Neurobiologia dell'ADHD: modelli interpretativi e strategie operative Adriana Di Martino
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Neurobiologia dell’ADHD: modelli
interpretativi e strategie operative
Adriana Di Martino
Leon Levy Research Assistant Professor
Phyllis Green and Randolph Cōwen Institute for Pediatric Neuroscience
NYU Child Study Center, USA
Neuro Psichiatria Infantile
Unita’ di Psicofarmacologia
Universita’ degli studi di Cagliari
Agenda
• Studi di fMRI sull’ attivita’ intrinseca cerebrale
– L’ipotesi del default-mode network in ADHD
• Circuito dACC/Precuneo-PCC in ADHD : nuovo
candidato
– Normalizzazione con stimolanti
• I soliti sospetti: i circuiti fronto-striatali
– Esame della connettivita’ funzionale dello striato e
modulazione con L-DOPA sui controlli sani
• Studi di fattibilita’ dell’ approccio
– Relazione con misure dimensionali di psicopatologiche
– Oscillazioni lente nel segnale BOLD (: segnale dipendente
dai livelli di ossigenazione sanguigna)
Task-based fMRI
Dal Task al “Rest”
Un nuovo approccio per mappare le
relazioni funzionali cerebrali
Finger Tapping
Rest
Biswal et al, 1995
Biswal: replicato
Fox et al, 2007
Michael Fox & Marcus Raichle Nature Reviews Neuroscience, 2007
Il cervello è intrinsecamente organizzato in
network dinamici e anticorrelati
Fox et al. PNAS 2005
Competizione
tra network
funzionali e
variabilita’
intra-
individuale
Kelly et al, 2008
Variabitlita’ intra-individuale & ADHD
• “Perhaps the most striking clinical
characteristics of ADHD include the transient but
frequent lapses of intention and attention, and
the moment-to-moment variability and
inconsistency in performance, which are
described by parents, teachers, spouses and
those who receive a diagnosis of ADHD….
Moreover, response variability is the one
ubiquitous finding in ADHD research across a
variety of speeded-reaction-time tasks,
laboratories and cultures.”
Castellanos & Tannock, 2001
Nature Review NeuroscienceIllustrazione della variabilita’ intra-
individuale ADHD
Controllo
Di Martino et al 2008Variabilita’ intra-individuale & ADHD
• Intra-subject variability (ISV) in ADHD
– Large effect size vs moderate for SSRT
• Variability measures (SD, CV) >> mean/median on
CPT, GNG, Stop, N-Back
– Accounted for most between-group variance
– Single principal component in patients – 67% of ISV
variance
• C. Klein et al., 2006; Biol. Psychiatry
• Most heritable of neuropsychological measures
– Responsible of 70% of the familiarity in ADHD
• Kuntsi et al., 2001, 2006p < 0.01, corrected Biol Psych, 2008
Alterata connettivita’ nel circuito cingulato
anteriore-precuneo/PCC in ADHDAlterata modulazione tra “task-positive” e
“default-mode” network
p = 3 x 10-11, corrected
Nuovo candidato in ADHD: il circuito che connette
cingolato anteriore dorsale con il precuneo/PCC
Castellanos et al, 2008.FC Response to Stimulant
Treatment in ADHD
• 14 adulti con ADHD (3 F; eta’ media 37.8
anni)
• scan a 3 settimane di Adderall XR
• scan con farmaco off
• ordine controbilanciato
• fMRI scan (3T; 197 volumi; TR=2000ms;
TE=30ms; 33 slices; 3x3x3mm), + T1 scan.
• Stesse acquisizioni per 14 controlli adulti (=
sesso ed eta’)
Kelly et al, in prep.Circuito d’interesse • Misura della connettivita’ funzionale tra cingolato anteriore dorsale (x = 8, y = 7, z = 38) e l’area del precuneo/PCC con significativa differenza secondo il report originale (12760mm3) . • ADHD on OFF AMPH and control sample
Risultati
• Off-AMPH: il gruppo ADHD ha minore connettivita’ negativa tra dACC
e prec/PCC comparato ai contrtolli (p = 0.026, 1-tailed).
