22 Diabete mellito nell'età evolutiva - Doctor33
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Capitolo
22
Diabete mellito nell’età evolutiva
F. Chiarelli, S. Di Michele
Introduzione e classificazione Young, MODY; diabete mitocondriale, sindrome DID-
MOAD (diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica,
Il diabete mellito è una malattia cronica caratterizzata da sordità). La definizione di diabete mellito e di intolleranza
iperglicemia e costituisce una condizione estremamente glucidica è stata sottoposta a revisioni e consensus nel
eterogenea in età pediatrica. Nella maggior parte dei Paesi, corso degli anni; la Tabella 22.2 sintetizza gli attuali
soprattutto occidentali o occidentalizzati, il diabete mellito di orientamenti nella definizione di diabete e intolleranza
tipo 1 è la forma predominante di diabete in età pediatrica. glucidica con glicemie a digiuno e dopo carico orale di
Nei bambini, la forma piú frequente è costituita dal glucosio.
diabete mellito di tipo 1, in cui vi è una carenza assoluta di Il carico orale di glucosio (Oral Glucose Tolerance
insulina dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule Test, OGTT) si esegue somministrando 1,75 g/kg di peso,
b-pancreatiche. Tuttavia esistono altre forme di diabete fino a un massimo di 75 g. In pazienti asintomatici, la
che, in misura minore, possono interessare l’età pediatrica, diagnosi deve basarsi su almeno due risultati anormali
come il diabete mellito di tipo 2, il MODY (Maturity (Raccomandazioni dell’ADA 1997 e dell’OMS 1998).
Onset Diabetes of the Young), il diabete secondario ad Nei bambini, una glicemia superiore a 100 mg/dL deve
altre patologie (fibrosi cistica, malattie endocrinologiche, essere considerata a rischio per sviluppo successivo di
sindromi, ecc.) o legato all’assunzione di alcuni farmaci diabete.
(per esempio steroidi).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e Epidemiologia del diabete mellito in età pediatrica
l’American Diabetes Association (ADA) raccomandano
la classificazione presentata nella Tabella 22.1. Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è una delle malattie
più frequenti nel bambino.
Negli USA la prevalenza del T1DM nei bambini in
Diabete mellito di tipo 1 età scolare è approssimativamente di 2 per 1000 e più di
130.000 bambini sono affetti da diabete.
Definizione e classificazione In Europa, studi epidemiologici controllati hanno docu-
mentato una grande variabilità dell’incidenza del diabete
Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie nel bambino con regioni a incidenza bassa (Macedonia:
croniche più comuni e sicuramente l’endocrinopatia più circa 3 nuovi casi all’anno ogni 100.000 bambini tra
frequente in età pediatrica. Negli anni, l’incidenza di que- 0 e 14 anni), a incidenza medio-bassa (Francia e Grecia:
sta malattia è aumentata consistentemente in gran parte 6-9 nuovi casi/100.000/anno), a incidenza medio-alta
dei Paesi occidentali o occidentalizzati. (Olanda e Inghilterra: 13-18 nuovi casi/100.000/anno),
La definizione diabete mellito insulino-dipendente a incidenza molto alta (Svezia e Finlandia: 24-42 nuovi
(Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, IDDM) corri- casi/100.000/anno).
sponde a diabete “infantile” (termine ormai in disuso) L’epidemiologia del diabete del bambino in Italia è
o autoimmune o, come si preferisce definirlo attualmen- del tutto particolare: infatti, il nostro Paese ha la più alta
te, diabete mellito di tipo 1 (Type 1 Diabetes Mellitus, variabilità d’incidenza della malattia nel mondo. Vi sono
T1DM). In realtà, più recentemente è stata documentata regioni nelle quali l’incidenza è medio-bassa (Lombar-
l’esistenza di forme genetiche rare che possono condurre a dia e Abruzzo: 8-10 nuovi casi/100.000/anno), altre con
diabete insulino-dipendente, ma nelle quali i meccanismi incidenza molto elevata, paragonabile a quella dei Paesi
autoimmunitari non sono implicati nella patogenesi della scandinavi (Sardegna: 35-40 nuovi casi/100.000/anno)
malattia; per esempio Maturity Onset Diabetes of the (Figura 22.1).
487
488 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 1 Classificazione eziologica del diabete mellito nell’età evolutiva
(Organizzazione Mondiale della Sanità e American Diabetes Association)
Tipo di diabete Descrizione
Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) Distruzione delle b-cellule che conducono a un deficit assoluto di insulina
a) immunomediato
b) idiopatico
Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) Resistenza all’insulina e deficit di insulina di grado variabile
Diabete gestazionale Inizio o riconoscimento dell’intolleranza al glucosio durante la gravidanza
Altri tipi specifici
• Difetti genetici della funzione b-cellulare • MODY
• Diabete associato a malnutrizione • Malnutrition-related diabetes mellitus (MRDM, nei Paesi tropicali); diabete pancreatico
fibrocalcoloso
• Sindromi con insulino-resistenza • Alterazioni della molecola dell’insulina, del suo recettore, dei meccanismi post-recettoriali
(sindromi lipodistrofiche)
• Intolleranze transitorie al glucosio • Possono essere indicative di diabete latente (durante infezioni/traumi o reperto
occasionale); vi è familiarità o evidenza di autoimmunità?
• Diabete secondario associato a malattie/ • Fibrosi cistica, pancreatite, talassemia, cistinosi, postinfettivo (rosolia, CMV),
sindromi indotto da farmaci
1. genetiche (DIDMOAD, Prader-Willi, distrofia miotonica, atassia di Friedreich)
2. cromosomiche (Down, Turner)
3. altri disordini endocrini (tiroide, surrene, acromegalia ecc.)
• Diabete ereditario materno e sordità (MIDD) • Trasmesso con il DNA mitocondriale e generalmente transitorio (è stata descritta disomia
associati occasionalmente ad anomalie renali, paterna uniparentale)
acidosi lattica, episodi ictali
• Diabete neonatale • Può essere permanente (agenesia pancreatica con difetto del gene IPF1)
Tab e l l a 22. 2 Definizione di diabete
e di intolleranza al glucosio
mMol/L mg/dL
Diabete mellito
Glicemia a digiuno ≥7,0 ≥126
Glicemia “random” o dopo 2 ≥11,1 ≥200
ore dal carico di glucosio
Intolleranza al glucosio
Glicemia a digiuno 6,1-7 118-126
Glicemia “random” o dopo 2 – –
ore dal carico di glucosio
Negli ultimi 15 anni le conoscenze in merito alle ca-
ratteristiche epidemiologiche del T1DM sono cresciute
in modo significativo e ciò è dovuto primariamente al-
l’organizzazione di Registri di incidenza standardizzati.
