I Sistemi Ibridi a Confronto - Marciano Schettino U.O.S. Diabetologia A.O.R.N. Sant'Anna e San Sebastiano - Simdo.it
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I Sistemi Ibridi a Confronto
Marciano Schettino
U.O.S. Diabetologia
A.O.R.N. Sant’Anna e San Sebastiano
Caserta
Sistema ad ansa chiusa
E’ un insieme di unità elettromeccaniche miniaturizzate preposte alla somministrazione
“automatica” di insulina sulla base della concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale
misurata in continuo da un sensore.
Sistema
Sistema ad ansa
ibrido chiusa
Pancreas
artificiale
➢ Mono-ormonale (insulina) Tipologie di sistemi ➢ Bi-ormonale (insulina e glucagone) ad ansa chiusa ✓ Ibrido il sistema provvede in automatico all’infusione basale di insulina, mentre al paziente è affidata la somministrazione del bolo pre-prandiale ✓ Completo il sistema eroga automaticamente anche il bolo pre-prandiale
324 articoli pubblicati
Trends in Endocrinology & Metabolism, July 2019, Vol. 30, No. 7
1University of Virginia School of
Medicine, UVA Center for Diabetes
Technology, Ivy Translational Research
Building, 560 Ray C. Hunt Drive,
Charlottesville, VA 22903-2981, USA
“Il pancreas artificiale (sistema ad ansa
chiusa) è indirizzato a soddisfare il bisogno
clinico di migliorare il controllo glicemico
riducendo il peso dell’autogestione nei
pazienti con diabete tipo 1.”
Thabit H., Hovorka R.- Diabetologia 2019 Review
Diabetes Obes & Metab, June 2019
UVA/Padova Type 1 Diabetes Mellitus Metabolic Simulator Il Simulatore Metabolico di Diabete Mellito tipo 1 (T1DMS) della UVa/Padova è stato validato e, accettato dalla FDA nel 2008 come sostituto per i trials animali pre-clinici nel testare determinate strategie di controllo per il DM tipo 1. Il MS 2008 è un modello che descrive il sistema glucosio-insulina durante un pasto in pazienti virtuali, mettendo in relazione la cinetica del glucosio e dell’insulina. Il MS 2013 è stato aggiornato sulla risposta di fegato, muscolo e tessuto adiposo ed è stato implementato con la controregolazione (cinetica del glucagone), per descrivere i fenomeni ipoglicemici e per testare gli algoritmi di controllo dei sistemi biormonali. Inoltre, ha introdotto una definizione più realistica del ICR e CF.
Progressi nell’ultima decade verso l’attuale sistema AP
Primi steps verso il sistema ad
ansa chiusa:
I microinfusori dotati delle funzioni LGS e PLGS, non
• LGS: interrompe l’erogazione di
sono peraltro in grado di controllare l’iperglicemia, che,
insulina a valori bassi di glucosio
invece, può essere efficacemente controllata
predefiniti dal
pancreas artificiale (PA). • PLGS: interrompe l’erogazione di
insulina se è prevista, da una
formula matematica, una
diminuzione dei valori di glucosio
al di sotto di una soglia
Componenti di un sistema ad ansa chiusa Il successo di un sistema ad ansa chiusa è basato su: - efficacia dell’algoritmo di infusione - accuratezza del sensore
Algoritmi di controllo
•regola l’infusione di insulina basandosi su:
PID a) scarto tra glicemia rilevata in un dato momento e target glicemico
(componente proporzionale)
(Proporzionale b) differenza tra l’area sotto la curva della glicemia misurata e della glicemia “target”
Integrale (componente integrale)
Derivativo)
c) velocità e direzione del cambiamento dei valori di glucosio (componente derivativa)
•reattivo (risponde alle variazioni glicemiche)
•predice i livelli di glucosio nel futuro prossimo, minimizzando la differenza tra valori di
glucosio predetti e quelli misurati in un dato arco di tempo
MPC •utilizza una via fisiologica (dati teorici e sperimentali) e una non fisiologica (“impara” in modo
