Corso di Biosensori Dott. Andrea Spanu - A.A. 2020-2021

Corso di Biosensori
 A.A. 2020-2021

 Dott. Andrea Spanu
 andrea.spanu@unica.it

Informazioni generali sul corso di Biosensori
 Lezioni frontali

 • Introduzione ai concetti generali
 • Cos’è un sensore? Quali sono i parametri fisici/chimici di interesse in ambito biomedico?
 • Fondamenti di misure in ambito biomedico
 • Classificazione dei sensori e delle misure in ambito biomedico
 • Sensori fisici
 • Sensori temperatura
 • Sensori RTD
 • Termistori
 • Sensori di temperatura integrati
 • Sensori meccanici (forza/deformazione)
 • Strain gauge
 • Sensori piezoelettrici
 • Sensori basati su transistor organici

Informazioni generali sul corso di Biosensori
 Lezioni frontali

 • Sensori chimici
 • Sensori potenziometrici (elettrodo a vetro, elettrodi ionoselettivi…)
 • Sensori amperometrici (elettrodo di Clark e derivati)
 • Biosensori
 • Introduzione ai concetti generali
 • Immunosensori
 • Sensori enzimatici
 • Sensori basati su OCMFET
 • Elettrodi per rilevazione di biopotenziali

Informazioni generali sul corso di Biosensori
 Attività di laboratorio (max 20 ore)

 • Introduzione alla strumentazione di laboratorio (generatore di forma d’onda,
 oscilloscopio e alimentatore)
 • Caratterizzazione di un sensore di temperatura
 • Introduzione ai concetti base di concentrazione, molarità, osmolarità…
 • preparazione di soluzioni a diverso pH
 • Misure di pH
 • Sensore amperometrico di glucosio
 • preparazione di soluzioni a diversa concentrazione di glucosio
 • misura di concentrazione in campione ignoto
 • Funzionamento e caratterizzazione di dispositivi a semiconduttore organico
 • Rilevazione di temperatura con un sistema OCMFET/PVDF-TrFE

Informazioni generali sul corso di Biosensori

 Altre info

 • Modalità d’esame:
 • [In presenza] Prova scritta con domande aperte e a risposta multipla + eventuali esercizi
 riguardanti le attività del corso
 • [A distanza] Scritto su Moodle + orale
 • Orale opzionale
 • Valutazione delle attività di laboratorio (?)
 • Materiale didattico
 • Slide delle lezioni
 • Obbligo di frequenza
 • Materiale aggiuntivo: ‘’Sensori per misure biomediche’’, Pàtron Editore

Informazioni generali sul corso di Biosensori

 Tutor didattico

 Antonello Mascia

 antonello.mascia@unica.it

Componenti di uno strumento di misura
 Un sensore è uno dei componenti fondamentali di qualsiasi sistema/strumento di misura

 Analisi dei dati
 • Riconoscimento eventi (frequenza cardiaca, firing rate neuronale,…)
 • Elaborazione dati (mappe di connettività funzionale, metabolic rate,…)
 • Classificazione (Principal Component Analysis, pattern recognition,…)

Sensori e trasduttori
 • Sensore: è l’elemento sensibile che converte la grandezza fisica in ingresso in un
 grandezza fisica in uscita più facilmente manipolabile
 • Costituisce un’interfaccia con l’ambiente di misura
 • Costituisce spesso il limite dello strumento di misura stesso
 • Trasduttore: componente che ha lo scopo di convertire la variabile da misurare in una
 forma più facile da elaborare (solitamente un segnale elettrico). In generale un
 trasduttore converte l’energia che riceve in ingresso in un’altra forma (onda di
 pressione→segnale elettrico→vibrazione di un piezo)
 • Elemento critico dal punto di vista tecnologico
 • Altamente specializzato, costoso, delicato

 Differenza non sempre così netta (spesso i due termini sono usati come sinonimi)

Sensori e trasduttori

Sensori e trasduttori
 Trasduttore

 Sensore

Sensori e trasduttori

 Energia
 Radiante

 Meccanica

 Termica
 Sensore/ Segnale
 trasduttore Elettrico
 Elettrica

 Magnetica

 Chimica

Tipi di segnali

 SEGNALI RADIANTI Intensità, lunghezza d’onda, polarizzazione, fase
 Forza, pressione, torsione, flusso, volume densità, massa, posizione,
 SEGNALI
 sposta- mento, velocità, accelerazione, ampiezza e lunghezza d’onda
 MECCANICI
 acustica
 SEGNALI TERMICI Temperatura, calore, calore specifico, entropia, flusso di calore
 SEGNALI ELETTRICI Tensione, corrente, carica resistenza, induttanza, capacità, costante
 dielettrica, polarizzazione elettrica, frequenza
 SEGNALI Intensità di campo, momento, magnetizzazione, permeabilità
 MAGNETICI
 SEGNALI CHIMICI Composizione, concentrazione, tossicità, potenziale di
 ossidoriduzione, pH, inquinanti, velocità di reazione.

Sensori e trasduttori: classificazione
Principali classificazioni
• Trasduttori attivi e passivi
• Il principio fisico di trasduzione (resistivo, induttivo, capacitivo, piezoelettrico, elettrochimico,
 ecc.)

