Efficacia e sicurezza dell'aspirina in prevenzione primaria
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TM 5 2022 SCIENZA E CULTURA Efficacia e sicurezza dell’aspirina in prevenzione primaria di Piercarlo Ballo SOC Cardiologia, Ospedale Santa Maria Annunziata, Bagno a Ripoli, Firenze Il ruolo dell’aspirina in prevenzione primaria rappresenta a tutt’oggi un argomento controverso, dove i risultati dei trials hanno spesso fornito risultati discordanti e per il quale le attuali raccomandazioni delle varie società scientifiche presentano punti di discrepanza. In questa breve review, cogliendo l’occasione di nuove raccomandazioni appena pubblicate da parte della US Preventive Services Task Force, si ripercorre il difficile viaggio dell’aspirina lungo la strada della prevenzione primaria negli ultimi decenni. Parole chiave: aspirina, prevenzione primaria, infarto miocardico, stroke, diabete mellito In un recente articolo pubblicato per tutte le cause, incidenza di CRC e gruppo aspirina rispetto al gruppo su JAMA, una revisione sistematica mortalità per CRC. L’outcome di sicu- di controllo [5,86 vs 5,15%; odds ra- commissionata dalla US Preventi- rezza comprendeva sanguinamenti tio 1,15 (1,01-1,30)]. ve Services Task Force (USPSTF) ha maggiori, definiti come emorragia I dati su un possibile effetto dell’a- valutato l’efficacia dell’aspirina nel extracranica, sanguinamento intesti- spirina su incidenza e mortalità per ridurre il rischio di eventi cardiova- nale maggiore, emorragia intracrani- CRC si sono rivelati meno robusti, scolari in soggetti senza storia di ca o stroke emorragico. sia per lo scarso numero di trials che malattia cardiovascolare. La revi- L’età media dei pazienti negli si sono focalizzati su questi outco- sione ha analizzato anche gli effetti 11 trials era 63 anni. In totale, le mes, sia per il numero relativamen- dell’aspirina sull’incidenza e sulla donne rappresentavano il 63% te basso di morti per CRC rilevato mortalità del cancro del colon-retto dei partecipanti. L’uso di aspirina nei vari trials. Complessivamente, la (CRC), nonché il rischio emorragico a basse dosi è risultato associato a maggioranza degli studi non ha os- associato all’utilizzo del farmaco. una riduzione del 10% nel rischio servato effetti sull’incidenza di CRC Sono stati inclusi 11 studi clinici di eventi cardiovascolari maggiori né sulla mortalità per CRC. randomizzati controllati che han- [odds ratio 0,90 (0,85-0,95)]. In ter- Infine, in tutti i trials, l’aspirina a no valutato, in un totale di 134.470 mini assoluti, l’effetto era relativa- basse dosi ha favorito gli eventi partecipanti, gli effetti prognostici mente modesto (range tra -2,5 e emorragici, con un incremento del del trattamento con aspirina a basse 0,1%). Non sono emersi effetti sul- rischio stimabile intorno al 44% per dosi (variabili negli studi da un mini- la mortalità cardiovascolare [odds i sanguinamenti totali [odds ratio mo di 100 mg a giorni alterni a un ratio 0,95 (0,86-1,05)] o sulla mor- 1,44 (1,32-1,57)]. Ad eccezione del- massimo di 100 mg/die). I pazien- talità per tutte le cause [odds ratio lo stroke emorragico, l’aumento del ti considerati nella revisione erano 0,98 (0,93-1,03)], valutate su periodi rischio era presente in tutte le tipo- soggetti di età ≥ 40 anni, che non di follow-up compresi tra 3,6 e 10,1 logie di evento (+58% per i sangui- presentavano evidenza clinica di anni. L’unico trial che ha evidenzia- namenti intestinali maggiori, +53% malattia cardiovascolare o aumen- to un effetto sulla mortalità è stato per le emorragie extracraniche e tato rischio di sanguinamento. Gli l’ASPREE (ASPirin in Reducing Events +31% per le emorragie intracrani- outcomes primari di efficacia inclu- in the Elderly), condotto su pazienti che). La non significatività nel caso devano eventi cardiovascolari non anziani di età ≥ 70 anni. In questo dello stroke emorragico era tuttavia fatali (infarto miocardico e stroke), studio la mortalità per tutte le cau- influenzata dall’incidenza relativa- mortalità cardiovascolare e mortalità se è risultata del 15% più alta nel mente bassa di tale evento. 4 P. Ballo
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In conclusione, i dati di questa re- di coorte condotto su oltre ottanta- da della prevenzione primaria era
visione sistematica indicano che la mila infermiere professionali ame- appena iniziato. Si sarebbe rivelato
terapia con aspirina a basse dosi per ricane senza storia di malattia car- molto più complesso di quello che
la prevenzione primaria delle malat- diovascolare, dove le pazienti che la maggioranza di questi studi ini-
tie cardiovascolari può associarsi a assumevano aspirina mostravano ziali poteva far prospettare.
