3 OSTEOPOROSI motivi per prevenirla e curarla: Pharmastar

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3 OSTEOPOROSI motivi per prevenirla e curarla: Pharmastar
OSTEOPOROSI
 3   motivi per prevenirla e curarla:
Clinico – Farmacoeconomico – Medico legale
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                                                     66 PAG
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                                                           COLI
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ASPETTI CLINICI

   aspetti clinici   aspetti medico-legali   aspetti economici   2
3 OSTEOPOROSI motivi per prevenirla e curarla: Pharmastar
La prevenzione dell’osteoporosi
Highlights tratti dalla relazione della dr.ssa Luisella Cianferotti, Ricercatore di Endocrinologia dell’Università degli Studi di Firenze

L’osteoporosi è una malattia cronica caratterizzata da una ri-
dotta massa ossea e da modificazioni della microarchitettura
ossea. Con l’aumento della porosità e fragilità delle ossa il ri-
schio di fratture, da trauma minore o spontanee, aumenta di                     I concetti di prevenzione primaria e
pari passo. Il deterioramento del tessuto osseo procede “silen-         secondaria sono un po’ diversi a seconda dei
ziosamente” e progressivamente e spesso non vi sono sintomi
fino alla prima frattura.                                               contesti nei quali si utilizzano.

I tre livelli di prevenzione dell’osteoporosi
Quando parliamo di prevenzione dell’osteoporosi, parliamo di Oggi, se pensiamo ai termini di prevenzione primaria e secon-
tre livelli di intervento: prevenzione primaria, secondaria e ter- daria, ci vengono in mente quelli espressi nella Nota 79 AIFA,
ziaria.                                                             che regola in Italia le prescrizioni ambulatoriali e il rimborso dei
                                                                    farmaci antifratturativi. Nel contesto della Nota 79 i termini di
La prevenzione primaria include tutte le misure adottate sia a li- prevenzione primaria e secondaria si riferiscono propriamente
vello della popolazione generale sia nel singolo individuo, prima alle fratture da fragilità, e non all’osteoporosi in senso lato. Per
della manifestazione della malattia.                                fare un esempio: gli interventi di prevenzione terziaria nell’oste-
                                                                    oporosi sopra descritti coincidono con quelli che la Nota 79 indi-
La prevenzione secondaria, invece, mira a una diagnosi precoce vidua come interventi di prevenzione secondaria (delle rifrattu-
della malattia nel singolo soggetto, prima che si siano manife- re). Tutto ciò genera una certa confusione e una certa diffidenza
state fratture da fragilità, utilizzando apparecchiature o algorit- nel porre le basi per una vera prevenzione nella popolazione.
mi in grado di stimare il rischio di andare incontro a fratture.
                                                                       Prevenzione primaria: quando e come preveni-
Quella terziaria, infine, si rivolge a pazienti che hanno già subito re l’osteoporosi riducendo il rischio di frattura?
una frattura per trauma inefficace e hanno pertanto manifesta-
to clinicamente i segni della fragilità scheletrica.                 Già durante la vita fetale il nostro scheletro fa scorta a pie-
                                                                     ni mani di materiale necessario per la mineralizzazione delle
                                                                     ossa. Ci sono poi le fasi infantile, adolescenziale e giovanile, in
                                                                     cui lo scheletro cresce e deve essere mantenuto nella crescita
                                                                     ma deve continuare anche a mineralizzarsi fornendo i minerali
                                                                     per tutte le funzioni generali dell’organismo.

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Non è mai troppo presto per fare pre-
 venzione primaria!

Al raggiungimento del massimo picco di massa ossea, che si
raggiunge tra i 20 e i 30 anni, fa seguito un periodo caratterizza-
to da una perdita fisiologica di massa ossea, in genere lenta, ma
che può essere accelerata dall’occorrenza di malattie che alte-
rano i normali processi di rinnovamento/rimodellamento osseo
e le altre qualità del tessuto scheletrico, con la parentesi della
rapida perdita di massa ossea al momento della menopausa nel
sesso femminile.

Ciò detto, è possibile fare prevenzione dell’osteoporosi e delle
fratture da fragilità a vari livelli. A un primo stadio, durante la fase
dell’acquisizione del picco di massa ossea, possono essere in-
staurate misure atte a favorirne e mantenerne il conseguimento.

Un secondo stadio di intervento di prevenzione primaria può es-
sere individuato nel blocco della perdita di massa ossea asso-
ciato alle forme primitive e secondarie di osteoporosi, soprat-
tutto giovanile.

Ulteriori stadi di intervento di prevenzione possono essere indivi-
duati nella riduzione di incidenza della prima frattura in pazienti
con osteoporosi e nella riduzione di incidenza di ulteriori fratture
in soggetti con osteoporosi severa complicata da fratture.

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Quali sono i fattori di rischio dell’osteoporosi                        Tabella 1
                                                                        Fattori di rischio che predispongono all’osteoporosi
(e del rischio di frattura)?
                                                                        •	Predisposizione genetica all’osteoporosi
I fattori alla base del rischio sono molteplici (tab. 1): oltre quel-
                                                                        •	Essere donne di razza bianca caucasica
li immodificabili, come la predisposizione genetica, ce ne sono
                                                                        •	Avere una costituzione esile o tendenza al sottopeso
altri, modificabili, sui quali è possibile fare prevenzione (tab. 2).
                                                                        •	Vita sedentaria
                                                                        •	Amenorrea
Tra i fattori di rischio modificabili sono da segnalare la dieta
                                                                        •	Menopausa precoce
povera di calcio e la mancanza di vitamina D per inadeguata
                                                                        •	Elevata assunzione proteine
esposizione alla luce solare o insufficienza alimentare; le oste-
                                                                        •	Eccesso di sodio
oporosi secondarie a endocrinopatie e le malattie croniche e da
                                                                        •	Fumo
farmaci (per esempio quelle da terapie cortisoniche e da terapie
                                                                        •	Abuso di alcol
anti-ormonali utilizzate nel carcinoma prostatico e nel carcino-
                                                                        •	Dieta povera di calcio
ma mammario).
                                                                        •	Mancanza di vitamina D, per inadeguata esposizione
                                                                           alla luce solare o insufficienza alimentare
Varie altre condizioni sono in genere associate a un’acuta, rapi-
da e severa perdita di massa ossea.
                                                                        Tabella 2
Tra queste sono da segnalare, in particolare, la malattia ossea         Osteoporosi: fattori di rischio
post-trapianto d’organo, la perdita ossea indotta da immobiliz-
zazione prolungata (si pensi a quella legata a ospedalizzazione)        Fattori immodificabili            Fattori modificabili
e quella associata all’ictus, alla presenza di ustioni, all’anores-     •	Razziali ed etnici             •	Bassa densità minerale
sia nervosa o seguente a interventi di chirurgia bariatrica per la      •	Genetici                       •	Fumo, abuso di alcolici
riduzione del peso corporeo. C’è poi quella conseguente alla ri-        •	Sesso femminile                •	Magrezza
duzione prolungata della forza di gravità nello spazio, con danni       •	Età avanzata                   •	Sedentarietà
ossei che si manifestano al rientro degli astronauti sulla Terra.                                         •	Basso introito di calcio
                                                                                                          •	Deficit estrogenico
Nei confronti di queste malattie non bisogna aspettare 1-2 anni                                           •	Cadute frequenti
per intervenire sulla perdita di massa ossea ma bisogna inter-                                            •	Osteoporosi secondarie
venire tempestivamente per contrastare i danni paventati.                                                   (endocrinopatie, malattie
                                                                                                            croniche [diabete], cortisonici,
                                                                                                            terapie anti-ormonali)

            aspetti clinici                              aspetti medico-legali                              aspetti economici                  5
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Quali sono i principali nutrienti dell’osso?                     Calcio, fosfato, proteine e vitamina D sono notoriamente consi-
Una delle principali strategie da consigliare nella popolazione  derati importanti per la salute ossea. Ma sono importanti anche
generale come prevenzione primaria dell’osteoporosi e delle      altre vitamine, come la vitamina K e le vitamine del gruppo B
                                                                 (soprattutto nel determinismo del picco di massa osseo e nel
fratture da fragilità consiste nell’ottimizzazione della nutrizio-
ne, favorendo l’assunzione di macro- e micro-nutrienti neces-    suo successivo mantenimento), come pure altri minerali, come
sari per la corretta mineralizzazione e per i processi alla base per esempio lo zinco.
della corretta regolazione del metabolismo osseo.                  La loro importanza è stata rimarcata in un regolamento della
                                                                   Comunità Europea del 2012, che sottolinea come “...calcio, fo-
                                                                   sforo, magnesio, manganese, zinco, vitamina D e vitamina K si-
                                                                   ano necessari per mantenere le ossa in condizioni normali”.