• Il contrasto on and off AMPH: normalizzazione nei responders (p =
0.0007, 1-tailed),
Kelly et al, in prep.Agenda
• Studi di fMRI sull’ attivita’ intrinseca cerebrale
– L’ipotesi del default-mode network in ADHD
• Circuito dACC/Precuneo-PCC in ADHD : nuovo
candidato
– Normalizzazione con stimolanti
• I soliti sospetti: i circuiti fronto-striatali
– Esame della connettivita’ funzionale dello striato e modulazione
con L-DOPA
• Studi di fattibilita’ dell’ approccio
– Relazione con dimensioni psicopatologiche
– Oscillazioni lente nel segnale BOLD (: segnale dipendente dai
livelli di ossigenazione sanguigna)Gangli della Base: Divisioni Funzionali Alexander, Strick, Delong model (1996) modified by Lawrence et al., 1998 Haber, 2003
Putamen Caudate
2006Connetivita’ funzionale dello striato
Caudate Putamen
Di Martino et al, Cerebral Cortex; 2008Caudate Putamen 35 adulti normali (28 ± 8 anni, 20 m) 191 EPI volumes, TR=2s, TE=30ms, flip angle=90,39 slices, matrix=64x64, FOV=192mm, voxel size= 3X3X3mm T1 weighted anatomical MPRAGE, TR=2.5s, TE=4.35ms, TI=900ms, flip angle=81, 176 slices, FOV=256mm
Segregazione funzionale del caudato
x=5 z=-5
VSi
VSs
pPutamen: Divisione Motoria e
Cognitiva
x=5 z=-5
VRP
DRP
p• 19 controlli (8 F; eta’ media= 27.3yrs) rfMRI 7 min,
~45min dopo somministrazine di 100mg di LDOPA e
placebo (double-blind).
• Distinte regressioni multiple delle sei ROI dello
striato
• Mixed-effects analisi dei gruppi. Correzione per
comparazioni multiple: Gaussian random field theory
(Z > 2.3, cluster significance < 0.05, corretto).
J Neuroscience 2009• L-DOPA was associated with a striking reduction of
connectivity between dorsal caudate and ventral striatum
with default-mode network regions.
Kelly et al, 2009Change in VSs-PCC correlation
Increase in VSs-PFC correlation is related to
0.3 decrease in VSs-PCC correlation
0.2
0.1
0
-0.1 r = -0.47
-0.2 p < 0.05
-0.3
-0.4
-0.5
-0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4
Change in VSs-PFC correlation
• Aumentata connettivita’ tra le regioni del caudato e regioni laterali
prefrontali.
• Consistente col report di diminuzione di tale connettivita’ durante un
set-switching taks (Nagano-Saito et al., 2008).
• Singificativa correlazione negativa tra connettivita’ del VsS e PFC e la
connettivita’ tra caudato e PCC.
Kelly et al, 2009• L’ L-DOPA riduce la connettiva’ tra regioni del default mode network regions.
– Speculatively, striatal DA circuits may provide a mechanism for the
active suppression of the default mode network under conditions that
require increased processing of external stimuli (signal) relative to
internal, self-directed processing (noise).
Kelly et al, 2009Sommario e direzioni future- I
• dACC & PCC/precuneus FC in ADHD
• Modulazione dopaminergica di questi circuiti
– Risultati degli studi L-DOPA in controlli e dell’
adderall XR in ADHD
• Che significato hanno le differenze di
connettivita’ funzionale nell’ ADHD?