una modesta riduzione nel rischio di un rischio di infarto miocardico in-
eventi cardiovascolari, senza effetti feriore del 25% rispetto a quelle che I primi anni Duemila:
sulla mortalità. Questo potenziale non la assumevano, nuovamente focus sul diabete
effetto benefico è tuttavia controbi- senza differenze nel rischio di stroke Nel primo decennio degli anni Due-
lanciato da un significativo aumento ischemico o morte cardiovascolare, mila, l’interesse sull’aspirina come
del rischio di eventi emorragici. con un trend non significativo verso antiaggregante in prevenzione pri-
una maggiore incidenza di emorra- maria si focalizzò con particolare
Aspirina in prevenzione gie subaracnoidee. attenzione sui pazienti diabetici.
primaria: le prime evidenze Sulla base di queste e altre evi- Nel 2003, l’American Diabetes As-
A differenza del campo della pre- denze, nel 1994 una collaborative sociation (ADA) raccomandava la
venzione secondaria, dove l’utili- review dell’Antiplatelet Trialists’ Col- terapia con aspirina 81-325 mg/die
tà clinica dell’aspirina si è definita laboration concludeva per una pos- in tutti i pazienti diabetici ad alto
con relativa rapidità ed è ormai sibile utilità clinica dell’aspirina in rischio senza aumentato rischio di
ampiamente consolidata, il ruolo prevenzione primaria, stimando il sanguinamento. Nella definizione
dell’aspirina come antiaggregante beneficio in una riduzione di circa di alto rischio ricadevano sogget-
in prevenzione primaria ha rap- un terzo nel rischio di infarto mio- ti con storia di fumo, ipertensione,
presentato negli ultimi decenni (e cardico non fatale ma sottolinean- obesità, dislipidemia, familiarità per
rappresenta tuttora) un argomento do che la terapia si associava ad un malattia coronarica, albuminuria
controverso, su cui esistono dati ed aumento, seppur non significativo, ed età > 30 anni. La stessa posi-
evidenze discordanti. del rischio emorragico. Tra il 1996 zione veniva confermata nel 2007
I primi trials randomizzati che han- e il 1997 due statements, rispetti- in un documento congiunto ADA/
no valutato l’effetto dell’aspirina vamente dell’USPSTF e dell’Ameri- AHA, con una dose suggerita di
nell’ambito della prevenzione pri- can Heart Association (AHA), affer- 75-162 mg/die e con minime varia-
maria sono stati due studi condotti mavano in modo concorde che, al zioni negli elementi ritenuti in gra-
su medici sani. Nel British Doctors’ momento, non vi erano sufficienti do di conferire un alto rischio (non
Study, condotto negli anni ’80 in evidenze per formulare raccoman- più presente l’obesità, limite di età
Gran Bretagna su circa cinquemila dazioni e che, pertanto, l’eventuale spostato a > 40 anni). Il documento
medici maschi sani e pubblicato sul utilizzo dell’aspirina in prevenzione riconosceva tuttavia che la racco-
British Medical Journal nel 1988, la primaria si doveva basare solo su mandazione si basava in massima
terapia con aspirina 500 mg/die si valutazioni cliniche individuali. parte su dati epidemiologici e sot-
associava ad un trend verso la ridu- Ulteriori studi sembravano tuttavia tolineava la sostanziale scarsità di
zione del rischio di infarto miocardi- confermare un promettente ruolo trials randomizzati controllati che
co, ma il risultato non raggiungeva dell’aspirina in prevenzione pri- la supportassero. In effetti, fino a
la significatività. Nel Physicians’ He- maria. Nel 1998, il possibile effetto quel momento l’unico trial rando-
alth Study, condotto negli USA su benefico in termini di riduzione del mizzato controllato che aveva te-
oltre ventiduemila giovani medici rischio di infarto miocardico veniva stato l’efficacia dell’aspirina come