Osso sano                                                        Osso con osteoporosi

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Tutti questi nutrienti sono contenuti, sia pur in quantità variabi- Il calcio va assunto a tutte le età: nei bambini è necessario per
li, nel latte e nei suoi derivati, nei vegetali, nella frutta secca e l’accrescimento osseo; negli adolescenti e nei giovani, invece,
nella fauna ittica.                                                   oltre che per l’accrescimento, serve anche per massimizzare il
                                                                      picco di massa ossea. Negli adulti, infine, serve per mantenere
Il calcio: funzione e fabbisogno                                      il picco raggiunto e per minimizzarne le perdite.
Il calcio è il più importante catione bivalente presente nel corpo
umano: in media rappresenta 1000-1200 grammi di un essere
umano di 60-70 kg.
Il fabbisogno giornaliero di calcio è stimabile in circa 1000 mg. Di             In Italia, il 50% degli uomini e il 70%
questi, 800 mg circa vengono persi con le feci, per cui in condi-
zioni fisiologiche solamente una piccola quota del calcio ingerito     delle donne ha un’assunzione di calcio inferio-
con gli alimenti arriva a essere assorbita a livello intestinale.
                                                                       re al fabbisogno giornaliero. Tra le donne più
Questa piccola quota di calcio assorbita può ulteriormente ri-
dursi in condizioni patologiche, come per esempio durante la           giovani la percentuale sale al 90%.
terapia corticosteroidea cronica, che determina anche un incre-
mento delle perdite urinarie di calcio.

Il calcio rappresenta il principale costituente dell’osso (il 99% cir-
ca del calcio del corpo umano si trova nello scheletro e nei denti, Qui è davvero necessaria una grossa opera di prevenzione, da
il rimanente 1% è distribuito nei fluidi extra e intra-cellulari ed iniziare già in età infantile (come ci insegnano esperienze fat-
entra nella regolazione di innumerevoli processi fisiologici).         te nelle ultime classi del ciclo scolastico delle elementari) per
                                                                       aumentare la consapevolezza dell’importanza del calcio per il
Lo scheletro è la “banca” del calcio: è logico pensare che, se si nostro scheletro.
riduce il calcio immagazzinato nelle ossa, si riduce la massa e
la resistenza ossea e aumenta il rischio di osteoporosi.               Fattori responsabili della ridotta assunzione
                                                                       di calcio nell’organismo
Se l’introito di calcio è insufficiente non si raggiunge il picco di L’acido ossalico e fitico presente in spinaci, rabarbaro, legumi,
massa ossea ottimale.                                                patate, dolci e frumento contribuiscono alla riduzione dell’as-
                                                                     sorbimento di calcio nell’organismo, mentre dagli spinaci as-
Avere una dieta adeguatamente ricca di calcio già durante l’ac- sorbiamo solo il 5% del calcio in essi contenuto.
crescimento scheletrico rappresenta il primo obiettivo da rag-
giungere per un’efficace prevenzione dell’osteoporosi.

            aspetti clinici                             aspetti medico-legali                            aspetti economici                 7
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Anche le fibre legano il calcio diminuendone l’assorbimento. La
cellulosa, invece, aumenta la mole del contenuto intestinale: ciò
determina un’accelerazione del transito intestinale e la conse-
guente diminuzione del tempo utile per l’assorbimento.                         Stando ad alcune stime USA, l’assun-

L’associazione latte e cereali, per esempio, riduce l’assorbimen-
                                                                     zione di un bicchiere di latte scremato è in
to del calcio contenuto nel latte dal 38% al 26%, mentre tra gli     grado di assicurare il 40% della dose giornalie-
altri fattori che contribuiscono al ridotto assorbimento di questo
minerale vi sono i fosfati esogeni e l’abuso di alcol.               ra raccomandata (RDA) di calcio da introdurre

Un altro fattore è quello dell’aumento delle perdite urinarie di
                                                                     con l’alimentazione per soddisfare il fabbiso-
calcio (calciuria), reso possibile dal sodio (ogni 100 mmol di       gno giornaliero di questo minerale
sodio escreto con le urine si accompagna una perdita di 1-1,5
mmol di calcio) e dall’eccesso di proteine animali (1g di protei-
ne metabolizzate si accompagna a una perdita di 1 mg di calcio
con le urine).

Anche la caffeina aumenta la calciuria, analogamente all’abuso
di bevande gassate a base di cola.

Le possibilità di integrazione del calcio offerte
dal latte e suoi derivati e dalle acque minerali
Latte
Il latte è un alimento che consente di integrare non solo sostan-
ze minerali, come il calcio, ma anche vitamine (A, C, B1, B2, B3
e D) e proteine.

L’intolleranza totale al lattosio è una malattia molto rara. Vice-
versa, le intolleranze parziali – che sappiamo essere molto fre-
quenti nella popolazione generale – possono essere reversibili
(lattasi e galattosidasi sono infatti enzimi inducibili).

            aspetti clinici                            aspetti medico-legali                   aspetti economici        8
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Ciò detto, i consumi medi nazionali, stando ai dati dello studio     Lo studio, condotto a cavallo degli anni 2013-14 su un campio-
INRAN-SCAI 2005-2006 (1), il più recente condotto in Italia su       ne di 176 scolari di quarta e quinta classe, provenienti da due
una popolazione campionata e rappresentativa, restano ben in-        scuole elementari di Firenze, ha valutato le abitudini alimentari
feriori alle raccomandazioni (250-375 ml/die) e, in generale, alla   mediante questionari sulle frequenze alimentari di assunzione
media europea: gli uomini italiani si attestano attorno a 160 g/     degli alimenti (FFQ) per stimare l’introito di calcio, vitamina D,
die, le donne a 180 g/die, mentre in Europa raggiungono rispet-
tivamente 239 e 246 g/die.

            Occorre sempre ricordare che nelle
 ragazze il tessuto osseo accumulato tra gli 11
 e i 13 anni è pari a quello perso nei 30 anni
 successivi alla menopausa e che un aumento
 pari al 10% del picco di massa ossea è in gra-
 do di ridurre del 50% il rischio di fratture da
 osteoporosi negli adulti.

                                                                                                                                      Nutrients. 2015 Dec 2;7(12):9985-98. doi: 10.3390/nu7125510.
Di qui l’importanza e la necessità di fare prevenzione primaria
nella popolazione pediatrica (soprattutto femminile) che potreb-
be essere a maggior rischio di osteoporosi in età adulta.