(Modello autonomo a rispondere alle variazioni del glucosio con i regimi ottimali di infusione di insulina)
predittivo di •proattivo (anticipa l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina)
controllo)
•migliora il controllo sugli effetti dei pasti e dell’attività fisica o sui problemi legati al fatto
che l’infusione di insulina è decisa sulla base di variazione del glucosio interstiziale
FUZZY •regola l’infusione di insulina basandosi su regole approssimative e conoscenze empiriche
LOGIC (emula il ragionamento di un diabetologo esperto)✓ 41 trials (1042 pz.) di cui 5 trials
con pancreas bi-ormonale
✓ DURATA: 4-30 settimane
✓ ALGORITMO DI CONTROLLO:
- 32 trials MPC
- 5 trials PID
- 4 trials FUZZY LOGIC
RISULTATI
• Aumento del tempo in euglicemia (70-180 mg/dl):
140 minuti (9,6%)
• Riduzione del tempo in iperglicemia (>180
mg/dl): 2 ore (-8,52%)
• Riduzione del tempo in ipoglicemia (< 70 mg/dl):
20 minuti (-1,49%)MINIMED 670G e algoritmo PID Il MiniMed 670G è il primo sistema ad ansa chiusa approvato dalla FDA, in commercio dal 2017, che eroga automaticamente l’insulina basale come microboli infusi ogni 5 minuti L’algoritmo di controllo considera: - i valori di glucosio del sensore - la loro velocità di cambiamento - la quantità di insulina attiva - la massima infusione basale specifica per il paziente
MINIMED 670G e algoritmo PID
I cosiddetti controllori ‘proporzionali-integrali-derivativi’ (PID), sono una
semplice strategia ampiamente utilizzata nel controllo feedback dal settore
della missilistica al controllo automatico della velocità automobilistica.
Gary Steil, un ex ingegnere Medtronic che ora sta
sviluppando un proprio algoritmo e sta eseguendo
trials clinici al Chlidren’s Hospital di Boston, dice
che l’approccio PID simula al meglio il modo in cui
le beta cellule, che producono insulina, controllano
il glucosio naturalmente, come rispondono
semplicemente ai livelli di glicemia e quindi
rilasciano l’ormone come necessario.
“Tutto in questo algoritmo è legato a
DIABETES, VOL. 55, DECEMBER 2006
qualcosa che la beta cellula fa”, dice Steil.• 124 soggetti con DM tipo 1 2 settimane in Manual Mode seguite da
• età 14 a 75 anni 3 mesi in Auto Mode
ENDPOINTS CLINICI:
• riduzione di 0.5% di A1c (da 7.4% a 6.9%) Non ci sono stati eventi avversi come
• riduzione del 44% del tempo con glicemia < 70 mg/dl chetoacidosi o ipoglicemie severe
• riduzione del 40% del tempo con glicemia < 50 mg/dl
durante lo studio.
• riduzione del 11% del tempo con glicemia >180 mg/dl
• incremento dell’ 8% del tempo tra 71-180 mg/dl (la sicurezza è un endpoint primario)L’algoritmo ogni mezzanotte regola automaticamente più parametri basati su
,
dati recenti riguardanti l’infusione di insulina ed i livelli di glucosio.
Il target di glucosio dell’algoritmo è stato fissato a 120mg/dL, con un target
opzionale temporaneo di 150mg/dL per l’esercizio fisico che può essere
impostato dall’utilizzatore.I pazienti possono uscire da Auto Mode in qualsiasi momento Il sistema può uscire da Auto Mode per problemi relativi: - al sensore (es. una perdita di segnale o la scadenza) - ai livelli di glucosio (es. valori persistenti al di sopra o al di sotto dei limiti prestabiliti) - all’infusione di insulina (es. occlusione della pompa o persisitente velocità di infusione superiore o inferiore ai limiti prestabiliti)
E’ necessaria la calibrazione del sensore 3-4 volte al giorno. Durante l’utilizzo del sistema ad ansa chiusa al paziente è richiesto l’inserimento di: - quantità di carboidrati per il bolo prandiale - valore della glicemia capillare per il bolo di correzione
Ad oggi abbiamo addestrato oltre 80 pazienti;
riportiamo l’esperienza e gli outcomes dei primi 60
DATI2018.