maschi sani e pubblicato sul New confermato dai trials randomizzati prevenzione primaria in pazienti
England Journal of Medicine l’an- TPT (Thrombosis Prevention Trial) e diabetici era stato il trial ETDRS (Ear-
no successivo, il gruppo trattato HOT (Hypertension Optimal Treat- ly Treatment Diabetic Retinopathy
con aspirina 325 mg/die mostrava ment), condotti rispettivamente su Study), condotto su 3.711 diabeti-
una riduzione del 44% del rischio pazienti ad alto rischio di eventi ci randomizzati a trattamento con
di infarto miocardico rispetto al ischemici e su pazienti ipertesi. Nel aspirina 325 mg x 2/die o placebo
gruppo trattato con placebo, sen- 2000, una review sistematica dei e pubblicato su JAMA nel 1992. Lo
za effetti sul rischio di stroke ische- trials disponibili concludeva nuova- studio aveva mostrato un trend
mico o morte cardiovascolare. Il mente per una significativa effica- verso la riduzione del rischio di in-
gruppo trattato presentava anche cia dell’aspirina nel ridurre il rischio farto miocardico, peraltro senza al-
una maggiore incidenza di stroke di infarto miocardico in prevenzio- cun impatto sull’endpoint primario
emorragici, ma la differenza non era ne primaria, senza effetti sul rischio (costituito dalla mortalità per tutte
significativa. Risultati simili emerge- di stroke né sulla mortalità. le cause), ma il risultato non aveva
vano anche da un successivo studio Il percorso dell’aspirina sulla stra- raggiunto la significatività.
Efficacia e sicurezza dell’aspirina in prevenzione primaria 5TM 5 2022 SCIENZA E CULTURA Nel 2008, due importanti trials ran- pure maschi < 50 anni e femmi- Collaboration sui 6 maggiori trials domizzati su pazienti diabetici han- ne < 60 anni di età con fattori di randomizzati disponibili (i suddet- no ridimensionato fortemente le rischio). ti British Doctors’ Study, Physicians’ aspettative sull’aspirina come stru- Health Study, TPT, HOT, Primary Pre- mento di prevenzione primaria nel Oltre il diabete: vention Project e WHS) indicavano diabete. ll primo di questi è stato lo il dibattito continua che il beneficio netto della terapia studio JPAD (Japanese Primary Pre- Parallelamente ai trials sui pazienti con aspirina in prevenzione prima- vention of Atherosclerosis with Aspirin diabetici, nei primi anni Duemila ria era mal valutabile proprio per- for Diabetes), in cui sono stati rando- continuava anche il dibattito sull’u- ché ampiamente controbilancia- mizzati più di 2.500 pazienti diabe- tilità dell’aspirina in prevenzione to da un considerevole aumento tici. Nonostante il gruppo trattato primaria nella popolazione gene- degli eventi emorragici maggiori. con aspirina (81-100 mg/die) abbia rale. Nel 2001 il Primary Prevention Nello stesso anno, le nuove linee mostrato une riduzione del 20% nel Project – un altro trial randomizzato guida ACC/AHA sulla prevenzione rischio di eventi cardiovascolari, an- controllato condotto su oltre 4.000 primaria delle malattie cardiova- che in questo caso il risultato non pazienti con fattori di rischio cardio- scolari riducevano la forza della raggiungeva la significatività stati- vascolare – aveva mostrato un effet- raccomandazione rispetto al 2002, stica. Anche l’endpoint composito to benefico dell’aspirina (100 mg/ specificando che la terapia con di eventi emorragici non mostrava die) su vari endpoints cardiovasco- aspirina 75-100 mg/die poteva differenze significative. Il secondo lari inclusa la mortalità, rilevando essere considerata (classe IIb) in è stato lo studio POPADAD (Preven- tuttavia un notevole aumento (con pazienti ad alto rischio cardiova- tion Of