L’esperienza toscana: il progetto Mr.Bone
Su questi presupposti è nato il programma Mr.Bone, un proget-
to educazionale implementato dal gruppo della prof.ssa Brandi
a Firenze, che si è proposto di monitorare e migliorare l’assun-
                                                                 Figura 1. Materiale educazionale di supporto al progetto Mr. Bone:
zione di calcio e di vitamina D in età pediatrica.               A) Calendario B) Opuscolo Informativo

            aspetti clinici                             aspetti medico-legali                            aspetti economici                                                                           9
3 OSTEOPOROSI motivi per prevenirla e curarla: Pharmastar
prodotti caseari e calorie assunte. La rilevazione è stata effet-
tuata all’inizio dello studio e dopo 7 mesi di esposizione a un
programma alimentare specifico, spiegato ad hoc con strumen-
ti didattici interattivi (fig.1).

I risultati a 7 mesi hanno documentato un incremento significativo
dell’introito di calcio e di vitamina D, basato sull’aumento del con-
sumo di prodotti lattiero-caseari e di vegetali, a parità di assunzio-
ne calorica totale, a sottolineare l’efficacia dell’intervento (2).

Quando utilizzare supplementi di calcio
Quando l’apporto nutrizionale di calcio non può essere ottimiz-
zato con l’alimentazione, i supplementi di calcio possono essere
utilizzati a questo fine.

I supplementi di calcio carbonato, la maggioranza di quelle dispo-
nibili in commercio sono da assumere preferibilmente in conco-
mitanza con i pasti. Spesso questi supplementi, soprattutto nelle
formulazioni classiche (compresse effervescenti), non sono ben
tollerati a livello gastro-enterico, tanto che particolari formula-
zioni (orodispersibili, masticabili) sono state studiate per ovviare
a questo problema.

I supplementi di calcio citrato, meno diffusi, sono da preferire in
caso di acloridria (per esempio in caso di assunzione di inibitori
della pompa protonica) o per favorire comunque l’assorbimento
del minerale in condizioni di malassorbimento, come per esempio
dopo la chirurgia bariatrica (by-pass gastrico). Particolari formu-
lazioni di calcio citrato (liquide o masticabili) sono particolarmen-
te ben tollerate e favoriscono quindi l’aderenza al trattamento.

Acque minerali
Anche le acque minerali, a elevato contenuto di calcio (oltre 150
mg/L), costituiscono un’ottima fonte di calcio supplementare
facilmente assimilabile. L’assunzione di 1,5-2 litri di acqua al

             aspetti clinici                              aspetti medico-legali   aspetti economici   10
giorno, preferibilmente fuori pasto, fornisce una quantità di cal-
cio di almeno 450-600 mg.

Uno studio pubblicato nel 2004 dal gruppo della prof.ssa Brandi                 Per quanto molto validi, i questionari
ha studiato la biodisponibilità del calcio contenuto in un’acqua
minerale a elevato contenuto calcico in 27 soggetti sani. In 8 in-
                                                                      nutrizionali sono strumenti time-consuming
dividui la biodisponibilità del calcio contenuto nell’acqua è stata   per la pratica clinica quotidiana (servono cir-
messa a confronto con la biodisponibilità del calcio proveniente
dal latte assunto, a parità di introito di calcio.                    ca 10-15 minuti). Una valida alternativa ai que-

I risultati di questo studio, che è ricorso alla spettrometria di
                                                                      stionari standard è rappresentata dal Calcium
massa a plasma accoppiato induttivamente (ICP-MS), hanno              Calculator, inizialmente sviluppato dall’Inter-
documentato come il calcio contenuto nell’acqua sia biodi-
sponibile in maniera simile a quanto osservato con il calcio          national Osteoporosi Foundation.
contenuto nel latte, indipendentemente dal sesso di apparte-
nenza e, nel caso del sesso femminile, dalla condizione me-
nopausale (3).
                                                                   quanto calcio viene assunto in media, giornalmente, sulla base
                                                                   di un’assunzione settimanale approssimata. Tale strumento
Come misurare l’introito di calcio?
                                                                   ha il vantaggio di essere anche un ausilio educazionale perché
La calcemia non può essere utilizzata per la misurazione diretta fornisce indicazioni sui cibi da prediligere per raggiungere un
dell’introito di calcio in quanto i suoi valori sono mantenuti co- introito calcico ottimale.
stanti dagli ormoni calciotropi.
                                                                  La validazione di questo strumento nella versione italiana è av-
Per questo, per valutare l’assunzione del minerale, si ricorre ai venuta in uno studio condotto su 110 pazienti adulti (età media
questionari nutrizionali.                                         45,2 ±18) in apparente buona salute (59 donne, 51 uomini), che
                                                                  ha messo a confronto il Calcium Calculator con un altro questio-
Il Calcium Calculator è un questionario che può essere compila- nario nutrizionale comunemente utilizzato per la valutazione
to autonomamente dal paziente anche prima di entrare in am- dell’introito medio di calcio con la dieta, l’FFQ (food frequency
bulatorio (con conseguente risparmio di tempo, non sottratto questionnaire), già utilizzato in Italia e anche negli in studi epi-
alla visita ambulatoriale) e che permette di fare una stima di demiologici nutrizionali pubblicati negli scorsi anni (4).

            aspetti clinici                             aspetti medico-legali                        aspetti economici               11
Dai risultati è emerso che, nonostante l’esistenza di differenze Vitamina D: funzione e alimenti
strutturali tra il Calcium Calculator e L’FFQ, il Calcium Calculator
si è rivelato uno strumento con affidabilità simile all’altro per la a maggior contenuto vitaminico
raccolta di dati legati alla valutazione dell’introito medio di cal- La vitamina D è una sostanza essenziale per l’organismo, che si
cio con la dieta in una popolazione adulta Euro-Mediterranea. produce attraverso l’esposizione alla luce solare e si assume in
                                                                     parte con la dieta e, in molti casi, anche con il ricorso alla sup-
I dati raccolti con entrambi i questionari, inoltre, hanno mostra- plementazione farmacologica. Il suo ruolo principale è quello
to un introito medio di calcio con la dieta inadeguato rispetto ai di favorire, nella sua forma attiva, l’assorbimento intestinale di
livelli raccomandati per la popolazione italiana adulta.             calcio e fosfato e renderli quindi disponibili per la mineralizza-
                                                                     zione. Recentemente, diversi studi hanno suggerito come que-
                                                                     sta vitamina abbia anche potenziali effetti extrascheletrici.

            aspetti clinici                             aspetti medico-legali                            aspetti economici                 12
Il metabolita attivo della vitamina è l’1,25-diidrossicolecalcifero-
lo [1,25(OH)2D3] o calcitriolo, che viene prodotto attraverso una
serie di passaggi enzimatici a partire dalle due forme principali
di vitamina D, il colecalciferolo o vitamina D3, e l’ergocalciferolo,                 Laddove si ravvisi una condizione di
o vitamina D2 (fig.2).
                                                                           carenza vitaminica D, unita a fragilità ossea,
Il colecalciferolo (vitamina D3), deriva dal 7-deidrocolesterolo ed        è opportuno prendere in considerazione il ri-
è sintetizzato dagli organismi animali, mentre l’ergocalciferolo
(vitamina D2) deriva dall’ergosterolo ed è presente nei vegetali.          corso alla supplementazione di questa vita-

Perché possa attivarsi ed esplicare le sue funzioni nell’organi-
                                                                           mina, stante l’estrema diffusione dell’ipovita-
smo la vitamina D sintetizzata a livello cutaneo o assunta con             minosi D nei pazienti fratturati.
gli alimenti, o come supplemento, deve passare per una doppia
sequenza di idrossilazione che si esplica classicamente a livello
epatico e renale.
                                                                          Quando si parla di deficienza subclinica
In assenza di supplementazione, più dell’80% del fabbisogno di
vitamina D è garantito dall’irradiazione solare, anche in condi-          di vitamina D?
zioni di carenza, e il resto proviene dall’assunzione di alcuni ali-      Le cause alla base della presenza di livelli ridotti di vitamina D
menti. Tra questi spiccano l’olio di fegato di pesce e i pesci gras-      sono molteplici, ma possono essere sostanzialmente raggrup-
si in genere, le uova, il latte e i suoi derivati e i funghi. Tuttavia,   pate in tre categorie: 1) produzione inadeguata di vitamina D3 a
la nostra alimentazione è povera in vitamina D e a differenza del         livello cutaneo; 2) incremento dei processi di formazione di de-
calcio, non si può raccomandare l’assunzione di determinati ali-          positi cutanei di vitamina D2 e D3; 3) assunzione di quantità non
menti ai fini dell’ottimizzazione dello stato vitaminico D.               sufficienti di vitamina D2 e D3 con l’alimentazione (fig.3).

