Statistica & Informatica - A.A. 2020-21 CDL CTF - Moodle@Units

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 A.A. 2020-21

Correlazione

 Indice di Correlazione (variabili su scala di misura numerica)
Se si rilevano due caratteri in una popolazione su scala numerica e si è interessati a studiare l’associazione tra i
due caratteri, la rappresentazione grafica usuale è lo scatter plot (diagramma cartesiano):

Distribuzione su un campione di 252 maschi delle
dimensioni del polso e del collo: si ipotizza che
l’ampiezza del collo sia circa due volte quella del polso.

 Vogliamo definire un indice
 che quantifichi
 numericamente la
 associazione lineare tra due
 variabili su scala
 quantitativa.

Correlazione

 COEFFICIENTE DI CORRELAZIONE:
Il coefficiente di correlazione tra X e Y si definisce come il rapporto tra la covarianza di X e Y
divisa per il prodotto tra le rispettive deviazioni standard:

 Covx, y 
 rX ,Y  
 sx s y

 -1 < r < 1 ; non dipende dalla scala di misura di X e Y.
 r -> 1 : le due variabili sono associate positivamente, vanno nella stessa direzione;
 r -> -1 le due variabili sono associate negativamente, vanno in direzioni opposte;
 r -> 0 le due variabili non sono associate.

Correlazione

Interpretare il coefficiente di correlazione :
L’interpretazione del coefficiente di correlazione dipende fondamentalmente dalle caratteristiche della ricerca.
Come regola di pratica utilità possono essere utili i seguenti suggerimenti (che valgono anche per il segno negativo):

Esistono 2 versioni principali del coefficiente di correlazione: Pearson e Spearman.
Il coefficiente di Spearman è da utilizzare quando una o entrambe le variabili sono asimmetriche oppure hanno una scala
di misura discreta con pochi valori possibili (ad esempio dei punteggi ad un test) ed è più “robusto” quando vi siano dei
valori anomali/estremi nella distribuzione delle variabili da correlare.

Correlazione

Problema Inferenziale: come decidere se la correlazione è
"significativamente diversa da zero"?

Approccio: Prendere le parti dell'avvocato del diavolo…. partire dalla
ipotesi nulla che la coppia di variabili sia non correlata (rXY = 0) e
verificare se è sufficientemente screditata dai dati.

⇓
Per verificare se l'ipotesi nulla è screditata, si ha bisogno di una
“distribuzione di riferimento” : la distribuzione di probabilità della
statistica di test se fosse vera H0.

Correlazione

 La statistica di test che viene calcolata
 sui dati è una V.A. che si comporta (se
 fosse vera l’ipotesi nulla) come una t di
 Student con «n-2» gradi di libertà.

La distribuzione t di Student è molto simile alla gaussiana.
Ma cambia di forma in relazione alla numerosità n del
campione: tende ad avvicinarsi alla distribuzione normale
standard N(0,1), al crescere di n.
Per n>30 le due distribuzioni sono indistinguibili.

Per «gradi di libertà» della distribuzione si intende appunto
questa dipendenza della forma della distribuzione dalla
dimensione campionaria.

Correlazione

Distribuzione di probabilità se fosse
vera H0: non c’è correlazione fra le
due variabili

 Sulla base della dimensione campionaria, ci
 saranno delle costanti t che delimiteranno le
 regioni di accettazione e di rifiuto della ipotesi
 nulla.
 Il software ci darà in output il valore della statistica di test
 ed il corrispondente «p-value»:
 Si «rigetta» H0 se il valore osservato di t è troppo poco
 probabile
 (se H0 fosse vera): p

Introduzione alla Retta di Regressione, con richiamo sulla parte di inferenza:

Quando si studia una relazione causale tra due variabili quantitative, occorre definire:
 - una variabile esplicativa o indipendente o CAUSA
 - una variabile dipendente o risposta cioè un EFFETTO
Consideriamo le seguenti coppie di variabili:

 - X= Peso; Y= Tasso di colesterolo;
 - X= Età (nei bambini tra 0 e 12 anni); Y= Statura (nei bambini tra 0 e 12 anni)
 - X= Dose di un farmaco; Y= "livello" di malattia/ tempo di guarigione.

Quali sono le cause e quali gli effetti ?
 Si cerca di stimare una relazione tra X e Y tramite una funzione matematica: Y=f(X)

 In matematica, una funzione è una relazione tra due insiemi, che ad ogni
 elemento del primo insieme fa corrispondere uno e un solo elemento del
 secondo insieme.

Regressione

Il termine ‘regressione’ è stato introdotto da Sir Francis Galton, antropologo inglese,
nell’articolo “Regression towards mediocrity in hereditary stature” pubblicato nel Journal of
the Anthropological Institute nel 1885.