L’istituzione di Registri regionali e nazionali ha consentito
anche di valutare le variazioni di incidenza nel corso degli
anni. Numerosi studi hanno documentato un consistente
aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Figura 22.1 - Incidenza del diabete mellito di tipo 1 in Europa
Paesi, valutabile in circa 3-5% per anno (il che vuol dire (tasso per 100.000 bambini, 0-14 anni, per anno).
un aumento del 30-50% dopo 10 anni e un raddoppio
dell’incidenza in 20 anni). osservata anche nell’emisfero australe; negli anni di
Un’altra osservazione che supporta il ruolo dei fattori epidemia le variazioni stagionali sono meno evidenti. Per
ambientali è la stagionalità, con un significativo aumento motivi non conosciuti, la stagionalità è più evidente nei
dell’incidenza del diabete nei mesi invernali, che è stata maschi che nelle femmine.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva 489
Gli studi epidemiologici hanno consentito di valutare Il continuo aumento dei casi di T1DM registrato negli
anche le differenze di incidenza nelle varie età pediatriche: ultimi decenni, in particolare nei bambini con meno di
il diabete è raro nei primi mesi di vita, aumenta dopo il 5 anni, spinge la ricerca a cercare di comprenderne le ragioni.
primo anno e ha un picco d’incidenza durante la pu- Un punto cruciale da chiarire è se questo trend è dovuto
bertà. In alcuni Paesi è stato osservato un significativo a un reale aumento dell’autoimmunità precoce verso le
incremento dell’incidenza nei primi 5 anni: nel Regno b-cellule pancreatiche o se si è di fronte a una progressione
Unito, per esempio, i bambini con una diagnosi posta più rapida dall’autoimmunità al diabete manifesto. Questi
in età inferiore a 5 anni costituiscono il 40% di tutti aspetti sono stati recentemente studiati in modo partico-
i bambini con diabete in quel Paese. Non vi sono so- lare dal gruppo di Ziegler con uno studio su bambini ad
stanziali differenze tra maschi e femmine: tuttavia, una alto rischio di sviluppare diabete ovvero bambini con un
maggiore preponderanza di maschi è stata osservata nel parente di primo grado affetto e, contemporaneamente,
diabete insorto nei primi anni di vita e nei Paesi a elevata un aplotipo HLA ad alto rischio. Questi bambini sono stati
incidenza, mentre un numero superiore di femmine è reclutati in due diverse casistiche (BABY-DIAB dal 1989
affetto da diabete insorto dopo i 5 anni di età e nei Paesi al 2000 e TEDDY dal 2004 al 2010) e seguiti dalla nascita
a bassa incidenza. fino all’età di 20 anni. La percentuale di positività degli
La Figura 22.2 sintetizza l’incidenza del T1DM (nuovi autoanticorpi all’età di 4 anni è risultata simile nelle due
casi/100.000/anno) in bambini e adolescenti (età 0-15 anni) coorti (11,3% nel BABY-DIAB e 13,9% nel TEDDY).
in vari Paesi del mondo sulla base di studi epidemiologici Al contrario, la progressione della malattia, calcolata come
controllati (WHO DIAMOND Study, EURODIAB ACE latenza tra la comparsa degli autoanticorpi e l’esordio clinico
Study). del T1DM, è risultata molto più rapida nella coorte più
Figura 22.2 - Incidenza (nuovi casi/100.000/anno) di diabete mellito di tipo 1 nell’età evolutiva (0-15 anni) in vari Paesi e in alcune regioni
d’Italia.490 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
recente: 50% di progressione in 9,6 mesi nella coorte La suscettibilità al T1DM è stata descritta in associa-
TEDDY rispetto al 85,2 mesi della coorte BABY-DIAB. zione con HLA di classe I B e di classe II DR (B8/DR3
Questi dati suggeriscono che l’aumentata incidenza del e B15/DR4 nei caucasici; Bw54/DR4 e Bw61/DR9 nei
T1DM nei bambini piccoli sarebbe dovuta prevalentemen- giapponesi). Attualmente, è ben riconosciuto che il T1DM
te alla più rapida progressione dall’autoimmunità al dia- è più strettamente associato con alleli HLA-DQ che sono
bete manifesto, fatto che offre nuovi spunti per la ricerca in linkage disequilibrium con alleli HLA-DR; la suscetti-
di target specifici per lo sviluppo di interventi futuri. bilità alla malattia è determinata dalla posizione 57 della
catena HLA-DQ b e dalla posizione 52 della catena
Meccanismi patogenetici del diabete mellito di tipo 1 HLA-DQ a. La posizione 57 della catena HLA-DQ è oc-
cupata prevalentemente dall’acido aspartico nei caucasici
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica autoim- e la sua sostituzione con altri aminoacidi, come l’alanina
mune nella quale si verifica una progressiva e selettiva (DQB1*0201 e DQB1*0301) o la valina (DQB1*0604
distruzione delle b-cellule del pancreas endocrino con e DQB1*0501) determina predisposizione al diabete.
conseguenti stato di deficit assoluto o relativo di insulina e, La presenza di arginina o serina in posizione 52 della
quindi, elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio catena a (DQA1*0301) può contribuire ad aumentare
nel sangue (iperglicemia). In particolare, il diabete mellito il rischio.
di tipo 1 costituisce oltre il 97% delle cause di iperglicemia Più recentemente, altre variazioni aminoacidiche sia in
nell’età pediatrica. Oltre agli effetti sul metabolismo dei HLA-DQ sia in HLA-DR sono state chiamate in causa
carboidrati, il diabete mellito induce alterazioni rilevanti nel rischio di sviluppare T1DM: DQ-69 (Leucina), DQ-47
del metabolismo dei grassi e delle proteine. (Glicina), DR71 (Lisina). Gli aplotipi degli alleli HLA-DQ,
La distruzione selettiva delle b-cellule del pancreas è che sono la combinazione di HLA-DQA1 e DQB1, sono più
determinata da meccanismi autoimmuni nei quali sono importanti nel determinare la suscettibilità al T1DM; nella
coinvolti fattori genetici e ambientali. popolazione caucasica, gli aplotipi che conferiscono maggio-
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi re suscettibilità sono: (DR4)-DQA1*0301-DQB1*0302 e
clinici e sperimentali con l’intento di comprendere la pa- (DR3)-DQA1*0501-DQB1*0201. È anche interessante no-
togenesi della malattia e sviluppare nuove strategie pre- tare che la combinazione di catena DQ b derivata dal DR3 e
ventive e terapeutiche. L’aumentata incidenza del diabete di catena DQ a derivata da DR4 oppure la combinazione di
mellito di tipo 1 non è infatti giustificata dal background catena DQ b derivata dal DR4 e di catena DQ a derivata da
genetico e potrebbe essere verosimilmente legata a fattori DR3 (trans-eterodimeri), denominati HLA-DQ trans-dimeri
ambientali, come gli enterovirus, alla nutrizione nelle fasi determina la maggiore suscettibilità al T1DM.
precoci della vita e al deficit di vitamina D. Nell’ultimo Le molecole HLA che predispongono al diabete sono
anno è stato compiuto un particolare sforzo per valutare instabili a pH neutro e sono abitualmente espresse a bas-
se questi fattori agiscano direttamente come trigger nel si livelli, così che non presentano efficacemente l’antigene
processo autoimmunitario o se influenzino la progressione durante la differenziazione timica. Successivamente, in
dell’autoimmunità fino al diabete manifesto. seguito all’attivazione secondaria a un’infezione virale
con danni alle b-cellule e successive inclusione nelle
Fattori genetici b-cellule danneggiate, questi marker sono maggiormente
Numerose evidenze hanno permesso di sostenere inequi- espressi (upregulation) e si legano ai peptidi diabeto-
vocabilmente il ruolo dei fattori genetici nel determinismo geni generati nei fago-lisosomi dove le b-cellule sono
del danno b-cellulare: eliminate.