pazienti seguiti da Marzo 2017 a Febbraio REAL-LIFE
:
La cosa più importante è
gestire le aspettative e
identificare i pazienti più idoneiI candidati ideali sono i pazienti che comprendono che il MiniMed 670G HCL non è completamente un sistema di infusione automatica di insulina, richiede una costante interazione da parte dell’utilizzatore: • risposta ad avvisi e allarmi • Calibrazioni del sensore • Boli prandiali e di correzione La percentuale del tempo in euglicemia durante la giornata è fortemente legato a: - tempo trascorso in Auto Mode - ICR ottimale - opportuno comportamento del paziente
Il timing del bolo è fondamentale Il bolo prandiale deve essere effettuato 15-20 min prima del pasto. Il calcolatore di bolo di un sistema ad ansa chiusa può calcolare solamente l’insulina on board di un bolo precedente, non l’insulina infusa in aggiunta dal sistema.
Il timing del bolo è fondamentale Quando il paziente effettua il bolo prandiale Possibile rapida diminuzione dei livelli mentre sta mangiando, la velocità di di glucosio (da 1 a 3 ore) al di sotto del infusione basale automatica aumenta nel target fissato), nonostante la tentativo di controllare l’immediata diminuzione o l’interruzione iperglicemia postprandiale. dell’infusione basale automatica. Bisogna istruire il paziente a ridurre il bolo ritardato o ad ometterlo. Possibile iperglicemia post prandiale. Il Minimed 670G non consente di effettuare Aumento di intensità dell’allarme e più un ulteriore bolo prima che sia trascorsa frequenti uscite da Auto Mode. un’ora.
• Il TIR aumenta con la frequenza dei boli • Una HbA1c subottimale è correlata con una più bassa percentuale di boli • I pazienti che hanno un diabete ben compensato hanno fatto boli più frequentemente senza aumentare il rischio di ipoglicemia
T:slim X2 Control-IQ
a treat to target Type zero developed algorithm
L’ algoritmo (tipo MPC) mira a mantenere un range glicemico 112,5-160 mg/dl
> 160 mg/dl Aumento infusione basale di insulina
> 180 mg/dl Bolo di correzione automatico (60% del bolo
di correzione totale per un massimo di 1 bolo
ogni ora)
< 112,5 mg/dl Diminuzione infusione basale di insulina
< 70 mg/dl o prevista < 80
Sospensione infusione basale di insulina
mg/dl nei prossimi 30 min.
Durante la notte lavora in maniera Il sistema richiede l’inserimento
Modalità esercizio fisico:
più “aggressiva” per mantenere un di: profilo basale, ICR,
range glicemico 140-160 mg/dl
range glicemico 112,5-120 mg/dl sensibilità insulinicaT:slim X2 Control-IQ
a treat to target Type zero developed algorithm
Cinque pazienti con DM tipo 1 (età media 52.8 anni, 2/3
maschi/femmine, A1C media 6.5%) hanno utilizzato Control-IQ in
Studio Pilota
un ambiente extraospedaliero (hotel) per circa 37 h.
RISULTATI
• Media del glucosio: 129 mg/dL (135/121 mg/dL durante il giorno/notte)
• time in range 70–180 mg/dL: 87% (82%/94% durante il giorno/notte )
• tempoT:slim X2 Control-IQ
a treat to target Type zero developed algorithm
Trial controllato randomizzato:
24 bambini in età scolare (6–12 anni) con DM
tipo1, 3-giorni di utilizzo a casa.
Randomizzati
Diabetes Technol Ther. 2019 1:1 alla AP terapia o SAP terapia.