‘Regressione’ si riferiva alla tendenza dei figli ad avere altezze più prossime alla media
rispetto ai genitori.

 Galton voleva verificare se la statura dei figli potesse essere prevista sulla base di quella dei
 genitori. Ed esprimere questa corrispondenza in una legge matematica.

 Raccolse dei dati sull'altezza dei genitori (=X) e dei loro figli (=Y), e notò che padri alti
 avevano figli alti, ma più bassi dei rispettivi genitori, mentre padri bassi avevano figli
 bassi, ma tendenzialmente più alti dei loro padri.
 Galton chiamò questo fenomeno «regressione alla mediocrità», e il termine regressione
 venne poi applicato a tutte le analisi di questo tipo.

 a= intercetta della retta
 Y  a  X = pendenza angolare

Regressione

 Effetto della variazione del coefficiente 

 Effetto della variazione del coefficiente a

Il problema statistico è quello di determinare (stimare) i valori di a e , detti 'coefficienti di regressione', a partire dai valori
di X e di Y osservati su un campione.

Il metodo più comunemente usato per stimare i coefficienti di regressione è definito: metodo dei minimi quadrati (least
squares).

Il metodo consiste nel minimizzare rispetto alle incognite a e  gli scarti al quadrato tra i valori osservati di Y e i valori 'teorici'
di Y, cioè quelli che ci aspetteremmo di ottenere calcolandoli dai valori assunti da X, tramite l'equazione di regressione.

Regressione

 n
 min   yi  yˆ i 
 2
 a ,b
 i 1

 yˆ i  a  xi
Si ottiene cosi’ l'equazione di una retta che "interpola" (=passa attraverso) la nuvola di punti
osservati, in modo tale che la distanza media dei punti da questa retta sia minima.

Regressione

Esempio: valori di emoglobina ed età in 20 donne:
 Soggetto Hb (g/dl) età Hb
 18
 1 11.1 20
 2 10.7 22
 3 12.4 25 16
 4 14 28
 5 13.1 28
 6 10.5 31 14
 7 9.6 32
 8 12.5 35
 9 13.5 38 12
 10 13.9 40
 11 15.1 45
 12 13.9 49 10
 13 16.2 54
 14 16.3 55
 15 16.8 57 8
 18 28 38 48 58 68 78
 16 17.1 60
 17 16.6 62 età
 18 16.9 63
 19 15.7 65
 Vogliamo prevedere i valori di emoglobina al
 20 16.5 67
 crescere della età.

Retta di regressione:

 E(Hb)=a+*Età=8.24+0.13*Età
Output di R:
 GLOSSARIO:
 1. «E»= valore atteso della
 emoglobina al crescere dell’età;
 2. quale è il significato dell’errore
 standard che viene riportato sui
 coefficienti ?
 3. Test di ipotesi associato ai
 coefficienti di regressione…?

Regressione
 Retta di regressione:

 E(Hb)=a+*Età=8.24+0.13*Età
Output di R: Il test di ipotesi viene
 effettuato su ogni
 coefficiente stimato per
 vedere se è
 significativamente
 diverso da zero:

 H0: beta=0
 H1: beta≠0

DISEGNI DELLO STUDIO &
MISURE DI RISCHIO

Stima di una misura di rischio (RCTs/studio osservazionale caso-controllo/coorte)

 MALATI SANI Totale

 ESPOSTI a b a+b

 NON ESPOSTI c d c+d

 Totale a+c b+d N

 Come quantificare l’associazione fra il fattore di esposizione e l’outcome ?

RCT: randomized controlled trial

 I gruppi di unità sperimentali a cui vengono
 assegnati i diversi trattamenti devono essere
 il più simili possibile, almeno negli aspetti più
 rilevanti per la sperimentazione…

 Soluzione (semplice) = randomizzazione

RCT

 RCT al “cuore” della implementazione di nuovi trattamenti:
 FASE I: “Sicurezza” di un principio farmacologico /trattamento. Piccoli campioni (20-80 pts). MTD= Massima
 Dose Tollerata su soggetti volontari sani/malati; cruciale il consenso informato.

 FASE II: “Esplorazione terapeutica” Campione di volontari con la malattia di interesse (100-300 pts).
 Valutazioni di farmaco-cinetica/dinamica, dose ottimale, frequenza delle dosi, protocolli di
 somministrazione, valutazione degli end-point di interesse.

 FASE III: “Efficacia comparativa” dimostrare/confermare l’efficacia di un trattamento e identificare
 eventuali effetti avversi nella pratica clinica (Campione “grande”: 500-3000 pts).

 FASE IV: “Sorveglianza Post-marketing” Studi osservazionali per identificare reazioni avverse meno
 frequenti (periodo più lungo); costo-efficacia nella popolazione “real world”.