• la familiarità della malattia; Sono state anche evidenziate alcune molecole HLA
• l’associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA); protettive nei confronti del diabete (HLA-DR2-DQ6):
• possibili geni candidati. sembra che esse leghino e presentino i peptidi diabetogeni
al sistema immune durante la differenziazione embrionale
Da questi studi si evince che il T1DM è una malattia causando la delezione o la down-regulation dei cloni self-
poligenica. reattivi (Figura 22.3).
La familiarità è documentata dall’osservazione che la Gli antigeni HLA sono definiti IDDM1 e spiegano il 34%
prevalenza del T1DM è molto superiore nei parenti di della suscettibilità genetica al T1DM. Tuttavia numerosi
pazienti con questa malattia rispetto alla popolazione altri geni che aumentano la suscettibilità al T1DM sono
generale: un bambino con il padre affetto da T1DM ha stati descritti, come il gene dell’insulina, mappato tra i geni
un rischio di contrarre la malattia pari a circa il 7%; se per la tirosina idrossilasi (TH) e per l’IGF II sul braccio
la madre ha il T1DM il rischio è del 3-4%; se un fratello corto del cromosoma 11 (11p15.5), definito IDDM2.
ha il diabete il rischio è del 2-6%, ma se è un gemello IDDM1 e IDDM2 sono i geni che conferiscono maggiore
monozigote, il rischio sale al 35-45%. Ovviamente, tale suscettibilità (circa il 50%). Altri geni sono stati descritti e
rischio è particolarmente elevato se i familiari hanno un altri ancora lo saranno in futuro (Tabella 22.3). L’IDDM12
simile assetto genetico degli aplotipi HLA. include un gene per il CTLA-4 (Cytotoxic T-LymphocyteCapitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva 491
Negli ultimi anni, numerose regioni sono state identi-
ficate e appare sempre più chiaramente quanto il diabete
sia una patologia complessa che deriva dall’interazione
di numerosi fattori genetici con l’ambiente. Dall’intensa
ricerca in questo settore ha preso vita l’International
Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC), ovvero un
gruppo collaborativo che possa facilitare l’analisi gene-
tica del diabete mellito di tipo 1 condividendo reagenti,
metodi, strategie, campioni e conoscenza a tutti i livelli.
Sul sito (https://www.t1dgc.org/home.cfm) è disponibile
una mappa dei loci associati al diabete finora riconosciuti
(Tabella 22.4).
Sono stati individuati, inoltre, geni che possono confe-
rire maggiore suscettibilità a insulti ambientali facilitando
la comparsa del diabete. Per esempio, recentemente è stata
riportata da Forbes un’associazione tra i polimorfismi
del gene del recettore per i prodotti finali della glicazione
Figura 22.3 - Sistema HLA e predisposizione al diabete. avanzata (RAGE) e la suscettibilità al diabete. E dallo stes-
so studio è anche emerso che i livelli circolanti di RAGE
si riducono durante la comparsa degli autoanticorpi e
possono addirittura predire il rischio di diabete. In modelli
Tab e l l a 22. 3 Loci di suscettibilità murini il trattamento con un AGE inibitore ha significa-
per il diabete mellito di tipo 1 tivamente ridotto l’espressione di RAGE e l’incidenza del
Locus Cromosoma Gene candidato o microsatellite diabete.
L’intensa ricerca in questo settore non solo fornirà
IDDM 1 6p21 HLA-DQ\DR nel prossimo futuro nuove importanti conoscenze, ma
IDDM 2 11p15 InsulinVNTR migliorerà possibilmente la capacità di predire il rischio
IDDM 3 15q26 D15s107
di sviluppare diabete mellito di tipo 1 sulla base delle
IDDM 4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
caratteristiche genetiche del bambino e forse potrà dare
IDDM 5 6q24-27 ESR, MnSOD
IDDM 6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus) origine a nuove strategie preventive.
IDDM 7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
IDDM 8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281 Fattori ambientali
IDDM 9 3q21-25 D3s1303 Molte linee di evidenza scientifica hanno documentato il
IDDM 10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588 ruolo dei fattori ambientali nella patogenesi del diabete
IDDM 11 14q24.3-q31 D14s67 mellito di tipo 1: aumenti dell’incidenza in popolazioni
IDDM 12 2q33 CTLA-4, CD28 migranti (per esempio italiani emigrati in Canada, giap-
IDDM 13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5 ponesi emigrati negli USA ecc.), studi su gemelli, epidemie
IDDM 14 ? NCBI (3413) di diabete in alcune regioni, aumento di incidenza negli
IDDM 15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580
ultimi lustri. L’identificazione di tali fattori ambientali è
IDDM 16 ? NCBI (3415)
IDDM 17 10q25 D10s1750-D10s1773
ovviamente cruciale per tentare misure di prevenzione
primaria del diabete mellito nell’infanzia. I maggiori can-
didati a un rilevante ruolo patogenetico sono infezioni
virali, alimenti, tossine (Tabella 22.5).
Associated-4) localizzato sul braccio lungo del cromosoma L’attuale orientamento patogenetico è che la maggior
2 (2q33), che è fortemente associato anche a patologia parte dei fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei
autoimmune tiroidea. Poiché il CTLA-4 è un recettore dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distru-
T linfociti che regola negativamente i T-linfociti e induce zione delle b-cellule, mentre solo raramente il danno è
apoptosi delle T cellule, non è sorprendente che il gene causato da un effetto diretto sulle b-cellule da parte di
del CTLA-4 sia coinvolto nelle malattie autoimmuni. essi (per esempio alcune tossine o un’aggressione diretta
Ancora più recentemente, altri geni su vari cromosomi di alcuni virus).
