combinazioni BRAFi/MEKi disponibili. Nei confronti testa a testa della NMA (analisi
bayesiana), BRAFTOVI + MEKTOVI emerge come la migliore tra le terapie in combinazione:
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”con una probabilità del 93% di essere superiore in termini di OS mediana rispettivamente a dabrafenib +
trametinib (Tabella 5).
➢ con una probabilità del 70% e del 85% in termini di OS corretta per il crossover rispettivamente a
dabrafenib + trametinib e a vemurafenib + cobimetinib (Tabella 6).
➢ con una probabilità del 95% e dell’89% di avere una PFS superiore rispettivamente a dabrafenib +
trametinib e a vemurafenib + cobimetinib (Tabella 7).
Tabella 5: OS mediana, probabilità di superiorità per ciascun confronto testa a testa
• • Dab150mg+ • Enc450mg+
• Dab150mg • Vem960mg • Dac1000mg/m2
• Tram2mg • Bin45mg
• Dab150mg • na • 0.20 • 0.69 • 0.83 • 0.05
• Dab150mg+
• 0.80 • Na • 0.99 • 1.00 • 0.07
• Tram2mg
• Vem960mg • 0.31 • 0.01 • na • 1.00 • 0.00
• Dac1000mg/m2 • 0.17 • 0.00 • 0.00 • na • 0.00
• Enc450mg+
• 0.95 • 0.93 • 1.00 • 1.00 • Na
• Bin45mg
Tabella 6: OS corretta per il crossover, probabilità di superiorità per ciascun confronto testa a testa
• • Dab150mg+Tra • Dac1000mg/m• •
Vem960mg+Co Enc450mg+
• Dab150mg • Vem960mg
m2mg 2 b60mg • Bin45mg
• Dab150mg • na • 0.99 • 0.17 • 0.00 • 0.84 • 0.96
• Dab150mg+Tra
• 0.01 • na • 0.00 • 0.00 • 0.27 • 0.70
m2mg
• Vem960mg • 0.83 • 1.00 • Na • 0.00 • 1.00 • 1.00
• Dac1000mg/m
• 1.00 • 1.00 • 1.00 • na • 1.00 • 1.00
2
• Vem960mg+Co
• 0.16 • 0.73 • 0.00 • 0.00 • na • 0.85
b60mg
• Enc450mg+Bin
• 0.04 • 0.30 • 0.00 • 0.00 • 0.15 • Na
45mg
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Tabella 7: PFS, probabilità di superiorità per ciascun confronto testa a testa
• • Dabrafenib • Vemurafenib • Encorafenib
• Dabrafenib 150mg+ • Vemurafenib • Dacarbazine 960mg+ 450mg+
150mg • Trametinib 960mg 1000mg/m2 • Cobimetinib • Binimetinib
2mg 60mg 45mg
• Dabrafenib
• na • 1.00 • 0.33 • 0.00 • 1.00 • 1.00
150mg
• Dabrafenib
•
150mg+Tramet 0.00 • na • 0.00 • 0.00 • 0.65 • 0.95
inib 2mg
• Vemurafenib
• 0.67 • 1.00 • na • 0.00 • 1.00 • 1.00
960mg
• Dacarbazine
• 1.00 • 1.00 • 1.00 • na • 1.00 • 1.00
1000mg/m2
• Vemurafenib
960mg+Cobim• 0.00 • 0.35 • 0.00 • 0.00 • na • 0.89
etinib 60mg
• Encorafenib
450mg+Binime• 0.00 • 0.05 • 0.00 • 0.00 • 0.11 • Na
tinib 45mg
I dati relativi agli outcome sopra citati sono stati tabulati a creare un profilo sinottico delle evidenze (Grade
profile) mediante uso del GRADE-Pro guideline development tools (GDT), sviluppando i seguenti risultati
proposti per la valutazione dell’innovatività di AIFA:
• Bisogno terapeutico: MODERATO. Il confronto indiretto tra le combinazioni ha concluso per
un’efficacia sovrapponibile, tuttavia con profili di tollerabilità diversi, vi è quindi spazio per colmare
il residuo bisogno terapeutico, in termini di maggior controllo della malattia (e auspicabile aumento
della sopravvivenza globale) diminuendo per quanto possibile la frequenza degli eventi avversi seri e
mantenendo un’adeguata qualità di vita.
• Valore terapeutico aggiunto: IMPORTANTE in quanto encorafenib+ binimetinib ha dimostrato una
maggiore efficacia su esiti clinicamente rilevanti ed evidenziando nel contempo un miglior rapporto
beneficio/danno rispetto agli standard terapeutici attuali.
• Qualità delle prove: ALTA. Sono state considerate 4 dimensioni per la valutazione della qualità delle
prove per ciascun outcome (risk of bias, indirectness, imprecision, inconsistency e pubblication bias).
Secondo decisione AIFA la combinazione encorafenib+binimitenib non ha ottenuto l’innovatività.
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”2.2. Dati di sicurezza
La tollerabilità al trattamento è stata valutata nello studio COLUMBUS analizzando i dati relativi alla durata
mediana dell’esposizione che è risultata essere più lunga nel braccio Combo 450 (51,2 settimane) rispetto
alle monoterapie con encorafenib (31,4 settimane) e vemurafenib (26,3 settimane) (15). Inoltre, all’interno
del braccio Combo 450, la durata mediana di esposizione di encorafenib (51,2 settimane) era uguale a quella
di binimetinib (51,2 settimane) (40).