-> circa il 20% dei nuovi farmaci viene “integrato” da effetti collaterali in studi di fase IV; circa il 4% viene ritirato.

Lasser KE et al., Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA. 2002; 287(17):2215–2220

Approfondimento
 TIPI DI RCT (FASE III)

 E=nuovo trattamento; C=standard

 Ipotesi «nulla» : (E-C)= =0
 Ipotesi «alternativa»: (E-C)= ≠ ( eq
 Ipotesi «alternativa»: |E-C| ni
 Ipotesi «alternativa»: (E-C)=  < ni

 E is “not (much) worse” than C

Ipotetica Tabella di contingenza a conclusione del Trial:

 MALATI SANI Totale

 TRATTATI a b a+b

 NON TRATTATI c d c+d

 Totale a+c b+d N

Come quantificare l’associazione fra il trattamento e l’outcome ?
(ipotizzando l’assenza di fattori di confondimento, analisi «univariata»)

Studi Osservazionali

 Studi Cross-sectional
 Studio osservazionale in cui l’esposizione e l’outcome sono determinati simultaneamente per ogni soggetto.

 Esposti Non esposti

Dati raccolti nello stesso momento

 Malati Sani Malati Sani
Utili per:
- screening delle ipotesi sul quesito in studio, perché rapidi da realizzare;
- valutazioni di prevalenza;
- valutazioni di fattori associati all’outcome di interesse.

Limiti:
- Non c’è evidenza temporale di causa-effetto tra l’esposizione e l’outcome;
- Outcomes prevalenti ma non incidenti, esclusi i soggetti deceduti prima dello studio: bias «long survivors»;
- A causa della presenza di possibili confondenti bisogna valutare spiegazioni alternative alle associazioni osservate

Studi di coorte
 Retrospettivo
 Prospettico
 2021 Esposti Non esposti 2012

 2023 Malati Sani Malati Sani 2016

 Si seguono nel tempo i soggetti esposti/non esposti per registrare l’incidenza
 dell’outcome di interesse.

Utili quando:
- C’è evidenza di una associazione tra esposizione ed outcome (es da precedenti studi cross-sectional);
- L’intervallo temporale tra esposizione e outcome non è troppo lungo;
- L’outcome non è troppo raro.
Limiti:
- Perdita al follow up;
- A causa della presenza di possibili confondenti bisogna valutare spiegazioni alternative alle associazioni osservate;
- Bias nella determinazione dell’outcome: non sono blinded!

Studi caso-controllo

 Esposti Non esposti Esposti Non esposti

 Malati Sani
 CASI CONTROLLI

 Gli studi caso-controllo selezionano dei soggetti con l’outcome di interesse (CASI) e
 li confrontano a soggetti senza (CONTROLLI)

 Utili quando:
 - L’outcome è raro;
 - C’è una ragionevole evidenza di una esposizione nel passato;

Limiti:
- «Recall/Interviewer bias»: i casi possono essere più precisi nel riferire sulla (passata) esposizione;
- Difficile la selezione di controlli adeguati;
- Se si utilizzano procedure di «matching» da valutare la generalizzabilità dei risultati;
- Confondenti : bisogna valutare spiegazioni alternative alle associazioni osservate

Misure di Rischio: ODDS RATIO

 Come si fa a quantificare l'associazione eventualmente
 riscontrata, ossia a quantificare il rischio cui sono soggetti gli
 individui esposti negli studi di tipo caso-controllo ??

1. In uno studio di tipo caso-controllo si selezionano i casi 3. Per comprendere questa misura, occorre introdurre il
(=individui affetti) e i controlli (=individui non affetti) e poi si concetto di "odds" (termine che non ha un
accerta quanti fra i casi (e quanti fra i controlli) sono stati corrispondente in italiano; può essere reso con
esposti alla presunta causa. "probabilità a favore").

 Gli odds sono rappresentati dal rapporto fra il numero di
2. Il metodo da utilizzare per la misurazione dell'associazione in volte in cui l'evento si verifica (o si è verificato) e il
uno studio retrospettivo è il calcolo del cosiddetto «odds ratio numero di volte in cui l'evento non si verifica (o si è
(OR)» o «rapporto degli odds» o «rapporto incrociato». verificato).

Misure di Rischio: ODDS RATIO
Gli odds si utilizzano nel mondo delle scommesse, perché consentono allo scommettitore di calcolare facilmente la somma da incassare in
caso di vittoria.

Ad esempio, la vittoria della nazionale italiana di calcio nella semifinale Italia-Francia ai mondiali del 1998 era data dai bookmakers a 4:1 "a
sfavore".