(16q22-q24, 10p13q11, 14p12-q21, 19p13-q13) sono Gli enterovirus (echovirus, coxsackie A e B) sono stati
stati individuati come possibili candidati di suscettibilità chiamati in causa nell’eziopatogenesi del diabete mellito di
per il T1DM. Un gene particolarmente interessante è il tipo 1 in diversi studi. Gli enterovirus, soprattutto i coxsac-
PTPN22, mappato sul braccio corto del cromosoma 1 kievirus B, sono stati identificati nel sangue, nell’intestino,
(1p13), che sembra essere implicato in numerose altre nel pancreas e nelle feci di pazienti con T1DM. I meccani-
malattie autoimmuni. smi attraverso i quali i virus possono determinare il danno492 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 4 Loci associati al diabete (aggiornamenti disponibili sul sito del T1DGC)
Regione Marker Gene candidato Malattie autoimmuni
1p13.2 rs2476601 PTPN22 Crohn, Graves, RA, SLE, T1D, Vitiligine
1q32.1 rs3024505 IL10, CD55 Crohn, SLE, T1D, UC
2p23.3 rs478222 T1D
2q11.2 rs10865035, rs1160542, rs9653442 AFF3 JRA, RA, T1D
2q24.2 rs1990760 IFIH1 Graves, psoriasi, SLE, T1D
2q33.2 rs3087243 CTLA4 Celiachia, Graves, RA, T1D
4q27 rs17388568, rs2069762, rs2069763, rs4505848 IL21, IL2 Celiachia, RA, T1D, UC
6q15 rs10806425, rs11755527 BACH2 Celiachia, Crohn, Graves, MS, T1D
6q22.32 rs9388489 T1D
6q27 rs924043 T1D
7p12.1 rs4948088 T1D
9p24.2 rs7020673 GLIS3 T1D
10p15.1 rs11594656, rs12251307, rs12722495, rs2104286 IL2RA Crohn, MS, RA, T1D, Vitiligine
10p15.1 rs11258747, rs947474 PRKCQ RA, T1D
10q23.31 rs10509540 RNLS T1D
11p15.5 rs689 INS, INS-IGF2 T1D
12p13.31 rs4763879 T1D
12q13.2 rs2292239 T1D
12q24.12 rs3184504, rs653178 SH2B3 Celiachia, MS, RA, T1D
13q22.2 rs539514 T1D
14q32.2 rs941576 DLK1 T1D
15q14 rs17574546, rs7171171 RASGRP1 T1D
15q25.1 rs3825932 T1D
16p13.13 rs12599402, rs12708716 MS, SLE, T1D
16p11.2 rs151181, rs4788084, rs8049439 IL27 Crohn, IBD, T1D
16q23.1 rs7202877
17q12 rs2290400, rs2872507 ORMDL3, GSDMB Crohn, PBC, T1D, UC
17q21.2 rs7221109
JRA: artrite reumatoide giovanile; MS: sclerosi multipla; PBC: cirrosi biliare primitiva; RA: artrite reumatoide; SLE: lupus eritematoso sistemico; T1D: diabete mellito
tipo 1; UC: colite ulcerosa.
Tab e l l a 22. 5 Fattori ambientali nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1
Agente Tipo di studio N. partecipanti Outcome
Enterovirus Prospettico 155 Associato con autoanticorpi del diabete
Caso-controllo 260 Infezione in utero associata con T1DM
Prospettico 65 Nessuna associazione con T1DM
Morbillo Caso-controllo 127 Tutti gli studi trovano associazione
con gli autoanticorpi del diabete
Rosolia Retrospettivo 386
Rotavirus Caso-controllo 54
Varicella Prospettico n/a
Latte vaccino Prospettico 725 Positiva associazione con l’autoimmunità
Cross sectional 253 Nessuna associazione con l’autoimmunità
Prospettico TRIGR (Finlandia) 317 Nessuna associazione con l’autoimmunità
Vaccinazioni Caso-controllo 3.202 Nessuna associazione con l’autoimmunità
Caso-controllo 317 Nessuna associazione con l’autoimmunità
Prospettico 823 Nessuna associazione con l’autoimmunità
Prospettico 4.400 Positiva associazione con l’autoimmunità
Nitrati, nitriti, o nitrosamine Prospettico 867 Entrambi gli studi hanno mostrato suggestive
Retrospettivo 1.280 evidenze di una possibile associazione tra T1DM
e consumo di acqua e cibo contenenti nitrati
(Da: Devendra D, et al: Exploring the idiotypes of insulin antibodies as markers for remission in Type 1 diabetes, Diabet Med 21(12):1316-24, 2004; modificata.)Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva 493
b-cellulare è stato oggetto di numerosi studi: alcuni virus denominato TRIGR; in esso, un gruppo di bambini geneti-
possono infettare direttamente e permanere più a lungo camente a rischio di sviluppare diabete è stato sottoposto
nelle insule pancreatiche; ciò può di per sé determinare una a dieta a base di idrolisati delle proteine del latte durante
maggiore esposizione di alcuni antigeni b-cellulari e favo- i primi 6-8 mesi di vita ed è stato seguito con un lungo
rire l’attivazione citochinica e T-linfocitaria che sottende follow-up dimostrando, per la prima volta, che è possible
la progressiva distruzione delle cellule. Un altro possibile ritardare la progressione verso l’autoimmunità in soggetti
meccanismo potrebbe essere quello della cross-reattività ad alto rischio. Questi dati sono stati confermati da altre
immunologica tra proteine virali e b-cellulari. Infine, gli esperienze aprendo un interessante campo di ricerca su
enterovirus potrebbero anche avere rilevanti interazioni possibili interventi precoci per prevenire l’autoimmunità.
con i fattori dietetici, modificando la permeabilità inte- Particolarmente rilevante è stato, nell’ultimo anno, lo
stinale ad alcune proteine alimentari diabetogene. studio randomizzato controllato condotto da Knip in Fin-
Una metanalisi pubblicata in BMJ nel 2010 ha riportato landia su bambini ad alto rischio di diabete per la presenza
un’associazione significativa tra le infezioni da enterovirus, di un familiare affetto e un HLA particolarmente suscet-
diagnosticate con metodiche molecolari, e l’autoimmu- tibile. I bambini sono stati divisi in due braccia di studio,
nità e il diabete mellito di tipo 1. Come è stato detto, i a doppio cieco, per ricevere per 6-8 mesi due formule
meccanismi sono complessi e implicano l’interazione tra diverse: idrolisato spinto di caseina (formula di intervento)
virus, sistema immune, b-cellule e genotipo del paziente. o formula di controllo, costituito per l’80% da proteine
Studi recenti sugli animali suggeriscono che gli enterovirus del latte intatte e per il 20% da proteine idrolizzate. Con
non sono probabilmente implicati nell’inizio del processo l’alimentazione a base di idrolisato spinto (formula di in-
autoimmune ma piuttosto lo accelerano. Seguendo questa tervento) è stata ottenuta una significativa riduzione del ri-
ipotesi, Stene ha condotto uno studio sulla larga coorte schio di sieroconversione per gli autoanticorpi: il 17% dei
Daisy di bambini ad alto rischio di diabete dimostrando bambini trattati ha presentato almeno un autoanticorpo
che la presenza di RNA enterovirale nel siero era associata rispetto al 30% presentato dai bambini alimentati con la
a una più veloce progressione dell’autoimmunità. Que- formula di controllo. I meccanismi non sono chiari anche
sti dati sono importanti non solo perché confermano il se sembrano legati alla permeabilità della parete intestina-
ruolo degli enterovirus nell’eziopatogenesi del T1DM, le, alla microflora, all’induzione della maturazione delle
ma anche perché danno una collocazione alla loro azione: cellule T regolatorie nel sistema linfoide intestinale, oltre
essi risultano infatti importanti nella progressione del- che all’eliminazione dell’esposizione precoce alle proteine
l’autoimmunità al diabete fornendo uno specifico target bovine. Sono necessari ulteriori studi, ma certamente que-
per strategie mirate al rallentamento della progressione sti risultati sono importanti per studiare come interventi
verso il diabete conclamato negli individui geneticamente precoci di tipo nutrizionale, quindi largamente attuabili,
predisposti. possano modificare la storia naturale dell’autoimmunità
Anche altri virus sono stati chiamati in causa nella e quanto meno ritardare la comparsa del diabete.
patogenesi del diabete, con studi condotti sia sull’animale Un altro settore di ricerca molto fervido è lo studio
sia sull’uomo; tuttavia, per questi virus mancano studi del ruolo del glutine nella patogenesi del diabete. Studi
convincenti come quelli condotti per gli enterovirus. sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che anticorpi
antigliadina sono più frequenti all’esordio della malattia.