Progression of Arterial Disea- un incidenza più che triplicata) scolare, di età 40-70 anni e senza se And Diabetes), condotto su oltre del rischio di sanguinamenti mag- aumentato rischio di sanguina- 1.000 pazienti diabetici con indice giori. L’AHA, nelle linee guida sulla mento. Sempre nel 2009, una nuo- caviglia-braccio < 1. Ancora una prevenzione primaria delle malat- va statement della USPSTF sottoli- volta, non si rilevavano differenze di tie cardiovascolari pubblicate nel neava nuovamente l’importanza di outcome tra il gruppo trattato con 2002, raccomandava la terapia con trattare con aspirina solo i pazienti aspirina e il gruppo placebo, né in aspirina 75-160 mg/die solo in pa- in cui il beneficio atteso poteva termini di eventi ischemici, né in zienti ad alto rischio cardiovasco- superare gli svantaggi legati all’au- termini di sanguinamenti. lare e senza aumentato rischio di mentato rischio emorragico. Nonostante queste nuove eviden- sanguinamento, sottolineando che ze negative, nel 2010 un ulteriore in questi pazienti il beneficio atteso L’ESC (European Society documento congiunto tra ADA, poteva superare gli svantaggi legati of Cardiology) prende posizione AHA e American College of Cardio- all’aumentato rischio emorragico. Fino a quel momento l’ESC non ave- logy (ACC) confermava le prece- Nello stesso anno, la stessa posizio- va ancora affrontato l’argomento in denti raccomandazioni del 2003 ne era sancita anche da una state- maniera dettagliata, limitandosi a e del 2007 sull’uso dell’aspirina in ment della USPSTF. pochi interventi come quello nelle prevenzione primaria nei pazienti Non mancavano peraltro risultati raccomandazioni sulla prevenzione diabetici ad alto rischio senza au- discordanti. Nel 2005 il trial WHS della malattia coronarica pubblicate mentato rischio di sanguinamento, (Women’s Health Study) – un ampio del 1998, dove si ricordava una pos- specificando che l’alto rischio era trial condotto su circa 40.000 don- sibile utilità della terapia con aspiri- definito da una probabilità ≥ 10% ne sane randomizzate a terapia con na in pazienti ipertesi e in soggetti di eventi cardioascolari a 10 anni. aspirina o placebo e seguite per un con rischio cardiovascolare “parti- Si sottolineava nuovamente l’im- follow-up di 10 anni – non mostrava colarmente alto”. Ancora nel 2007, portanza di fumo, ipertensione, di- alcun effetto benefico dell’aspirina in un documento congiunto redat- slipidemia, familiarità e albuminuria sul rischio di infarto miocardico. to dall’ESC e dall’European Associa- come fattori in grado di conferire Contrariamente ai precedenti studi, tion for the Study of Diabetes (EASD) un alto rischio, mentre il criterio il trial mostrava nel gruppo trattato su diabete, pre-diabete e malattie legato all’età veniva ulteriormente con aspirina una riduzione del 24% cardiovascolari, non si faceva cenno spostato a > 50 anni per gli uomini nel rischio di stroke. Lo studio sot- alla terapia con aspirina in preven- e > 60 anni per le donne. La racco- tolineava inoltre anche un signifi- zione primaria per la prevenzione mandazione era in classe IIa per i cativo aumento del 40% nel rischio dell’infarto. Tuttavia, sulla scia delle diabetici ad alto rischio, mentre era di sanguinamenti gastrointestinali nuove evidenze, nel 2012 l’ESC de- in classe IIb per i pazienti diabetici maggiori. cise di prendere posizione sull’ar- a rischio intermedio (ad esempio Nel 2009, le conclusioni di una me- gomento, pubblicando linee guida anziani senza fattori di rischio, op- tanalisi dell’Antithrombotic Trialists’ sulla prevenzione cardiovascolare 6 P. Ballo