                                                                          A oggi, non esiste ancora un consenso unanime sui livelli ideali
                                                                          di 25(OH) vitamina D da ottenere e mantenere ai fini del man-
                                                                          tenimento della salute ossea in categorie di pazienti ad alto ri-
                                                                          schio di frattura (si parla di sufficienza per valori >30 ng/ml).

             aspetti clinici                               aspetti medico-legali                              aspetti economici                13
produzione
        cutanea

                                             7-DHC
          UVB                           7-deidrocolesterolo
                                              riduttasi
                                           colesterolo                                       CYP11A1                                    seco-ossisteroli
                                                                                                                                           25OHasi
                                     colecalciferolo                                                                                       tissutale
                                     DBP   D3
                                                                                                                                          1α-OHasi
                                                                                                                                          tissutale
                                                                                               25-OHasi

                                                                                              calcidiolo                                   25(OH)D
                                                                                              25(OH)D3
                                                                                                                                            DBP

                                                                                               DBP
                                                                                                                          CY

                                                                                        se
                                                                                                                              P2

                                                                                    era
                                                                                                                                4A
         dieta

                                                                                   im
                                                                                                                                   1
      supplementi

                                                                                  ep
                                                                                 3-
         D2 - D3                                                                                   1α-OHasi
       25(OH)D3

                                                                                                                                       24,25(OH)2D acido calcitroico
                                                                   3-epi-25(OH)D3                 calcitriolo       CYP24A1
                                                                                                                                       1,25(OH)2D3-23,26-lattone
                                                                  3-epi-1,25(OH)2D3              1,25(OH)2D3
Figura 2 Il ciclo della vitamina D
Il ciclo della vitamina D inizia con l’assorbimento della vitamina D3 (colecal-         A livello del fegato, la vitamina D trasportata dal circolo sanguigno è trasfor-
ciferolo) e della vitamina D2 (ergocalciferolo) a livello intestinale e, tramite la     mata in idrossi-vitamina D [25(OH)D] mediante l’enzima 25-idrossilasi. A que-
circolazione linfatica, il loro depositarsi, in ragione dell’elevata lipofilia, nelle   sto punto la vitamina D, sotto forma del metabolita 25(OH)D rientra in circolo,
cellule del tessuto adiposo (ciò spiega perché le persone in sovrappeso o obe-          si lega nuovamente alle DBP e raggiunge il rene. Qui può andare incontro a
se mostrano, in genere, livelli di vitamina D più bassi).                               due diverse reazioni di idrossilazione, catalizzate da differenti idrossilasi (la
                                                                                        1α-idrossilasi e la 24-idrossilasi).
La quota di vitamina D in eccesso, ovvero impossibilitata a legarsi al tessuto
adiposo, entra nel circolo sanguigno e raggiunge il fegato grazie a una protei- Il risultato di queste due diverse reazioni di idrossilazione dà luogo, rispettivamen-
na specifica di trasporto nota come Vitamin D binding protein (DBP), in grado di te, alla produzione di 1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D] (calcitriolo), la vita-
legare sia la vitamina D3 che la vitamina D2 ma con una differente “efficienza”. mina D attiva, ed al 24,25-diidrossicolecalciferolo [24,25(OH)2D], una forma inattiva.

               aspetti clinici                                         aspetti medico-legali                                           aspetti economici                     14
Quali sono le conseguenze dell’ipovitaminosi D
                    La maggioranza degli esperti concorda                                                                  sul rischio di frattura e la funzione muscolare?
 nell’individuare nella concentrazione di 25(OH)                                                                          Il deficit di vitamina D prolungato induce segni precoci di invec-
                                                                                                                          chiamento nell’osso umano, aumentando il rischio di fratture.
 vitamina D pari a 30 ng/ml il valore soglia di ri-
                                                                                                                          È stato osservato che un deficit continuo e protratto di vitamina
 ferimento da oltrepassare e mantenere in sog-                                                                            D porta a un accumulo di sostanza osteoide, ovvero la sostan-
 getti a rischio o fragili, mentre i 20 ng/ml sono                                                                        za non mineralizzata, prodotta dagli osteoblasti, che viene con-
                                                                                                                          tinuamente prodotta ma non riassorbita per l’incapacità degli
 indicati da molti esperti come un valore soglia                                                                          osteoclasti di riassorbire una matrice ossea che non è minera-
                                                                                                                          lizzata. Tale accumulo di sostanza osteoide non è un fatto positi-
 di concentrazione consigliabile alla popolazio-                                                                          vo perché modifica la struttura dell’osso, rendendolo più fragile.
 ne generale ai fini dell’ottimizzazione del meta-                                                                        È peraltro noto che la vitamina D è in grado di stimolare la pro-
 bolismo minerale e scheletrico (5).                                                                                      duzione di proteine muscolari e di favorire il trasporto del calcio
                                                                                                                          essenziale nella contrazione muscolare.

Figura 3                                                                                                                  L’ipovitaminosi D è associata a quadri di miopatia prossima-
Principali cause di ipovitaminosi D                                                                                       le (difficoltà ad alzarsi dalla sedia, impotenza funzionale nel
 produzione
                                                                                                                          portare le braccia sopra la testa), di sarcopenia e di riduzione
   cutanea
                          7-DHC            •   Invecchiamento                                                             della forza muscolare, con disturbi dell’equilibrio e con con-
                                           •
    UVB
                     7-deidrocolesterolo
                           riduttasi
                        colesterolo
                                           •
                                               Protezioni solari
                                               Pigmentazione cutanea                    Inadeguata produzione        I    seguente aumento del rischio di cadute e quindi di fratture,
                                                                                                                          specie in età senile.
                                           •                                                 cutanea di D3
                                           •
                                               Abitudini culturali
                                               Vivere indoor
                                                                                                                     P
                    colecalciferolo        •   Latitudine >35°N                                                      O
                          D3
                    DBP
                                                                                                                     V
                                                                                                                     I     L’ipovitaminosi D in Italia
                                                                                                                     T    Rispetto ai dati del 2003 dello studio di Isaia (6) sulla preva-
                                                                                                Aumento
                                                                                                                     A
                                           •   Obesità
                                                                                          immagazzinamento
                                                                                                di D2 e D3
                                                                                                                     M    lenza dell’ipovitaminosi D nel nostro Paese, per cui l’76% del-
                                                                                                                          le donne italiane sopra i 70 anni presentava livelli ematici di
                                                                                       non rese successivamente
                                                                                              biodisponibili         I
                                                                                                                     N    25(OH)D inferiori ai 12 ng/ml alla fine dell’inverno, la situazio-
                                                                                                                     O    ne è andata via via migliorando, grazie anche al miglioramento
                                                                                                                     S
      dieta
 cibi fortificati                                                                                                    I    delle conoscenze sull’impiego e sull’efficacia dei supplementi
 (supplementi)
   D2- D3
                                           •   Alimenti poveri di D2 e D3
                                                                                          Inadeguato introito
                                                                                                                          di vitamina D.
  25(OH)D3
                                           •   Cibi fortificati solo in alcuni Paesi          di D2 e D3             D