Fattori dietetici Nonostante queste premesse, recenti studi hanno dimo-
L’omologia antigenica tra epitopi di alcuni alimenti e le strato che l’eliminazione del glutine dalla dieta non riduce
b-cellule hanno stimolato numerosi studi. Il ruolo delle il titolo degli autoanticorpi associati al T1DM nei soggetti
proteine del latte vaccino è stato a lungo sostenuto dopo ad alto rischio di diabete. È da segnalare che Pastore et al.
che studi epidemiologici hanno dimostrato una diretta hanno dimostrato che in un gruppo di soggetti a rischio
correlazione tra il consumo di latte vaccino e l’incidenza (soggetti con familiarità per T1DM e almeno due anticorpi
del diabete. Altri studi hanno anche dimostrato che l’al- correlati positivi) la dieta priva di glutine per 6 mesi pur
bumina bovina sierica (BSA) ha omologie di struttura con non modificando l’autoimmunità umorale sembrerebbe
un antigene b-cellulare (ICA69 o p69), che anticorpi anti avere un effetto positivo sulla preservazione della funzione
b-lattoglobulina e anti b-caseina sono più frequentemente b-cellulare.
associati con diabete all’esordio. In Germania, 1.610 bambini a rischio genetico di
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi T1DM sono stati seguiti dalla nascita fino all’età
per confermare il ruolo delle proteine del latte vaccino di 5 anni nell’ambito di uno studio controllato noto come
nell’innescare i meccanismi che conducono al diabete. BABY-DIAB. La presenza di autoanticorpi anti-insula a
Studi condotti sia su modelli animali sia sugli uomini 5 anni è risultata del 5,8%. L’assunzione di glutine prima
hanno chiarito che la riduzione dell’allattamento materno dei 3 mesi di vita è stata associata a un rischio aumentato
e l’introduzione precoce di proteine complesse nella dieta di anticorpi anti-insula ma non a un aumentato rischio di
possono influenzare lo sviluppo di autoimmunità pan- positività degli anticorpi correlati alla celiachia. I bambini
creatica. Il più grande e importante studio controllato è che hanno assunto glutine dopo il 6° mese non hanno494 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
presentanto un aumentato rischio di autoimmunità né • gli ICA ad alto titolo (>20 unità JDF) predicono un
pancreatica né correlata alla celiachia. Questo studio sug- rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni;
gerirebbe che linee guida per il divezzamento potrebbero • gli ICA e gli IAA, e altri autoanticorpi, sono presenti nel
ridurre lo sviluppo di autoimmunità correlata al diabete prolungato periodo di “prediabete” che può durare anche
nei bambini ad alto rischio. diversi anni prima dell’esordio clinico della malattia;
Un altro fattore ambientale che da tempo è segnalato • quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità
sia nei pazienti con diabete di tipo 1 sia in quelli con predittiva aumenta in modo considerevole (per esempio
diabete di tipo 2 è il deficit di vitamina D, che pertanto se sono presenti anche anticorpi GAD 65kd e anticorpi
sembrerebbe un fattore predisponente alla malattia. Di- IA-2 il rischio di sviluppare il diabete è di oltre il 70%
versi studi hanno segnalato il deficit di vitamina D come nei successivi 5 anni).
fattore predisponente anche in alcune complicanze del
diabete (nefropatia e retinopatia). Le ragioni del deficit Numerose evidenze hanno quindi dimostrato che la pre-
di vitamina D nel paziente con diabete non sono ancora senza di uno o più autoanticorpi contro alcuni antigeni
del tutto conosciute ed è stato anche suggerito che alcune b-cellulari conferisce un progressivo rischio di sviluppare
varianti dei geni della vitamina D sono associate alle il diabete; ne consegue che la valutazione di questi marker
malattie autoimmuni e al T1DM. Al di là della compo- immunologici è estremamente utile nell’individuazione dei
nente ereditata geneticamente, i meccanismi proposti soggetti a rischio e nelle categorie maggiormente esposte
sembrerebbero legati a una riduzione dell’intake e a difetti (familiari di pazienti con T1DM, presenza di altre malattie
del pathway di produzione della forma attivata della autoimmunitarie nell’anamnesi personale o familiare,
vitamina. Un terzo meccanismo proposto recentemente pazienti con rosolia connatale, soggetti con iperglicemia
è correlato all’eccessiva perdita urinaria della proteina occasionale).
VDBP, che è la principale proteina legante i metaboliti Qualche anno fa sono stati pubblicati numerosi studi con
della vitamina D. L’88% della 25-idrossi-vitamina D, l’intento di chiarire aspetti specifici dell’autoimmunità; in
infatti, si lega alle proteine VDBP; il complesso è filtrato particolare l’attenzione è stata focalizzata su uno degli atto-
nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale grazie ri principali: le cellule NK. Queste, infatti, giocano un ruolo
al legame con la megalina. Nei pazienti con T1DM e mi- chiave nel sistema immune sia aggredendo direttamente
croalbuminuria, l’escrezione di megalina è aumentata e cellule infette da patogeni sia attraverso la produzione di
potrebbe essere la ragione dell’aumentata escrezione delle citochine proinfiammatorie come l’interferon g e il Tumor
VDBP e della vitamina D. In uno studio molto recente Necrosis Factor a. Sembrerebbe che le cellule NK agiscano
Thrailkill ha riportato che l’escrezione di VDBP è aumen- sia da regolatori sia da induttori nelle malattie autoimmuni
tata nei pazienti con T1DM, specialmente in quelli con e vi sono diverse evidenze di come il loro numero e la loro
microalbuminuria, che presentano anche deficit più grave funzione risultino alterati nei topi NOD (topi diabetici
di vitamina D. Questi dati preliminari potrebbero fornire non obesi). Recentemente Qin ha riportato la prima dimo-
il legame tra il riscontro noto del deficit di vitamina D nei strazione della riduzione delle cellule NK nei bambini con
pazienti con diabete e il maggior rischio di complicanze T1DM rispetto ai soggetti sani (circa il 37% in meno). Il
nefropatiche. ridotto numero di cellule NK è risultato ovviamente as-
In definitiva, sono necessari ulteriori studi per compren- sociato a una ridotta funzione con alterazione della risposta
dere il ruolo dei fattori ambientali e per poter proseguire citochinica (soprattutto IL2 e IL5). Comprendere meglio
la ricerca di strategie di salute pubblica tese a limitare la questi meccanismi potrebbe essere la base per valutare
progressione dell’autoimmunità e del diabete. terapie specifiche nei pazienti con T1DM.