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Il tortuoso percorso dell’aspirina lungo la strada della prevenzione primaria
British Doctors' Study (1988): non beneficio in pazienti sani AHA (2002): aspirina 75-160 mg/die in pazienti ad alto rischio
Physicians’ Health Study (1989): -44% nel rischio ADA (2003): aspirina 81-325 mg/die in pazienti diabetici di età >30 anni ad alto rischio
di infarto in pazienti sani ADA/AHA (2007): aspirina 75-162 mg/die in pazienti diabetici di età >40 anni ad alto rischio
ETDRS (1992): non beneficio in pazienti diabetici
AHA (2009): aspirina 75-100 mg/die in pazienti di età 40-70 anni ad alto rischio
TPT (1998): -20% nel rischio di eventi ADA/AHA/ACC (2010): aspirina 75-162 mg/die in pazienti diabetici di età
coronarici in pazienti ad alto rischio >50 anni (uomini) e >60 anni (donne) ad alto rischio (classe IIa). Può essere
HOT (1998): -15% nel rischio di eventi CV considerata in pazienti diabetici a rischio intermedio (classe IIb)
maggiori in pazienti ipertesi ESC/EACP (2012): aspirina non raccomandata né nella popolazione
Primary Prevention Project (2001): -33% nel rischio generale né in soggetti diabetici (classe III). Può essere considerata in
di eventi CV in pazienti con fattori di rischio pazienti ipertesi con disfunzione renale o ad alto rischio (classe IIb)
JPAD (2008): non beneficio in pazienti diabetici ESC/EASD (2013): aspirina non raccomandata in pazienti
diabetici a basso o medio rischio (classe III). Può essere
POPADAD (2008): non beneficio in pazienti considerata (classe IIb) in pazienti diabetici ad alto rischio
diabetici con indice caviglia-braccioTM 5 2022 SCIENZA E CULTURA
nell’ambito della prevenzione pri- primaria. Secondo le ultime linee Considerazioni conclusive
maria. Tre importanti trials rando- guida ESC del 2021, in particolare, Nonostante le discrepanze tra le
mizzati hanno aggiunto ulteriori e la terapia con aspirina in prevenzio- raccomandazioni delle attuali linee
preziose informazioni: ne primaria può essere considerata guida, è ragionevole osservare che
• lo studio ASCEND (A Study of Car- in pazienti diabetici ad alto rischio un elemento comune su cui esse
diovascular Events iN Diabetes) (classe IIb), mentre non è racco- concordano, fondamentale per la
ha valutato l‘efficacia di aspirina mandata in pazienti con rischio decisione clinica, è la presenza di un
100 mg/die in oltre 15.000 dia- cardiovascolare basso o interme- alto rischio cardiovascolare, tale da
betici di età ≥ 40 anni, seguiti per dio, a causa dell’aumentato rischio far sì che i benefici attesi superino gli
un follow-up di 7,4 anni. Il braccio di eventi emorragici (classe III). Vie- svantaggi legati all’aumentato rischio
trattato mostrava una riduzione ne inoltre sottolineato che, anche emorragico. C’è peraltro una sostan-
del 12% del rischio eventi cardio- in casi particolari di pazienti non ziale concordanza, particolarmente
vascolari, a fronte di un aumen- diabetici con rischio particolar- per le linee guida americane, nel de-
to del 29% nel rischio di eventi mente elevato, non può escludersi finire come una probabilità ≥ 10% di
emorragici maggiori; che i potenziali benefici della tera- eventi cardiovascolari a 10 anni il livel-
• lo studio ARRIVE (Aspirin to Redu- pia possano superare gli svantaggi lo di rischio adeguato per identificare
ce Risk of Initial Vascular Events) derivanti dall’aumentato rischio i pazienti che possono giovarsi della
ha testato l’efficacia di aspirina emorragico. terapia con aspirina in prevenzione
100 mg/die in oltre dodicimila Le ultime linee guida ACC/AHA sulla primaria. Anche se la definizione di