                    aspetti clinici                                                                             aspetti medico-legali                         aspetti economici                 15
Nonostante il miglioramento dei dati di somministrazione di
vitamina D ottenuti anche nel nostro Paese, ancora oggi, però,
                                                                        Figura 4
troppi pazienti con fratture maggiori da fragilità si presenta-
no con uno stato vitaminico D non ottimale. Per esempio, una
grossa parte dei fratturati di femore, al momento della chirur-
gia, hanno valori estremamente bassi di questa vitamina.
                                                                                                                                     25(OH)D < 10 ng/ml
Un recente studio, che ha valutato lo status vitaminico D in pa-                                                                    10 ng/ml < 25(OH)D < 20 ng/ml
zienti fratturati di femore dopo l’evento fratturativo in un cen-                                                                    20 ng/ml < 25(OH)D < 30 ng/ml
tro di terzo livello (Centro Traumatologico e Ortopedico dell’O-                                                                     25(OH)D > 30 ng/ml
spedale Careggi di Firenze), ha mostrato che, al momento del
trattamento chirurgico, il 42,9% di questi presentava livelli di
25(OH) vitamina D minori di 10 ng/ml, a fronte solo di un 20,9%                                          Adattato da Clin Cases Miner Bone Metab. 2017 Jan-Apr;14(1):48-53.
di pazienti con livelli di vitamina D >20 ng/ml e un 7,1% di pa-
zienti con livelli vitaminici >30 ng/ml (fig.4) (7).                    Status vitaminico D in popolazione pazienti con frattura femore (n=254)
                                                                        valutati subito dopo evento fratturativo (fino a 3 mesi dalla frattura di
I risultati di questi studi, pertanto, suffragano la necessità di ri-   femore):proporzione pazienti con livelli di vitamina D >30 ng/ml (suffi-
correre alla supplementazione vitaminica D in questi pazienti in        cienza vitamina D), tra 20 e 30 ng/ml (insufficienza vitamina D), tra 10
                                                                        e 20 ng/ml (deficit vitamina D) e
K EY
                                 • Ai fini dell’ottimizzazione della salute ossea, si raccomanda in
                                   tutte le fasi della vita una buona e completa nutrizione che favori-
                                   sca un corretto apporto alimentare di calcio (e altri elementi/vita-                                OINT

                                                                                                                                              S
                                                                                                                                   P
                                   mine), una costante attività fisica, un’adeguata esposizione solare,
                                   evitando fumo di sigaretta/alcol.

                                 • Quando è difficile l’ottimizzazione dell’introito di calcio con la sola alimentazio-
                                   ne è indicato il ricorso a supplementi, tenendo presente la migliore biodispo-
                                   nibilità e tollerabilità dei supplementi di calcio citrato rispetto al calcio carbo-
                                   nato, soprattutto nel caso di modifica iatrogena dell’acidità gastrica (inibitori di
                                   pompa protonica, interventi bariatrici, ecc.).

                                 • L’ipovitaminosi D è ancora molto frequente nei pazienti fratturati nonostante
                                   l’ampio utilizzo di colecalciferolo nella popolazione generale.

                                 • La supplementazione con vitamina D nel paziente carente con fratture
                                   osteoporotiche è fondamentale per l’ottimizzazione del metabolismo minerale.

                                 • È da preferire la somministrazione giornaliera, settimanale o mensile di vitami-
                                   na D, evitando le dosi elevate somministrate a intervalli temporali più lunghi.

Fonti bibliografiche dei dati presentati
1) Leclercq C et al. INRAN-SCAI 2005-06 Study Group. The Italian National Food Consumption Survey INRAN-SCAI 2005-06: main results in terms of food consumption. Public Health Nutr
   2009;12:2504-32.
2) Pampaloni B et al. Growing Strong and Healthy with Mister Bone: An Educational Program to Have Strong Bones Later in Life. Nutrients 2015,7, 9985–9998
3) Bacciottini L et al. Calcium bioavailability from a calcium-rich mineral water, with some observations on method. J Clin Gastroenterol. 2004 Oct;38(9):761-6
4) https://www.fondazionefirmo.com/content/calcium-calculator
5) Cianferotti L et al. Subclinical vitamin D deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):523-37.
6) Isaia G et al. Prevalence of hypovitaminosis D in elderly women in Italy: clinical consequences and risk factors. Osteoporosis Int 2003, Jul; 14(7):577-82
7) Cianferotti L et al. The use of cholecalciferol in patients with hip fracture. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2017; 14(1):48-53

                aspetti clinici                                          aspetti medico-legali                                             aspetti economici                          17
Osteoporosi: la valutazione della salute ossea
 mediante ricorso alle tecniche di imaging
Highlights tratti dalla relazione della dr.ssa Luisella Cianferotti, Ricercatore di Endocrinologia dell’Università degli Studi di Firenze

L’osteoporosi (OP) è un disordine scheletrico caratterizzato da La DEXA si basa sull’assorbimento variabile dei raggi X da parte
alterazioni della quantità e qualità dell’osso che predispongono delle diverse componenti dell’organismo (tessuto osseo, adipo-
l’individuo a un incremento del rischio di frattura.             so e muscolare) e impiega fotoni X ad alta e a bassa energia (1).

La quantità e la qualità ossea sono le caratteristiche da consi- Nel corso degli anni sono state messe a punto nuove applica-
derare per valutare la salute ossea dell’individuo.              zioni di questa tecnica, quali, per esempio, la morfometria ver-
                                                                 tebrale, che consente una valutazione quali-quantitativa della
Ruolo dell’imaging nell’osteoporosi                              morfologia vertebrale.
L’imaging ha, senza dubbio, un ruolo diagnostico, ma serve so-
prattutto alla stima del rischio fratturativo, alla diagnostica del- I due sistemi DEXA attualmente disponibili sul mercato includo-
le complicanze (fratture) e del loro grado di severità, nonché al no differenti tipi di hardware e di software (questi ultimi neces-
monitoraggio dei trattamenti effettuati (se presenti).               sari per l’analisi degli algoritmi). Ne consegue che, nella valu-
                                                                     tazione dei risultati, è necessario tenere presente che ciascuno
Strumenti principali per la determinazione                           dei due sistemi (a parità di unità di misura) mostra i suoi speci-
                                                                     fici valori di riferimento.
della compromissione ossea
1) Mineralometria ossea computerizzata (DEXA)                         • Indicazioni per la densitometria ossea
Tra gli strumenti utilizzati per la determinazione del livello di     “La mineralometria ossea computerizzata (DEXA) rappresenta
compromissione ossea, la DEXA è la più ampiamente utilizzata          la tecnica di elezione nella diagnostica dell’osteoporosi, nel de-
e la più versatile.                                                   terminismo del rischio di frattura, nella prescrivibilità dei far-
                                                                      maci antifratturativi e nel monitoraggio della risposta al tratta-
Questa tecnica è è la metodica di riferimento per la valutazione mento.”
dell’entità della mineralizzazione ed è significativamente asso-
ciata al rischio di frattura. In base ai risultati della DEXA può es- Le sue indicazioni d’impiego sono oggetto di revisione periodica
sere stimato il rischio di frattura, possono essere prese decisio- all’interno delle linee guida ufficiali della ISCD (the International
ni terapeutiche e può essere valutata la risposta al trattamento. Society for Clinical Densitometry) (tab.1) (1).

            aspetti clinici                              aspetti medico-legali                              aspetti economici               18
Tabella 1
Indicazioni alla densitometria ossea
•	Tutte le donne di età uguale o superiore a 65 anni
•	Tutti gli uomini di età uguale o superiore a 70 anni
•	Adulti con frattura di fragilità
•	Adulti con malattia o condizione associata a ridotta BMD
•	Adulti in trattato con farmaco associato a ridotta BMD
•	Chiunque in trattamento con farmaci per la ridotta BMD
   per monitorare l’effetto del trattamento
•	Chiunque non in terapia, da trattare per la presenza
   di evidente perdita di massa ossea
•	Donne che hanno interrotto il trattamento per l’osteoporosi