– Studi in corso su campioni piu’ grandi di adulti e
bambini
– Raccolta dati sulle performance cognitive e severita’
dei sintomiPregenual ACC-Insula & SRS
Di Martino et al, 2009; AJPTest Re-test Reliability of pgACC Network Di Martino et al., 2009; AJP
Agenda
• Studi di fMRI sull’ attivita’ intrinseca cerebrale
– L’ipotesi del default-mode network in ADHD
• Circuito dACC/Precuneo-PCC in ADHD : nuovo
candidato
– Normalizzazione con stimolanti
• I soliti sospetti: i circuiti fronto-striatali
– Esame della connettivita’ funzionale dello striato e modulazione
con L-DOPA
• Altri studi di fattibilita’ dell’ approccio
– Relazione con dimensioni psicopatologiche
– Oscillazioni lente nel segnale BOLD (: segnale
dipendente dai livelli di ossigenazione sanguigna)Ampiezza delle onde a frequenza
lenta (• 26 adulti sani (20.5 + 4.8 yrs, 11 M)
– Fa Shehzad, Kelly et al, 2009
• 3 fMRI scan:
– Due scan a distanza di 30 min (intra-sessione)
collezionati dopo 5-16 mesi da un primo scan (inter-
session)
– 3T; 197 volumes; TR=2000ms; 39 slices; 3x3x3mm + scan T1
• Dataset disponibile per la comunita’
scentifica su www.nitrc.org
Neuroimage; in pressTest-Retest Reliability
LH RH LH RH
Intra‐session ALFF Inter‐session
0.5 Test‐Retest Reliability: ICC 1.0
Intra‐session fALFF Inter‐session
Zuo et al, Neuroimage; in pressNeuronal Oscillations in Cortical Networks
Buzsaki and Draguhn 2004
gamma
30-82
spindle
11-30
theta
4-11
delta
1.5-4
Hz
slow-1
1-1.5
slow-2
0.2-0.6
slow-3
0.07-0.2
slow-4
0.03-0.07
slow-5
0.01-0.03
Penttonen M, Buzsaki G. Natural logarithmic relationship between brain oscillators.
Thalamus & Related Systems; 2003; 2: 145-152Le Slow & il segnale BOLD
• Slow-2 & Slow-3
– White Matter
fALFF
SLOW4 > SLOW5 • Slow-4 & Slow-5
– Gray Matter
• Slow-4 > Slow-5
– basal ganglia
– thalamus
– sensorimotor
regionsBiological Psychiatry; 2008
Sommario e direzioni future 2 • fMRI cattura oscillazioni a frequenze lente – Cicili di ~25-50 sec; 0.02 – 0.04 Hz • Le misure dell’ ampiezza delle frequenze lente nel segnale BOLD sono affidabili perche’ stabili nel tempo e nello spazio (cerebrale) cosi come le misure di connettivita’ funzionale – Importante per applicazioni cliniche • ALFF: bypassa il bisogno di avere una ROI a priori • L’oscillazione nella banda Slow-4 “disegna” il caudato • Qual’e la relazione con la variabilita’ intraindividuale in Slow-4 osservata nell’ ADHD? – Studi in corso
Conlcusioni e implicazioni cliniche • 60-80% dell attivita’ cerebrale e’ intrinseca, spontanea • Lo studio di questo fenomeno sembra poter fornire marker biologici potenzialmente correlabili a misure comportamentali (severita’ dei sintomi e performance) • Potenziale per studi genetici • Utilita’per identificare diversi fenotipi all interno dell’ ADHD e prevenire e seguire la risposta ai trattamenti
Ringraziamenti
• F. Xavier Castellanos & Michael P. Milham, Donald F. Klein
• Clare Kelly
NYU /CSC
• Xi-Nian Zuo
• Bharat Biswal
• Len Adler, John Rotrosen
• Daniel Margulies
• Edmund Sonuga-Barke • Leon Levy Foundation
• Stavros Niarchos Foundation
• Alessandro Zuddas • Autism Speaks
• Nicoletta Adamo • NIMH, NIDA, NICHD
• NARSAD
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