Meccanismi autoimmunitari Diagnosi clinica di diabete mellito tipo 1
Numerose prove suggeriscono che il T1DM è indotto dalla nell’età pediatrica e sue fasi
produzione di autoanticorpi verso autoantigeni b-cellulari.
L’ablazione delle b-cellule si verifica conseguentemente per Nella maggioranza dei soggetti in età evolutiva, la dia-
un complesso meccanismo di apoptosi cellulare indotto gnosi di diabete mellito di tipo 1 dovrebbe essere posta
dal rilascio di alcune citochine (IFN-g, TNF-a, e altre) e senza difficoltà e con urgenza; un dato anamnestico re-
mediato da Fas ligando e/o da citotossicità mediata dai cente di poliuria (spesso anche di pollachiuria e nicturia),
T-linfociti. Numerosi autoantigeni sono stati descritti sete e polidipsia, polifagia e dimagrimento è un’indica-
finora; lo studio di quelli più importanti nell’induzione zione inequivocabile per richiedere un esame delle urine
dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla morte per glicosuria e chetonuria e una glicemia. La presenza
b-cellulare è uno dei settori della medicina più dinamici e di glicosuria e chetonuria e di glicemia a digiuno superiore, in
in continuo divenire. In breve si può affermare che: genere, a 150-200 mg/dL pone pochi dubbi sulla diagnosi
• autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari di diabete mellito di tipo 1. Tuttavia molti bambini si pre-
(ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con sentano alla diagnosi con chetoacidosi grave o, comunque,
T1DM di recente diagnosi; con sintomi che talvolta datano da lungo tempo.Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva 495
Tab e l l a 22. 6 Indagini laboratoristiche
che possono aiutare
nell’orientamento diagnostico
in caso di iperglicemia
1 Test ripetuti per la valutazione di glicemia, glicosuria,
chetonuria, emoglobina glicosilata
2 Misurazione dei principali marker autoimmunitari (anticorpi
antinsula [ICA], anticorpi antiglutamico-deidrogenasi [GAD],
anticorpi anti-insulina [IAA], anticorpi antitirosinchinasi [IA-2])
3 Accurata valutazione di fattori di rischio personali e familiari
(obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o
di diabete mellito di tipo 2, caratteristiche di trasmissione
autosomica dominante [MODY])
Figura 22.4 - Fasi cliniche del diabete in relazione alla riduzione
delle b-cellule. (Da: Devendra D, et al: Exploring the idiotypes
of insulin antibodies as markers for remission in Type 1 diabetes,
La Tabella 22.6 mostra le indagini laboratoristiche che Diabet Med 21(12):1316-24, 2004; modificata.)
possono aiutare nell’orientamento diagnostico in caso di
sospetto clinico.
muscolare e adiposo e una ridotta glicogenosintesi, con
Fasi cliniche del diabete aumentata lipolisi e gluconeogenesi e, conseguentemente,
È ormai ampiamente dimostrato che il diabete clinica- iperglicemia. Quando la glicemia supera la soglia renale
mente manifesto è preceduto da una lunga fase di ridu- del glucosio (circa 180 mg/dL), si verifica un progressivo
zione della produzione di insulina da parte delle b-cellule e considerevole passaggio di glucosio nelle urine (glicosu-
(prediabete), che può precedere anche di anni la presen- ria) che induce un’aumentata diuresi osmotica (poliuria),
tazione della malattia: dopo l’esordio, può conseguire aumento della sete (polidipsia), progressiva disidratazione,
una fase nella quale la produzione di insulina può au- perdita di peso (nonostante vi sia in genere un aumento
mentare considerevolmente (fase di remissione o di “luna dell’appetito), sintomi associati al ridotto afflusso cere-
di miele”), ma successivamente si determina una totale brale (sonnolenza, obnubilamento fino al coma).
perdita della capacità di secernere insulina quando neces- All’esordio clinico, il trattamento dipenderà dalla tem-
sario e una permanente, irreversibile insulino-dipendenza. pestività della diagnosi e dal conseguente stato generale
Vi è grande interesse scientifico su quali siano i fattori del bambino. In presenza di uno stato di disidratazione
che influenzano la fase di remissione: è opinione comune che consistente (oltre il 5% del peso corporeo) e di un’acidosi
un esordio non associato a chetoacidosi, valori di glicemia moderata-grave (per esempio inferiore a 15 mMol/L) è
costantemente vicini alla norma, età superiore a 6 anni (nei necessario il ricovero per trattare adeguatamente la che-
bambini più piccoli la fase di remissione è molto breve o del toacidosi (vedi oltre il paragrafo Chetoacidosi diabetica).
tutto assente) e probabilmente alcuni HLA, siano associati Se, invece, le condizioni del bambino non sono così gravi
a un più lungo periodo di remissione. Tuttavia, non è dispo- da richiedere il trattamento per via infusionale, la terapia
nibile attualmente alcuno studio controllato che consenta insulinica può essere iniziata con insulina per via sotto-
di definire con chiarezza questi fattori (Figura 22.4). cutanea secondo gli schemi classici. Si è molto discusso
Lo screening per il prediabete è giustificato esclusiva- se in questi casi è opportuno ospedalizzare comunque
mente in categorie particolari (per esempio nei bambini il bambino o gestire l’inizio della terapia a domicilio,
con iperglicemie occasionali, nei parenti di primo grado quando le condizioni logistiche lo consentano (distanza
affetti da diabete, nei bambini con endocrinopatie autoim- del centro dal domicilio, situazioni sociali ecc.); tuttavia
muni o in quelli con rosolia connatale). Non vi è alcuna la prima settimana dopo l’esordio sia opportuno che il
indicazione attualmente per uno screening sulla popo- bambino e la madre siano in ospedale, poiché ciò dà mag-
lazione generale, tranne che per studi controllati, come giore sicurezza ai genitori, permette di superare l’impatto
quelli attualmente in corso in Finlandia e in Germania psicologico della malattia insieme al personale sanitario
(DiMe, TRIGR, BABY-DIAB). e con il supporto di altre famiglie che hanno già avuto
Quando il danno b-cellulare superi il 90% o in occa- analoga esperienza, consente di raggiungere gradualmente
sione di eventi stressanti (infezioni, pubertà, stress emo- un grado di autonomia e conoscenza sufficienti per la
tivi, febbre), che normalmente inducono un aumento del successiva gestione domiciliare.
fabbisogno di insulina, la secrezione di insulina non è più La progressione dalla fase di remissione parziale alla
sufficiente a mantenere una glicemia normale o di poco fase stabile di insulino-dipendenza totale è in genere gra-
alterata. Ne consegue che l’assenza di insulina determina duale, ma può essere accelerata da alcuni fattori, quali
una mancata utilizzazione del glucosio da parte del tessuto infezioni intercorrenti, febbre, stress psicologici, la pubertà496 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
(comunque fattori che inducono aumento del fabbisogno
di insulina). La riserva pancreatica di insulina è molto
bassa o assente, il fabbisogno insulinico diventa superiore
(circa 1-1,2 U/kg/die). Il deficit totale di produzione endo-
gena di insulina (compresa la secrezione basale) e la totale
dipendenza dall’insulina esogena sono fattori che possono
causare difficoltà nel raggiungimento di un buon controllo
glicemico. Una corretta gestione del diabete da parte della
famiglia e degli operatori sanitari e un’eccellente qualità
delle cure diventano requisiti indispensabili per convivere
con questa irreversibile fase di insulino-dipendenza.