                                                                 Figura 1: Esempio artefatto da superimposizione strutture dense.
Tabella 2                                                        A sin: Immagine densa sovraimposta su corpo vertebrale L3
Fonti di errore in densitometria                                 A dx: radiografia addominale mostra linfonodo mesenterico calcificato
Artefatti esterni                                                • Considerazioni sul corretto utilizzo della tecnica e sulle modali-
•	Piercing                                                      tà di esecuzione
                                                                 Durante l’esecuzione della DEXA, è essenziale ottimizzare cia-
•	Reggiseni con ferretto, bottoni di metallo, cerniere lampo,
                                                                 scuno step del processo diagnostico, ponendo attenzione a ga-
   vernice o fili metallici
                                                                 rantire le migliori condizioni per l’acquisizione, l’analisi delle
Artefatti interni                                                immagini e l’interpretazione dei risultati. Le cause di errore più
                                                                 frequenti possono derivare tanto da problemi specifici nell’ese-
•	Osteoartrosi                                                  cuzione della tecnica (posizionamento del paziente e della ROI,
•	Assunzione pregressa di bario, studi contrasto/radionuclidi   region of interest) quanto da problemi legati ad artefatti (dovuti a
                                                                 corpi estranei o ad alterazioni dell’osso/articolazioni) (tab.2) (1).
•	Materiali chirurgici
                                                                 Una volta identificate le possibili fonti di errore, queste devono
•	Calcoli
                                                                 essere escluse quando si effettua l’analisi e la successiva inter-
•	Disordini ossei da aumentata BMD (fratture da                 pretazione dei risultati (fig.1) (1).
   compressione, lesioni osteoblastiche)
•	Disordini ossei da ridotta BMD (lesioni osteolitiche)         La qualità di una DEXA va sempre valutata e non bisogna accon-
                                                                 tentarsi degli artefatti corretti automaticamente dello strumen-
                                                                 to; meglio escludere manualmente dalla valutazione la vertebra
                                                                 che pone problemi per l’interpretazione dei risultati.

           aspetti clinici                           aspetti medico-legali                              aspetti economici                19
• Definizione OMS e limiti della classificazione densitometrica di       Tabella 3
osteoporosi                                                              Classificazione densitometrica OMS per la diagnosi
Nel 1994 l’OMS ha introdotto la misurazione della BMD con la             di osteoporosi
DEXA come criterio di riferimento standard per quantificare l’o-
steoporosi (2). Sulla base di studi che hanno rivelato l’esistenza       Classificazione                  T-score
di una correlazione tra la BMD e il rischio di frattura (3), l’osteo-    Normale                          - 1 o > -1
porosi è stata inizialmente definita da un T-score ≤-2,5 a livello       Osteopenia                       Tra -1 e -2,5
femorale nelle donne in età postmenopausale (tab.3).                     Osteoporosi                      -2,5 o < -2,5
                                                                         Osteoporosi severa               -2,5 o < -2,5 e frattura fragilità
                                                                        Nota: persone con ridotta densità ossea non sono necessariamen-
                                                                        te a rischio elevato frattura.
             Il T-score indica di quante deviazioni
 standard (DS) il valore di BMD (espresso in g/                         pre-menopausa o negli uomini di età
nico di ciascun paziente. Di norma, l’intervallo di 18-24 mesi è                                                           • DEXA: limiti nella predizione del rischio di frattura
adeguato per il monitoraggio della BMD dopo l’inizio o il cambio                                                           La classificazione densitometrica OMS utilizzata per la diagnosi
della terapia ed è considerato un tempo appropriato, mentre è                                                              di osteoporosi, tuttavia, ha forti limiti. Per esempio, molti stu-
possibile effettuare l’esame secondo intervalli di tempo più lun-                                                          di hanno documentato la presenza di tanti soggetti osteopenici
ghi una volta che è stato documentato l’instaurarsi dell’effetto                                                           con frattura e soggetti con valori mineralometrici molto bassi
terapeutico e/o la stabilità della BMD.                                                                                    che non hanno mai sofferto di fratture da fragilità.

Inoltre, perché le variazioni di BMD siano considerate signifi-                                                            Che il valore densitometrico sia necessario ma non sufficien-
cative, è necessario che risultino superiori al doppio della va-                                                           te per predire l’osteoporosi lo si desume anche dai risultati del
riazione minima significativa (least significant change, LSC) rile-                                                        Rotterdam Study, che mostrano come i T-score utilizzati per la
vabile dallo strumento impiegato e dipendente dalla variabilità                                                            diagnosi di osteoporosi siano in grado di rilevare non più del
insita nella tecnica impiegata e dall’operatore.                                                                           50% delle fratture di fragilità (5) (fig.2).
Da ultimo, la misurazione seriale della BMD può essere utile
anche per individuare i cosiddetti pazienti non-responder alla te-                                                         Dunque, nella diagnosi di osteoporosi, il T-score è necessario
rapia somministrata: in pazienti con buona aderenza alla tera-                                                             ma non sufficiente in quanto altri fattori condizionano sia la de-
pia farmacologica, una perdita di BMD > 2-4%, insieme all’even-                                                            terminazione del rischio di frattura del singolo soggetto sia la
tuale occorrenza di nuove fratture, può suggerire di cambiare la                                                           decisione di intraprendere o meno un trattamento.
terapia in essere (4).

                                              250
          Numero di fratture non-vertebrali

                                              200

                                              150

                                              100

                                              50                                                                                                                                         Fratture vertebrali
                                                                                                                                                                                         multiple
                                                                                                                                                                                   1 frattura vertebrale
                                               0                                                                                                                            Nessuna frattura vertebrale
                                                    BMD Normale   Osteopenia   Osteoporosi
                                                                                                                             BMD ridotta   BMD media    BMD elevata

Figura 2 Solo il 44% delle donne (e il 21% di uomini) che presentano frat- Figura 3 Predizione di fratture successive in base al dato di precedenti
ture non-vertebrali hanno «osteoporosi» per valori di BMD.                 fratture e BMD basale.
                                                                               Adattato da Bone. 2004 Jan;34(1):195-202.                                          Adattato da Ann Intern Med. 1991 Jun 1;114(11):919-23.