Apr;21(4):159-169
RISULTATI
▪ Aumento significativo del time in range (70–180 mg/dL): 71.0% ± 6.6%
vs. 52.8% ± 13.5%; P = 0.001
▪ Miglioramento significativo della media di glucosio (153.6 ± 13.5 vs.
180.2 ± 23.1 mg/dL; P = 0.003)
▪ Non incremento del tempo in ipoglicemia
Diabetes Technol Ther. 2019 Apr;21(4):159-169T:slim X2 Control-IQ
a treat to target Type zero developed algorithm
Trial controllato randomizzato:
24 adolescenti (età 13–18 anni) con DM tipo 1
hanno partecipato a un campo di sci di 48 hours
(~5 ore di sci/giorno).
Randomizzati 1:1 alla AP terapia o SAP terapia
RISULTATI
▪ Aumento significativo del time in range (70–180 mg/dL): (66.4 ± 16.4
vs 53.9 ± 24.8%; P = 0.001
▪ Miglioramento significativo della media di glucosio (161 ± 29.9 vs
176.8 ± 36.5 mg/dL; P = 0.023)
▪ Non incremento del tempo in ipoglicemia
Pediatr Diabetes . 2019 September ; 20(6): 759–768OmniPod Horizon Sistema di controllo automatico del glucosio –
algoritmo MPC personalizzato Insulet
• Sistema ad ansa chiusa ibrido che utilizza
l’algoritmo Omnipod
• Utilizza come CGM Dexcom G6
• Controllo della pompa dall’app su smartphone
Samsung selezionati o dal PDM
• L’algoritmo è sui pods, che non hanno bisogno di
essere a breve distanza dal PDM per essere attivi
• Atteso nella seconda metà del 2020Trial osservazionale multicentrico:
Pazienti di età compresa tra 6–65 anni.
• fase di 1 settimana in cui i pazienti con SAP
• fase di 36-h con sistema HCL.
• La percentuale del tempo < 70 mg/dL durante la fase HCL è stata significativamente
ridotta: 0.7% in adulti che hanno ricevuto 80% del bolo prandiale, e 0.7% in adulti, 2.0% in
adolescenti, e 2.0% nei bambini che hanno ricevuto 100% del bolo prandiale.
• Il tasso complessivo di ipoglicemia è stato 0.49 eventi/24 h.
• La percentuale del tempo >250 mg/dL è stata 8.0%, 3.6%, 4.9%, e 6.7%
rispettivamente, nei gruppi di studio.
• La percentuale del time in range 70–180 mg/dL è stata 69.5%, 73.0%, 72.6%, e
70.1%, rispettivamente.Sistema ad ansa chiusa: Network
REGULATIONS
HEALTH
PATIENTS
EXPERTS
INDUSTRYAbstract Le persone con diabete stanno sperimentando ed automodificando devices e tecnologie da molte decadi, al fine di raggiungere la migliore qualità di vita possibile e migliorare i loro outcomes a lungo termine. Ad oggi ci sono circa centinaia di individui che utilizzano sistemi ad ansa chiusa fai da te (DIY). Essi funzionano in maniera simile ai sistemi in commercio come livello base, modificando e controllando automaticamente il dosaggio di insulina, ma ci sono differenze in termini di trasparenza, accessibilità, personalizzazione ed utilizzabilità. I potenziali effetti negativi sui sistemi ad ansa chiusa fai da te includono risposte variabili da parte degli operatori sanitari, che possono essere preoccupati per la propria responsabilità. Comunque, gli outcomes iniziali da parte di questa community autoselezionata (che include globalmente popolazioni adulte e pediatriche) sono stati positivi. Ora ci sono diversi studi che documentano miglioramento in A1c, time in range, e altri outcomes come i benefici sulla qualità di vita. Più studi sul miglioramento della qualità di vita e più collaborazione tra aziende e community sono raccomandati.