pazienti a moderato rischio car- prevenzione primaria delle malat- questo cut-off apre l’ulteriore proble-
diovascolare, di età ≥ 55 anni tie cardiovascolari, pubblicate nel ma di come tale rischio possa essere
(uomini) o ≥ 60 anni (donne), se- 2019, hanno confermato in massi- calcolato in maniera sufficientemen-
guiti per un follow-up mediano di ma parte le posizioni già espresse in te accurata – problema per il quale
5 anni. Non sono stati osservati precedenza. La terapia con aspirina sono comunque ormai disponibili
effetti benefici sul rischio di even- 75-100 mg/die può essere conside- scores ampiamente validati – un’at-
ti cardiovascolari, mentre il rischio rata in pazienti ad alto rischio cardio- tenta valutazione clinica individuale
di emorragie gastrointestinali era vascolare, di età 40-70 anni e senza con identificazione dei pazienti ad
aumentato di circa il doppio. I ri- aumentato rischio di sanguinamen- alto rischio sembra, allo stato dell’ar-
sultati di questo studio erano co- to (classe IIb). L’aspirina non è racco- te, l’approccio più razionale per la de-
munque inficiati da un numero mandata in pazienti > 70 anni o in cisione di iniziare la terapia.
di eventi cardiovascolari inferiore adulti di qualunque età che presen-
a quello atteso, tale da portare tino aumentato rischio di sanguina- piercarlo.ballo@uslcentro.toscana.it
gli autori a modificare l’endpoint mento (classe III).
primario durante lo studio (inclu- Infine la USPSTF, basandosi sulla
dendo attacchi ischemici transi- recente metanalisi pubblicata su Take home message
tori e angina instabile); JAMA, ha modificato le proprie rac- Nonostante vi sia ancora un certo
• infine, anche lo studio ASPREE comandazioni del 2016 restringen- livello di incertezza dovuta ad evi-
(ASPirin in Reducing Events in the dole ulteriormente. In questa nuova denze discordanti, è verosimile ipo-
Elderly), condotto sul quasi 20.000 statement, la USPSTF raccomanda di tizzare che la terapia con aspirina in
pazienti di età ≥ 70 anni rando- valutare individualmente la possibili- prevenzione primaria possa com-
mizzati ad aspirina 100 mg/die o tà di iniziare l’uso di aspirina a basse portare una riduzione del rischio di
placebo e seguiti per un follow-up dosi in prevenzione primaria negli eventi cardiovascolari, in particolare
di 4,7 anni, non ha evidenziato ef- di infarto miocardico, senza signifi-
adulti di età 40-59 anni che hanno
cativi effetti sulla mortalità. L’entità
fetti sul rischio di eventi cardio- un elevato rischio cardiovascolare,
di questo effetto sembra tuttavia
vascolari, confermando invece sottolineando comunque che il be- piuttosto modesta ed è bilanciata
ancora una volta un aumento del neficio netto atteso in questo grup- da un aumento del rischio di eventi
38% nel rischio di eventi emorra- po è piccolo e che i pazienti che non emorragici anche maggiori. Pertan-
gici maggiori. sono ad aumentato rischio di sangui- to, la scelta di iniziare la terapia deve
namento e che sono disposti ad as- essere guidata da una valutazione
Le linee guida attuali sumere quotidianamente la terapia clinica individuale. In particolare, la
L’ESC ha pubblicato linee guida hanno maggiori probabilità di trarne terapia può essere considerata in
sulla prevenzione cardiovascolare beneficio. Al contrario, l’USPSTF non presenza di un rischio cardiovasco-
nel 2016 e nel 2021, conferman- raccomanda la terapia con aspirina lare sufficientemente alto da supe-
rare gli svantaggi derivanti dall’au-
do una posizione molto cauta sul in prevenzione primaria per gli adulti
mento del rischio emorragico.
ruolo dell’aspirina in prevenzione di età ≥ 60 anni.
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