                                          aspetti clinici                                         aspetti medico-legali                                        aspetti economici                                           21
L’individuazione delle fratture vertebrali prevalenti allo studio La VFA (Vertebral Fracture Assessment), invece, analizza le im-
radiografico morfometrico è in grado di migliorare notevolmen- magini ottenute mediante DEXA, avvalendosi di uno specifico
te la stima del rischio fratturativo (fig.3) (6).                 hardware e software.
Solo il 20% delle fratture vertebrali è clinicamente manifesto,                     Quest’ultima è in grado di individuare in modo accurato le frattu-
mentre i rimanenti 4/5 di queste restano misconosciute, so-                         re vertebrali radiografiche di grado moderato-severo e ha, tra i
spettabili da una riduzione di altezza o dalla comparsa di una                      numerosi vantaggi rispetto alla morfometria tradizionale, quello
cifosi, e confermabili dall’esame radiologico morfometrico la                       di esporre il paziente a una dose di radiazioni inferiore, assicu-
cui esecuzione, quindi, diviene assolutamente necessaria nella                      rare scansioni veloci e buona risoluzione soprattutto del trat-
valutazione del paziente.                                                           to lombare e di essere economicamente più conveniente della
2) Morfometria vertebrale
                                                                                     Tabella 4
La morfometria vertebrale è una metodica di misurazione delle
                                                                                     Differenze tra morfometria tradizionale e VFA
altezze vertebrali per la diagnosi quantitativa delle fratture ver-
tebrali da osteoporosi (1).                                                          Morfometria vertebrale a raggi X
Quella tradizionale viene eseguita sulle immagini ottenute con
                                                                                     •   alta risoluzione
apparecchio radiologico tradizionale e rende possibile la dia-
                                                                                     •   migliore visualizzazione sopra D7
gnosi di frattura vertebrale da osteoporosi grazie alla perizia del
                                                                                     •   errore di parallasse/obliquità
radiologo che analizza i referti radiografici standard secondo il
                                                                                     •   calcolo morfometrico: manuale (o SW dedicati)
metodo semiquantitativo proposto da Genant, che misura l’al-
                                                                                     •   non eseguita nella stessa sessione della visita
tezza anteriore, posteriore e media dei corpi vertebrali del tratto
                                                                                     •   dose di radiazione (800 microS) e costi significativi
dorsale e lombare del rachide (fig.4).
                                                                                     Morfometria densitometrica (VFA)
                                                   Definizione Deformità      ISQ
                                                                                     • più bassa risoluzione
                         normale
                                                                                     • intera colonna in un’immagine
                                                   normale    assente          0
                                                                                     • probabile migliore visualizzazione tratto lombare
                                                                                     • minor errore di parallasse/obliquità
                                                   incerta    borderline      0,5    • calcolo morfometrico: automatico
      anteriore         media lieve   posteriore
                                                                                     •	integrazione della BMD e valutazione delle fratture
                                                              riduzione del
                                                   lieve      20-25% di una    1        vertebrali
                                                              delle altezze
                                                                                     • breve tempo di acquisizione (10 min)
                         media                                riduzione del
      anteriore         moderata      posteriore
                                                   moderata   25-40% di una    2
                                                                                     •	può essere eseguita lo stesso giorno della visita (percorsi
                                                              delle altezze             adeguati)
                                                              riduzione              • dose di radiazione (2-8 microS) e costi minori
                                                   severa     >40% di una      3
      anteriore        media severa   posteriore              delle altezze          •	può essere ripetuta nel follow-up (digitalizzata a bassa
Figura 4                                                                                dose esecuzione).

                  aspetti clinici                                       aspetti medico-legali                             aspetti economici              22
morfometria tradizionale (tab.4). Questa tecnica consente di fare Siamo in presenza di tecniche ancora poco diffuse e, quindi, non
diagnostica di frattura senza dover ottenere tante immagini ra- applicabili in tutti i contesti, ma che possono migliorare la defi-
diografiche e di monitorare il paziente anche annualmente, cosa nizione del rischio nei nostri pazienti.
non proponibile per default con la radiografia tradizionale.
                                                                        3) Analisi della microarchitettura ossea (BMA)
 Cenni sugli altri strumenti di determinazione La BMA non è altro che l’applicazione di particolari algoritmi
 della compromissione ossea                                             su immagini radiografiche ad alta definizione, ottenute con un
                                                                        fascio di radiazioni molto collimato. Consente un’analisi della
1) Ultrasonografia ossea (QUS)                                          qualità dell’osso e, se applicata per esempio al piatto tibiale,
La tecnica di ultrasonografia ossea (QUS) è utilizzata per misurare anche una valutazione dell’osso subcondrale e dello spazio ar-
la BMD a livello dello scheletro periferico (calcagno, falangi) (1).    ticolare e si caratterizza per la bassa quantità di radiazioni alle
La QUS è particolarmente utile quando non è possibile una valu- quali è esposto il paziente.
tazione DEXA lombare o femorale e può essere raccomandata per È possibile fare BMA a livello del calcagno, del polso della mano
indagini epidemiologiche e screening di primo livello, consideran- e della regione tibiale prossimale.
done i costi relativamente bassi, la facile trasportabilità e l’assenza
di radiazioni. I parametri QUS, tuttavia, non sono più considerati
                                                                        Il futuro della diagnostica per la determinazio-
nella Nota 79 di prescrivibilità dei farmaci antifratturativi.
                                                                      ne della compromissione ossea
2) Tomografia quantitativa computerizzata vertebrale (QCT) e          La tecnologia REMS (Radio-frequency Echographic Multi Spectro-
periferica (pQCT)                                                     metry) analizza, in maniera del tutto automatica, operatore-indi-
La QCT (quantitative computed tomography) della colonna lom-          pendente, le caratteristiche dei segnali ultrasonici grezzi, cosid-
bare o femorale (QCT centrale) è effettuata mediante impiego          detti a radiofrequenza, delle immagini ecografiche acquisite per
dei sistemi di tomografia computerizzata (CT) convenzionali.          determinare lo stato dell’architettura ossea interna.
La pQCT (peripheral quantitative computed tomography) di radio
o tibia, invece, può essere effettuata con un equipaggiamento      Recentemente Echolight Spa, spin-off del CNR di Lecce, ha svi-
meno sofisticato ma dedicato (1).                                  luppato la prima soluzione non invasiva per la diagnosi precoce
La QCT fornisce acquisizioni volumetriche dalle quali è possibi- dell’OP applicata alle vertebre lombari e al collo del femore, ov-
le stimare la BMD volumetrica. La QCT centrale mostra alcuni vero le sedi valutate normalmente dalla DEXA.
vantaggi sulla DEXA, in quanto consente di differenziare tra osso
corticale e trabecolare, valutare la geometria ossea, stimare la La strumentazione in questione prevede l’utilizzo di una sonda
BMD volumetrica, espressa in g/cm3. Nel caso della pQCT tibia- convessa che, manovrata da un operatore anche senza prece-
le, oltre questi parametri, è possibile valutare anche la quantità dente esperienza ecografica, visualizza in sequenza i corpi ver-
e qualità della componente muscolare. Tra gli svantaggi di que- tebrali lombari e il collo del femore.
sta tecnica si segnalano la maggiore dose di radiazioni impiega-
ta e la mancanza di criteri diagnostici validati.

            aspetti clinici                              aspetti medico-legali                              aspetti economici                 23
La peculiarità dello strumento è data dalle piccole dimensioni,
che ne consentono la portabilità. Ciò potrebbe risolvere mol-
ti problemi nel determinismo del rischio di frattura là dove la
determinazione della BMD tramite densitometro, apparecchio
presente solo in determinati centri, risulti impossibile.

Il referto, dà informazioni su parametri di densità ossea (BMD;
T-score; Z-score) a livello delle vertebre lombari e del collo del
femore, sulla body composition e sul rischio di frattura a 10 anni
(stimato automaticamente mediante algoritmo FRAX), con otti-
ma correlazione con i parametri densitometrici DEXA classici.

Infatti, la metodologia impiegata sembra essere promettente
per migliorare la diagnosi dei pazienti con osteoporosi: i dati
provenienti da alcuni studi già pubblicati suffragano l’esistenza
di una forte correlazione tra i valori di T-score stimati con la
DEXA e la tecnica REMS. Inoltre, la tecnica fornisce stime sui
fattori clinici che, assieme al dato densitometrico, permettono
di dare una stima più puntuale del rischio di osteoporosi.

            aspetti clinici                            aspetti medico-legali   aspetti economici   24
K EY
                                    • L’imaging ha, senza dubbio, un ruolo diagnostico, ma serve so-
                                      prattutto alla stima del rischio fratturativo, alla diagnostica delle
                                      complicanze (fratture) e del grado di severità, alla prescrivibilità                                  OINT

                                                                                                                                                    S
                                                                                                                                        P
                                      secondo la Nota ministeriale (Nota 79), nonché al monitoraggio dei
                                      trattamenti effettuati (se presenti).

                                    • La DEXA, con la determinazione della BMD, e la morfometria vertebrale, con
                                      la determinazione delle fratture vertebrali prevalenti, sono gli strumenti radio-
                                      logici principali utilizzati nella determinazione del livello di compromissione
                                      ossea e determinismo del rischio di frattura.