Closing the Loop with OpenAPS in People with Type 1 Diabetes—
Experience from Italy
Vincenzo Provenzano, Edoardo Guastamacchia, Davide Brancato, Gerardo Cappiello, Antonio
Maioli, Raffaele Mancini, Giuseppe Crispino, Ariella De Monte, Salvatore Turco and Giancarlo Tonolo
Diabetes 2018 Jul; 67
Metodi: 30 persone (maschi/femmine=19/11; età=35.9 anni ± 12.52 DS) con DM 1 che hanno
condiviso e autoriportato i loro dati e le esperienze derivanti dall’utilizzo di questo sistema. Tutte
le persone incluse nello studio hanno utilizzato un CGM Dexcom G5 e un microinfusore Dana
Diabecare R; l’implementazione di OpenAPS ha realizzato un cosidetto sistema ad ansa chiuso
ibrido. Gli outcomes primari sono stati A1c e % del tempo in ipoglicemia (< 70 mg/dl,
%TIHypo), prima e 3 mesi dopo l’ansa chiusa. Gli outcome secondari sono stati % del tempo
in iperglicemia ( > 180 mg/dl, %TIHyper) e time in range (70 -180 mg/dl,TIR).
Risultati: Abbiamo osservato una significativa diminuzione di A1c (da 7.17% ± 0.49
DS a 6.61% ± 0.47 DS; p < 0.05) e del tempo in ipoglicemia (da 8.55% ± 5.81 DS a
2.48% ± 1.16 DS). Abbiamo anche osservato una diminuzione del tempo in
iperglicemia e un aumento del TIR, ma le differenze non sono state statisticamente
significative. Tutti i pazienti sono stati soddisfatti dell’utilizzo di OpenAPS e si è
verificato un solo drop out. Nessun evento avverso è stato registrato (chetoacidosi
diabetica, ipoglicemia severa).Dana Lewis
fondatrice di OpenAPS (sistema di
Pancreas Artificiale open source)
“Il mio lavoro “Do-It-Yourself” (Fai da te) sul diabete è iniziato
originariamente dalla frustrazione con i continui allarmi del CGM. Ho il sonno
profondo e gli allarmi del CGM, quando i livelli di glucosio nel sangue sono
troppo alti o bassi, non erano abbastanza forti per svegliarmi e non potevano
essere alzati e cambiati. Volevo trovare un modo per scaricare i dati dal
dispositivo, per impostare allarmi più forti, ma non era possibile...
…cercando online ho trovato qualcuno che era riuscito ad accedere in tempo reale ai dati del
CGM. Ha condiviso il suo codice con me e questo mi ha permesso di costruire un sistema a ciclo
aperto: potevo finalmente impostare l’allarme con un volume più alto, in modo tale da svegliarmi
e poter intervenire.
Questo sistema, inizialmente, permetteva di impostare gli allarmi più forti di cui avevo bisogno
ma ha anche permesso di sviluppare l’algoritmo che alla fine sarebbe diventato OpenAPS, il
sistema di pancreas artificiale a ciclo chiuso. OpenAps invia comandi alla pompa di insulina,
senza richiedere l’intervento di una persona, diminuendo inoltre l’ammontare di attività richieste
per gestire il diabete quotidianamente.”Sistemi AP open source
Loop
Interfaccia Hardware Microinfusore
iPhone RileyLink Medtronic
Apple Watch Omnipod (Alpha)
OpenAPS
Interfaccia Hardware Microinfusore
Pompa Rig Medtronic
Pebble Watch
AndroidAPS
Interfaccia Hardware Microinfusore
Android Smartphone Nessuno Dana R
Smart Watch Dana RS
Roche Combo
Roche Insight
Virtual PumpAndroid APS
ALGORITMO DI
AUTOAPPRENDIMENTOSistemi ad ansa chiusa e variabiità glicemica
180
Predittivo
70
180
Autoapprendimento
70Dana -Dexcom G6 - AndroidAPS Medtronic 640G - Enlite CGM - OpenAPS Omnipod – Dexcom G6 - Loop
Sistemi AP open source:
posizione di FDA
Prossimamente?