Il tempo mediano alla prima riduzione della dose o all’interruzione del trattamento era più lungo nel braccio
Combo 450 (5,8 mesi [IC 95%: 3,1- 10,2]) rispetto al braccio encorafenib (1,6 mesi [IC 95%: 0,9-1,9]) e al
braccio vemurafenib (1,8 mesi [IC 95%: 1,0, 3,3]) (Figura 11- COLUMBUS Update Novembre 2017 cut-off
dataset).
Figura 11. Curve di Kaplan-Meier relative al tempo mediano alla prima riduzione della dose o all’interruzione
del trattamento (Safety set, Part 1)
100
Treatment Combo 450 Encorafenib Vemurafenib
90
80
70
Probability (%)
60
50
Number of events (%):
40 Combo 450: 121 (63.0)
Encorafenib: 139 (72.4)
30 Vemurafenib: 129 (69.4)
------------------
----------------
Median (months) 95% CI
20 Combo 450 : 5.8 (3.1, 10.2)
Encorafenib : 1.6 (0.9, 1.9)
10 Vemurafenib : 1.8 (1.0, 3.3)
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46
Time (months)
Patients at risk
----------------
Combo 450 192 117 94 74 60 47 36 26 26 25 23 18 17 15 15 14 11 8 7 4 3 2 1 0
Encorafenib 192 76 47 30 20 18 16 15 11 7 6 6 6 6 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0
Vemurafenib 186 76 46 30 18 8 7 5 4 4 4 3 2 2 2 1 1 1 0 0 0 0 0 0
Combo 450: Encorafenib 450 mg and binimetinib. Fonte: EMA D120 Module 2.7.4 ISS Update November 2017 cut-off dataset
Nonostante i pazienti in terapia con Combo 450 avessero una durata d’esposizione 1,6 e 1,9 volte più elevata
rispetto alla monoterapia con encorafenib e vemurafenib rispettivamente, è stata osservata una percentuale
simile di pazienti in tutti e 3 i bracci con almeno un adverse event (AE) e un serious adverse event (SAE).
Inoltre, una percentuale più bassa di pazienti nel braccio Combo 450 ha mostrato almeno un AE di grado 3 o
4, un AE che determinava interruzione del trattamento o una riduzione della dose o la necessità di una terapia
aggiuntiva dovuta agli AEs. L’incidenza di morte (avvenuta durante il trattamento o entro 30 giorni dall’ultima
dose) era simile in tutti e 3 i bracci e dovuta, nella maggior parte dei casi, alla progressione della malattia
(Tabella 8).
“Materiale ad uso esclusivo dei membri delle commissioni prontuario regionale e aziendale”Tabella 8. Riassunto delle morti e degli eventi avversi per ciascun braccio di trattamento (40) (32)
Categoria Combo 450 Encorafenib Vemurafenib
N=192 N=192 N=186
Durata mediana di esposizione: Durata mediana di Durata mediana di
51,2 settimane esposizione: esposizione:
31,4 settimane 26,3 settimane
Tutti i gradi Grado 3/4 Tutti i gradi Grado 3/4 Tutti i gradi Grado 3/4
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Morti nel corso del
13% - 8% - 11% -
trattamento a
Eventi avversi (EA) 189 (98,4%) 131 (68,2%) 191 (99,5%) 130 (67,7%) 186 (100%) 122 (65,6%)
Eventi avversi gravi 74 (39%) 69 (36%) (40%)
EA che portano a
16% - 15% 17%
sospensione
EA che portano ad
interruzione e/o
55% 71% 62%
aggiustamento della
dose b
EA richiedenti terapie
169 (88,0) 72 (37,5) 182 (94,8) 106 (55,2) 172 (92,5) 91 (48,9)
addizionali c
Categories are not mutually exclusive. Patients with multiple events in the same category were counted only once in that category.
Patients with events in more than 1 category were counted once in each of those categories. a Deaths occurring >30 days after end
of treatment are not included. b A patient is counted once within each preferred term and system organ class. c Additional therapy
includes all non-drug therapy and concomitant medications. Fonte: EMA D120 Module 2.7.4 ISS. - Data cut-off: novembre 2016
La maggior parte delle morti avvenute nel corso di trattamento è correlata alla progressione del melanoma,
rispettivamente nell’8% dei casi nel braccio Combo 450, nel 7% dei casi nel braccio encorafenib e nel 10% dei
casi nel braccio vemurafenib (16).
Nel braccio Combo 450, solo una morte è stata considerata da revisore locale potenzialmente correlata alla
terapia, e si tratta di un caso di suicidio avvenuto 15 giorni dopo la fine del trattamento per la malattia
metastatica (16).
Gli AEs più frequentemente riportati overall (>20,0% in tutti i bracci) nel braccio Combo 450 erano nausea
(43,8%), diarrea (38,5%), vomito (31,8%), fatica (29,7%), artralgia (28,6%), aumento della creatinchinasi
ematica fosforilata (CPK) (26%), cefalea (25,5%) costipazione (25%) (32) (Tabella 9)
Tabella 9. Riassunto degli eventi avversi classificati per PT (Preferred Term), trattamento e gravità: tutti gli
AE ≥20% in ciascun braccio di trattamento - Part 1 con cut-off Novembre 2018 (32).
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