Trattamento del diabete mellito di tipo 1
Gli obiettivi del trattamento sono un controllo metabolico
ottimale, il che implica che il bambino sia in buona salute,
come un coetaneo non diabetico, sia capace di fare le stes- Figura 22.5 - Secrezione fisiologica di insulina.
se cose di un coetaneo (per esempio praticare sport) e
di frequentare normalmente la scuola o il lavoro, abbia
glicemie e glicosurie il più vicino possibile alla normalità Fino agli inizi degli anni Ottanta, le preparazioni di insu-
(valori di glicemia compresi tra 80 e 120 mg/dL in oltre il lina erano derivate da pancreas di origine bovina o suina.
75% dei controlli), emoglobina glicosilata il più possibile Inizialmente, i tipi più comunemente usati erano la mi-
vicino ai valori di normalità (idealmente inferiore a 6,5% scela di entrambe le preparazioni e la sola insulina suina.
anche se nella pratica inferiore al 7,5%), un profilo lipidico Successivamente sono diventate disponibili le preparazio-
normale. È importante che il bambino e la famiglia siano ni biosintetiche di insulina umana, che attualmente sono
adeguatamente istruiti e collaborino attivamente con il usate dalla maggior parte delle persone con T1DM.
personale sanitario nel raggiungimento di questi obiettivi. Le preparazioni di insulina si possono dividere in tre
Contemporaneamente bisogna assicurare una crescita, uno gruppi.
sviluppo e una maturazione normali (crescita staturale 1. Insulina ad azione rapida: ha un inizio veloce, un rapi-
ottimale, normale crescita lineare, normale rapporto do picco e una breve durata d’azione. Queste prepara-
altezza/peso, sviluppo psicosociale ottimale, raggiungimento zioni di insulina hanno un aspetto chiaro e includono
delle potenzialità intellettive e comportamentali, ottenere l’insulina regolare (solubile) e analoghi come l’insulina
maturità di pensiero, essere preparati a vivere da soli, lispro o insulina aspart che, sintetizzata con tecniche
lontano dalla famiglia). Altri due obiettivi fondamentali di ingegneria genetica, ha un inizio più precoce, un
riguardano sia la prevenzione di significative complicanze picco più alto e una durata d’azione più breve della
acute (ipoglicemie gravi, chetoacidosi) sia il ritardare o precedente.
prevenire le complicanze croniche (microangiopatia, neu- 2. Insulina intermedia: ha un inizio e un picco più ritardati
ropatia, iperlipidemia e macroangiopatia). e una durata d’azione più lunga. Queste preparazioni
includono le insuline NPH (Neutral Protamine Hage-
Terapia insulinica dorn) e lenta (IZS, Insulin Zinc Suspension). Esse appa-
L’obiettivo della terapia nel diabete mellito di tipo 1 do- iono torbide e devono essere agitate prima dell’uso.
vrebbe essere quello di mimare la funzione di un pancreas 3. Insulina ultralenta: ha un inizio molto ritardato, un
normale che secerne una quantità basale di insulina, cui si picco più basso e una durata d’azione molto lunga.
aggiungono picchi in relazione ai pasti (Figura 22.5). Anch’essa ha un aspetto torbido. Recentemente sono
La somministrazione di insulina con iniezioni sottocu- state immesse sul mercato l’insulina glargina e l’insulina
tanee nei bambini con T1DM non è in grado di mimare detemir (analoghi lenti) che hanno una durata d’azio-
esattamente la funzione di un pancreas normale per diversi ne prolungata e che potrebbero mimare la secrezione
motivi: basale di insulina.
• l’insulina è iniettata in un modo non fisiologico (per
via sottocutanea anziché per via portale); pertanto, le Come è noto, l’insulina è somministrata con iniezioni
concentrazioni periferiche di insulina sono significati- sottocutanee, utilizzando la superficie anteriore e laterale
vamente più alte rispetto a quelle portali o epatiche; della coscia, l’arto superiore, i glutei e la zona periombe-
• è difficile ricostruire il ritmo fisiologico di produzione licale, a rotazione (Figura 22.6).
endogena dell’insulina, anche se con le più recenti pre- L’assorbimento è maggiore quando l’insulina è iniettata
parazioni di insulina dovrebbe essere possibile ottenere sull’addome rispetto ai glutei, e migliore in questa sede
un’accettabile terapia insulinica sostitutiva. rispetto alle braccia e alla gambe. L’insulina è ancora piùCapitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva 497
Terapia insulinica all’esordio del diabete
La terapia insulinica deve essere iniziata non appena la
diagnosi di diabete mellito di tipo 1 è stata confermata;
dopo la dimissione dall’ospedale, i bambini e le loro fami-
glie dovrebbero tornare periodicamente (ogni 4-8 setti-
mane) al Servizio di Diabetologia pediatrica per eseguire
i controlli previsti e per continuare l’educazione sanitaria
nel diabete mellito, condizione indispensabile per ottenere
un buon controllo metabolico.
L’approccio moderno al trattamento insulinico nel
bambino dovrebbe, quindi, prevedere nella maggior parte
dei bambini e adolescenti un regime di 3 o 4 sommini-
strazioni quotidiane, con insulina rapida somministrata
prima di colazione, pranzo e cena e insulina intermedia al
momento di coricarsi alla dose iniziale di 0,3-0,6 U/kg/die,
eventualmente più bassa nei bambini più piccoli e con dosi
più alte in quelli più grandi e negli adolescenti.
Possono essere utilizzate preparazioni di insulina
umana NPH per l’insulina ad attività intermedia e in-
sulina regolare (o analoghi di insulina ad azione rapida)
come insulina a breve durata d’azione; utilizzando gli
Figura 22.6 - Sedi di somministrazione dell’insulina. analoghi ad azione rapida, a causa della loro breve durata
d’azione, si rende indispensabile aggiungere alcune unità
di NPH prima di colazione, pranzo e cena (Figura 22.7).
rapidamente assorbita se l’arto in cui è stata praticata Così facendo, il regime terapeutico insulinico può essere
l’iniezione è sottoposto ad attività fisica (per esempio personalizzato per ciascun bambino e ciò potrebbe consen-
coinvolgendo i muscoli delle gambe o delle braccia). tire un controllo glicemico ottimale e prevenire episodi di
Anche le condizioni del sito d’iniezione possono in- chetoacidosi o ipoglicemia grave nelle settimane successive
fluenzare l’assorbimento di insulina: la presenza di lipoi- alla diagnosi.