”DIY AID DEVICES“ ”DIY AID DEVICES“
• Continuare a lavorare con i ricercatori e le
• I pazienti stanno costruendo i • I pazienti chiedono aiuto - Dateci la
aziende che stanno realizzando questi
propri sistemi di infusione tecnologia che dovrebbe essere
devices per incoraggiare il loro sviluppo
automatica di insulina (AID) e disponibile!
• Continuare ad apprendere dai pazienti e
condividendo le informazioni on
dal personale sanitario i bisogni e le
line • Riconosciamo la necessità di:
richieste di queste community
• La distribuzione ha molte forme - percorsi efficienti e regolari per la
• Continuare a sviluppare strategie che
• Imposizione del Rischio Pubblico da tecnologia
promuovono piuttosto che impediscono la
parte di FDA - trials clinici efficienti
disponibilità di AP
SFIDE REGOLATORIE PROBLEMATICHE
• La promozione di device AID richiede processi di
sviluppo regolari e percorsi regolatori efficienti
Algoritmo di Tidepool
• Il ”solito business“ sia per FDA che per le aziende
produttrici non permetterà alle innovazioni di arrivare chiamato Loop sotto
ai pazienti in tempi ragionevoli
Insufficienza del device: Chi è responsabile? approvazione
• C’è bisogno di soluzioni creative
Chi sviluppa l’algoritmo? Chi sviluppa il CGM?
e di collaborazione
Chi sviluppa la pompa? Nessuno?Tidepool Loop Program - Insulet
• Sistema ad ansa chiusa che utilizza Tidepool app
per iOS e DASH Pods
• Utilizza Dexcom G6
• Controllo della pompa da iPhone (no PDM)
• L’ algoritmo è nell’app, deve essere nel raggio di
azione del device per funzionare
• Attualmene reclutato per uno studio osservazionale
e cercherà l’approvazione dalla FDA
• Atteso nella seconda metà del 2020Pancreas artificiale biormonale
El-KhatibFH etal. Lancet 2017 RCT, 39 DMT1 11 giorni PA vs 11 giorni SAP (n23)o CSII (17)
Pancreas artificiale biormonale
Vantaggi
• Minimo rischio di ipoglicemia
• Azione rapida e risposta più fisiologica all’ipoglicemia
• Somministrazione di insulina più aggressiva
Svantaggi
• Necessità di una seconda pompa (si stanno sviluppando
sistemi con due serbatoi)
• Instabilità del glucagone a temperatura ambiente
(sostituzione insieme al set di infusione ogni 24h)
• Rischi somministrazione a lungo termine (potenziale
deplezione di glicogeno epatico)
• CostiIl presente: gestire aspettative ed educazione
Diabetes Educ. 2017 Apr;43(2):223-232
• I benefici percepiti sono stati:
- migliore controllo glicemico
- prevenzione delle complicanze a lungo • Gli utilizzatori sono disposti ad accettare
termine alcuni dei fastidi e limitazioni se
- migliore qualità di vita percepiscono anche benefici per la salute e
- ridotto peso mentale del diabete. la qualità di vita oltre l’attuale
Fastidi e limitazioni hanno incluso compiti autogestione. E’ importante per i clinici
inaspettati per l’utilizzatore, difficoltà ad fornire una visione equilibrata degli
indossare il sistema, preoccupazioni riguardo i aspetti positivi e negativi per aiutare a
controlli, e ricordarsi del diabete. gestire le aspettative.Il presente: gestire aspettative ed educazione Attraverso la gestione delle appropriate aspettative per l’utilità e la facilità d’uso dei devices del prossimo futuro, poniamo i nostri pazienti in un significativo vantaggio. Gli utilizzatori informati della tecnologia AP probabilmente saranno quelli che persisteranno con la tecnologia e raccoglieranno i benefici a lungo termine. Come clinici continuiamo a comprendere chi saranno i migliori candidati e appropriatamente indicati per la terapia AP. Nel frattempo le aspettative regnano sovrane nell’intenzione dei pazienti all’utilizzo di AP.
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