Questo equivale a dire che, su una scala da 1 a 5, le probabilità di sconfitta (p) dell'Italia erano considerate 4 volte più alte di quelle di una sua
vittoria (1-p), e quindi la vittoria dell'Italia sarebbe stata pagata 4 volte la cifra scommessa [per i curiosi: vinse la Francia 4-3 ai rigori…].

Gli odds si possono trasformare in probabilità: secondo i bookmakers, l'Italia aveva 1 probabilità su 5 (p=0.2) di vincere e 4 probabilità su 5 di
perdere (p=0.8). Nota che: (p di perdere) = (1-p di vincere) e viceversa.

 L’odds è un rapporto fra due probabilità la cui
 somma è 1

Misure di Rischio: ODDS RATIO

 - Come si interpreta l’OR?
 - Come si calcola un intervallo di confidenza intorno all’OR?

Misure di Rischio: RISCHIO RELATIVO

 Come si fa a quantificare l'associazione eventualmente riscontrata, Diversamente da uno studio caso-
 ossia a quantificare il rischio cui sono soggetti gli individui esposti controllo, uno studio di coorte inizia
 negli studi di tipo coorte ?? suddividendo la popolazione in esposti e
 non esposti e poi osservando nel tempo
 quanti fra gli esposti (e quanti fra i non-
 esposti) si ammalano.

 Esiste una associazione fra allevamento dei vitelli in ricoveri
 chiusi (esposizione, o variabile indipendente) e la comparsa di
 polmonite (variabile dipendente)??

 Si può calcolare il «rischio relativo (RR)»: il
 rapporto tra l'incidenza della malattia negli
 esposti e l'incidenza nei non esposti.

Misure di Rischio: RISCHIO RELATIVO

 - Come si interpreta RR?
 - Come si calcola un intervallo di confidenza intorno a RR?

Misure di Rischio: Interpretazione numerica

L'interpretazione dei valori numerici è analoga sia che si tratti di valori di OR che di valori di RR.

Entrambi possono assumere valori teorici compresi fra 0 e +infinito.

È intuitivo che un valore =1 indica assenza di associazione tra malattia ed esposizione, in quanto:

• per il rischio relativo: l'incidenza negli esposti è uguale all'incidenza nei non esposti;
• per l’odds ratio: gli odds di esposizione nei casi sono uguali agli odds di esposizione nei controlli.

Un valore 1 indica
l'esistenza di una associazione positiva (il fattore può aumentare il rischio della malattia).

Più i valori si discostano da 1, in un senso o nell'altro…, più l'associazione è forte.

Misure di Rischio: calcolo dell’intervallo di confidenza per RR

 Apgar score 7 Tot RR=[2/16]/[33/91]=0.345

 Crescita fetale 2 14 16 Il rischio relativo di avere un basso score nel gruppo che
 presentava crescita simmetrica all’ecografia è il 35% rispetto al
 simmetrica (a) (b) (a+b)
 gruppo che presentava una crescita asimmetrica all’ecografia.
 Crescita fetale 33 58 91
 asimmetrica (c) (d) (c+d) Per calcolare l’intervallo di confidenza di RR bisogna
 passare alla scala logaritmica:
 Tot 35 72 107
 ෪ ~ log( ), (log )
 log 
 Lo score Apgar viene calcolato per valutare lo stato di salute di un neonato. I
 neonati con punteggio alla nascita inferiore a 4 sono gravemente depressi e 1 1 1 1
 necessitano di intervento medico immediato, quelli con punteggio fra 4 e 6 sono ෪
 log = − + −
 moderatamente "a rischio", bisognosi di assistenza, vigilanza e ripetizione del test
 + + 
 ogni 5 minuti, i neonati con punteggio fra il 7 e il 10 sono considerati normali.

 1 1 1 1
 ෪
 log = − + − = 0.676
 log = log 0.345 = −1.065 2 16 33 91
 log ± 1.96 ∗ log = −1.065 ± 1.96 ∗ 0.676
 Notare che il 95% CI
 log 95% ∶ [−2.389; 0.259] RR 95% ∶ [exp(−2.389); exp(0.259)]=[0.091; 1.296]
 contiene 1…

*Test di ipotesi su RR: Testare l’ipotesi nulla H0 : RR= 1 è equivalente ad effettuare un test di indipendenza in una tabella 2 × 2 (test Chi-quadrato). Nel nostro
esempio, il Chi-quadrato ha un p value=0.08, quindi non c’è una evidenza sufficiente per rigettare l’ipotesi nulla.

Misure di Rischio: calcolo dell’intervallo di confidenza per OR

 Erosione Non erosione Tot OR=[32*127]/[118*17]=2.026
 dentale dentale
 L’esposizione a 6+ ore di nuoto a settimana è circa due volte
 maggiore nel gruppo con erosione dello smalto dentale
 6+ ore di nuoto 32 118 150 rispetto ai nuotatori senza erosione.