pertrofia o di cicatrici causate dall’utilizzazione frequente Lo scopo finale della gestione del diabete di tipo 1 è
dello stesso sito può considerevolmente ridurre la per- l’ottimizzazione del controllo metabolico per prevenire o
centuale di assorbimento dell’insulina. Inoltre, occorre ridurre significativamente l’inizio e la progressione delle
tenere presente la quantità di insulina iniettata: per la complicanze micro- e macrovascolari a lungo termine.
maggior parte delle insuline l’inizio, il picco e la durata Ciò dovrebbe permettere un normale accrescimento e
d’azione sono ritardati se la dose somministrata è molto sviluppo, una normale maturazione emotiva e la preven-
alta. L’eccezione a questa regola riguarda l’insulina lispro zione di episodi di chetoacidosi e ipoglicemia.
il cui effetto rimane relativamente costante nonostante Le preparazioni di insulina premiscelate forniscono
variazioni delle dosi. combinazioni fisse di insulina breve e intermedia. In
Anche la temperatura può alterare l’assorbimento:
l’insulina iniettata è assorbita più rapidamente nei giorni
caldi e meno rapidamente in quelli freddi. Inoltre, occorre
tener presente l’importanza della profondità dell’iniezione:
l’insulina iniettata per via intradermica è assorbita più
lentamente e variabilmente, mentre quella iniettata per via
intramuscolare è assorbita più rapidamente.
L’infusione endovenosa di insulina solubile è utilizzata
nella terapia della chetoacidosi diabetica.
L’insulina dovrebbe essere conservata in frigorifero fino
all’apertura. Una fiala aperta può essere tenuta fuori dal
frigorifero per circa un mese, mentre una fiala conservata
in frigorifero può essere utilizzata più a lungo. L’insulina
congelata o surriscaldata non dovrebbe essere utilizzata,
così come le fiale di insulina solubile che appaiano tor-
bide. Non dovrebbero essere utilizzate neppure le fiale di
insulina torbida che appaiano flocculate e, agitandole, non
tornino facilmente in soluzione. Figura 22.7 - Modalità diverse di somministrazione di insulina.498 Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
accordo con le raccomandazioni delle linee guida del- La capacità di adattare le dosi di insulina varia note-
l’ISPAD (International Society for Pediatric and Adole- volmente nelle famiglie; vi sono famiglie e ragazzi molto
scent Diabetes), l’uso delle insuline premiscelate dovrebbe esperti e affidabili nella gestione del diabete, altri che
essere scoraggiato nei bambini con diabete mellito di tipo invece hanno difficoltà e timore nel modificare autono-
1 per l’impossibilità di apportare modifiche delle dosi di mamente la dose: per questi è indispensabile che il Servizio
ciascun tipo singolarmente. di Diabetologia fornisca una pronta disponibilità 24 ore al
L’insulina umana ultralenta è una preparazione a lunga giorno al fine di adattare tempestivamente le dosi di insu-
durata d’azione con un inizio più lento, un picco non lina e ottimizzare la gestione domiciliare del diabete.
elevato e durata d’azione più lunga rispetto all’insulina
intermedia. Sebbene l’assorbimento e l’azione dell’ul- Analoghi dell’insulina
tralenta possano essere molto variabili, essa è usata in Negli ultimi anni le industrie che producono insulina
alcuni centri come insulina basale al posto di o insieme hanno impegnato risorse per tentare di ottenere insuline
all’insulina intermedia. L’ultralenta umana è assorbita sempre più pure e con un profilo d’azione sempre più
più rapidamente rispetto a quella di derivazione animale; vicino alla fisiologica secrezione endogena. Attualmente
perciò sono necessarie 2 iniezioni al giorno di ultralenta sono disponibili analoghi dell’insulina (ottenuti con sem-
umana per assicurare un’adeguata copertura di insulina plici sostituzioni di alcuni aminoacidi) che, a causa della
basale. Quando l’insulina rapida è combinata con ul- loro conformazione prevalentemente monomerica, hanno
tralenta prima di colazione, generalmente è necessaria profili di assorbimento diversi rispetto ad altre insuline
un’altra somministrazione di insulina rapida prima di precedentemente disponibili sul mercato. Gli analo-
pranzo per evitare iperglicemie durante il pranzo stesso. ghi possono essere ad azione rapida o ad azione lenta
Nonostante ciò, è stato osservato che l’insulina ultralenta (Figura 22.8).
ha, in alcuni bambini, un assorbimento imprevedibile ed L’insulina lispro (Humalog, Lilly) è un analogo del-
estremamente variabile, per cui l’uso di questa insulina l’insulina, ottenuto dall’insulina solubile invertendo la
non è molto popolare nell’età evolutiva. posizione di due aminoacidi della catena B (nella solubile
B-28 prolina e B-29 lisina, nella lispro B-28 lisina e B-29
Adattamento della dose prolina); tale inversione aminoacidica induce una minore
Normalmente, l’adattamento delle dosi di insulina formazione di esameri, per cui l’insulina in forma preva-
somministrate durante la giornata, si basa sulla valu- lentemente monomerica è assorbita più rapidamente dal
tazione dei profili glicemici osservati durante alcuni tessuto sottocutaneo nel circolo ematico. Perciò la lispro
giorni precedenti; tranne rari casi, l’aggiustamento ha un più precoce inizio di azione, un picco più elevato e
della dose è un processo graduale che richiede alcuni una più breve durata d’azione rispetto all’insulina regola-
giorni, fino a quando non siano state raggiunte glice- re. La lispro potrebbe sostituire l’insulina rapida in quanto
mie accettabili. Ovviamente, l’adattamento della dose dotata di equivalente potenza ipoglicemizzante. Il più rapi-
deve tenere presente la durata d’azione dell’insulina: per do inizio d’azione permette che la lispro sia somministrata
esempio, un aumento della glicemia a metà mattinata immediatamente prima del pasto anziché 15-45 minuti
indurrà ad aumentare la dose di insulina somministrata prima, come raccomandato per l’insulina regolare. Questa
prima di colazione; se la glicemia è alta prima di andare caratteristica la rende potenzialmente meglio accetta da
a letto, è consigliabile un cauto aumento della dose di parte dei pazienti, soprattutto dei bambini.
insulina rapida somministrata prima di cena; se la glice-
mia è elevata prima di cena, deve essere programmato un
graduale aumento della rapida (o della NPH) sommini-
strata prima di pranzo; se la glicemia è alta al mattino
prima di colazione, un cauto aumento della NPH o lenta
somministrata prima di andare a letto sarà opportuno,
controllando però la glicemia durante la notte, per iden-
tificare un’ipoglicemia notturna e un’iperglicemia postipo-
glicemica conseguente.
Le iperglicemie consistenti (superiori a 200 mg/dL)
possono essere corrette con supplementi di alcune unità
di insulina (da valutare caso per caso, sulla base dell’età
del bambino e di precedenti esperienze).
Un’ipoglicemia medio-grave non spiegata impone una
rivalutazione della terapia insulinica. Variazioni delle do-
si di insulina devono essere programmate in relazione a
variazioni della dieta (orientativamente 10 g di carboidrati Figura 22.8 - Insulina rapida a confronto con gli analoghi
richiedono 1 unità di insulina) o dell’esercizio fisico. ultrarapidi.Puoi anche leggere