                                    • Nella diagnosi di osteoporosi, il T-score è necessario ma non sufficiente in
                                      quanto altri fattori condizionano sia il rischio di frattura del singolo soggetto
                                      sia la decisione di intraprendere o meno un trattamento.

                                    • Il TBS, ove disponibile, può rifinire il rischio di frattura.

                                    • I dati relativi alla qualità ossea derivanti dalla QCT e pQCT possono migliorare
                                      la stima del rischio fornita dai parametri quantitativi ma sono ancora relegati a
                                      un ambito di ricerca.

Fonti bibliografiche dei dati presentati
1.   Lorente Ramos RM et al. Dual energy X-ray absorptimetry: Fundamentals, methodology, and clinical applications Radiología.2012; 54(5):410-423
2.   Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med. 1993;94:646-50.
3.   Lewiecki EM et al. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3651-5.
4.   Diez-Perez A et al. Inadequate responders to osteoporosis treatment: proposal for an operational definition. Osteoporos Int. 2008 Nov;19(11):1511-6.
5.   Schuit SC et al. Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women: the Rotterdam Study. Bone. 2004 Jan;34(1):195-202.
6.   Ross PD et al. Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women. Ann Intern Med. 1991 Jun 1;114(11):919-23.

                  aspetti clinici                                            aspetti medico-legali                                              aspetti economici   25
Osteoporosi: fattori che influenzano
 l’appropriatezza prescrittiva
Highlights tratti dalla relazione della dr.ssa Luisella Cianferotti, Ricercatore di Endocrinologia dell’Università degli Studi di Firenze

L’appropriatezza terapeutica riguarda l’indicazione o l’effettua- Quali farmaci utilizzare dell’osteoporosi?
zione di un intervento sanitario qualsiasi in condizioni tali che le
probabilità di beneficiarne superano i potenziali rischi.            La terapia farmacologica dell’osteoporosi si compone di due
                                                                     grandi categorie di farmaci: i farmaci anabolici e i farmaci an-
Una prescrizione farmacologica può essere considerata appro- ti-riassorbitivi.
priata se effettuata all’interno delle indicazioni cliniche per le qua-
li il farmaco ha dimostrato di essere efficace e, più in generale, Tutti i farmaci attualmente disponibili per l’osteoporosi vanno a
all’interno delle indicazioni d’uso (appropriatezza prescrittiva).      migliorare la struttura dell’osso e ad aumentarne la resistenza
                                                                        e tutti si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio di fratture
L’appropriatezza prescrittiva dei farmaci (nel caso specifico per vertebrali, in misura minore anche quelle non vertebrali e, in
l’osteoporosi) risponde ad alcuni criteri. Eccone in dettaglio alcuni. alcuni casi, quelle di femore, con un range di efficacia compreso
                                                                        tra il 30% e il 70% (tab 1) (1).

 Tabella 1     Efficacia anti-fratturativa dei farmaci maggiormente utilizzati nell'osteoporosi
 Classificazione                Effetto su rischio frattura vertebrale                         Effetto su frattura non vertebrale
                                          Osteoporosi               Osteoporosi severaa                Osteoporosi                Osteoporosi severaa
Alendronato                                   +                              +                               NA                     + (femore incluso)
Risedronato                                   +                              +                               NA                     + (femore incluso)
Ibandronato                                  NA                              +                               NA                            +b
Zoledronato                                   +                              +                               NA                            +c
HRT                                           +                              +                                +                     + (femore incluso)
Raloxifene                                    +                              +                               NA                           NA
Teriparatide e PTH                           NA                              +                               NA                            +d
Ranelato stronzio                             +                              +                        + (femore incluso )
                                                                                                                       b
                                                                                                                                    + (femore incluso )
                                                                                                                                                     b

Denosumab                                     +                              +c                       + (femore incluso)                   +c
NA= nessuna evidenza disponibile                        + = farmaco efficace              a
                                                                                            Donne con frattura vertebrale pregressa
  b
    Solo in alcuni sottogruppi pazienti                 c
                                                          Gruppo misto pazienti con e senza frattura pregressa d Dimostrato solo con teriparatide

              aspetti clinici                                    aspetti medico-legali                                      aspetti economici             26
Come utilizzarli: è possibile il trattamento                         Per quanto tempo?
sequenziale?                                                         Come è noto, l’osteoporosi è una malattia cronica e quindi, al
                                                                     pari delle altre cronicità, dovrebbe prevedere il trattamento
                                                                     senza soluzione di continuità.

            Un numero crescente di studi sug-                        I bisfosfonati e denosumab sono ampiamente utilizzati nel trat-
                                                                     tamento dell’OP in postmenopausa e nell’osteoporosi maschi-
 gerisce che il trattamento sequenziale è pos-                       le e in osteoporosi secondarie quali quella da uso prolungato
                                                                     di glucocorticoidi o terapie antiormonali, anche in prevenzione
 sibile, privilegiando la sequenza farmaco                           primaria delle fratture da fragilità.
 anabolico-farmaco antiriassorbitivo a quella
                                                                     Nonostante la loro provata efficacia nel ridurre l’incidenza di
 opposta.                                                            fratture vertebrali e non vertebrali, ancora oggi la durata otti-
                                                                     male d’impiego dei farmaci antifratturativi non è stata deter-
                                                                     minata.

Ciò nonostante, i criteri che suggeriscono l’appropriatezza tera-    L’utilizzo a lungo termine degli antiriassorbitivi, per esempio, è
peutica di questo approccio non sono ancora direttamente con-        dibattuto da un po’ di tempo per la possibile insorgenza, peral-
templati nella nota 79 AIFA che regola le modalità di rimborso dal   tro rara, di due eventi avversi temuti: l’osteonecrosi della man-
SSN dei farmaci anti-osteoporosi prescrivibili nel nostro Paese.     dibola e le fratture femorali atipiche.

            aspetti clinici                            aspetti medico-legali                             aspetti economici                27
Di qui l’attenzione delle varie società scientifiche mondiali ad   È stato dimostrato che l’incidenza di osteonecrosi della mandi-
approfondire le conoscenze sull’argomento per suggerire una        bola è simile a quella osservata nella popolazione non trattata.
modalità di somministrazione a lungo termine di questi far-        Quanto alle fratture atipiche, pur essendo stato documentato,
maci che sia più sicura.                                           effettivamente, un loro incremento a seguito del trattamento a
                                                                   lungo termine, il rischio, dal punto di vita quantitativo, è di gran
Varie società internazionali, tra cui l’American Society for Bone lunga minore rispetto al beneficio offerto da questi farmaci in
and Mineral Research (ASBMR) hanno pubblicato dei position termini di riduzione del rischio di frattura in pazienti con alta
statement sull’argomento, che suggeriscono la possibilità di in- probabilità di fratturarsi.
terrompere il trattamento con bisfosfonati dopo 5 anni, e quello
con zoledronato, iniziato da più di 3 anni, nelle pazienti a basso Quali pazienti sono candidabili alla terapia
rischio di frattura affette da osteoporosi.                        farmacologica dell’osteoporosi?
Per farmaci quali il denosumab le evidenze di questo approccio
sono ancora limitate, in particolare dopo i recenti report di un La terapia farmacologica dell’osteoporosi è riservata agli individui
effetto rebound delle fratture vertebrali al termine del tratta- a elevato rischio di frattura, con o senza fratture pregresse da fra-
mento con questo farmaco ove questo non sia seguito da ulte- gilità (prevenzione secondaria e terziaria), e si propone l’obiettivo
riore terapia antiriassorbitiva.                                   di prevenire la prima frattura di fragilità e/o di evitare rifratture (4).

Occorre tener presente il fatto che, se il paziente ha presentato,     Nel corso degli anni, molteplici evidenze hanno indicato che la
per esempio, una frattura maggiore da fragilità, il rischio frattu-    soglia cosiddetta “densitometrica” (T-score
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