Altre classificazioni
• La grandezza misurata (es. potenziali elettrici, pressioni, portate, spostamenti, velocità, forze,
 impedenze, temperature, concentrazioni chimiche); un vantaggio di tale classificazione è quello
 che i differenti metodi utilizzati per la misura di una certa grandezza possono essere confrontate
 facilmente
• Il sistema fisiologico analizzato (sistema cardiovascolare, polmonare, nervoso, endocrino, ecc.)
• la specialità medica (pediatrica, ostetrica, cardiologica, neurologica, radiologica etc): esempio ECG
 fetale

Trasduttori attivi e passivi
 • Trasduttori passivi: l’energia è fornita principalmente dal segnale stesso
 • Termocoppie
 • Fotodiodi
 • Celle solari
 • elementi piezo e/o piro elettrici
 • …

 Trasduttore
 EIN EOUT
 passivo

Trasduttori attivi e passivi
 • Trasduttori attivi: l’energia è fornita da una sorgente ausiliaria esterna.
 Tecnicamente un trasduttore attivo agisce da controllore di energia ed è anche
 per questo chiamato trasduttore modulante.
 • Sensore di temperatura RTD (Resistance Temperature Detector)
 • Estensimetri (Strain Gauges)
 • Display a cristalli liquidi
 Sorgente ausiliaria

 EIN Trasduttore attivo EOUT

Classificazione secondo il principio fisico
 Trasduttori resistivi: convertono la grandezza da misurare in una variazione di resistenza o
 resistività secondo la relazione

 = 
 
 dove è la resistività, mentre L e A sono rispettivamente la lunghezza e l’area della
 sezione trasversale del materiale.

 La variazione di resistenza può essere indotta da:
 • variazioni di geometria (come nei potenziometri e negli estensimetri)
 • variazioni di temperatura (come nei termistori). Questo è dovuto al fatto che generalmente la
 resistività dei materiali utilizzati è temperatura dipendente

 = 

Classificazione secondo il principio fisico
 Trasduttori capacitivi: partendo dalla formula della capacità di un condensatore a facce
 piane parallele

 = 
 
 dove è la costante dielettrica, A è l’area delle facce mentre d la loro distanza

 La variazione di resistenza può essere indotta da:
 • variazioni di posizione relativa dei piatti (sfruttato in alcuni sensori di posizione)
 • variazioni della costante dielettrica (come in alcuni sensori di livello). Questo è dovuto al fatto
 che la di un materiale può variare in funzione del liquido nel quale è immerso.

Classificazione secondo il principio fisico
 Trasduttori induttivi a singolo avvolgimento: partendo dalla formula dell’induttanza

 = 2

 dove è la permeabilità magnetica del nucleo su cui si avvolgono le spire, F è una costante
 che tiene conto della geometria dell’induttore e n è il numero delle spire

 La variazione di resistenza può essere indotta da:
 • variazioni di posizione relativa del nucleo rispetto alle spire (sfruttato in alcuni sensori di
 posizione)

Classificazione secondo il principio fisico
 Trasduttori ad effetto Hall: differenza di potenziale generata dall’applicazione di un
 campo magnetico perpendicolare ad una superficie conduttiva percorsa da
 corrente.

Classificazione secondo il principio fisico
Trasduttori ad effetto Hall: differenza di potenziale generata dall’applicazione di un campo
magnetico perpendicolare ad una superficie conduttiva percorsa da corrente

 = Ԧ sin 

dove è il campo magnetico, Ԧ è la corrente, K è una costante che dipende dalla geometria
del sensore e l’angolo tra i versori del campo magnetico e della corrente.

Questo tipo di sensori vengono utilizzati come:
• Trasduttori di spostamento lineare o angolare (sfruttato in alcuni sensori di posizione)
• Misuratori di corrente

Classificazione secondo il principio fisico
 Trasduttori termoelettrici: generazione di una differenza di potenziale ai capi di una
 giunzione costituita da due metalli diversi nel caso in cui il punto di giunzione
 (giunzione calda) si trovi ad una temperatura diversa rispetto alle estremità libere
 (giunzione fredda).

 • = 2 − 1

 Questo fenomeno è chiamato effetto Seebeck.
 Il trasduttore più conosciuto che sfrutta questo fenomeno fisico è la termocoppia.

Classificazione secondo il principio fisico

 Sensori piezo e piroelettrici: si basano sul principio fisico per cui alcuni materiali
 cristallini (es.: quarzo) o polimeri con elevato momento di dipolo (es.: PVDF)
 producono una differenza di potenziale elettrico quando sono sottoposti ad una
 certa pressione o ad una certa variazione di temperatura.

 Sensori di tipo fotovoltaico: sfruttano il fenomeno fisico per cui i portatori di carica
 presenti nella banda di valenza di un semiconduttore quale il Silicio possono essere
 ‘’sbalzati’’ in banda di conduzione in seguito all’assorbimento di energia da parte di
 fotoni incidenti. Questo fenomeno genera delle coppie elettrone-lacuna libere che,
 se opportunamente indirizzate, possono generare una corrente elettrica misurabile.

Caratteristiche principali dei trasduttori - Esterne

 • Dimensioni ridotte (e comunque dipendenti dall’applicazione)
 • Facilità di posizionamento
 • Resistenza e durata (riutilizzabilità)
 • Basso costo (usa e getta)
 • Basso impatto ambientale (materiali riciclabili, bioriassorbibili,
 edibili…)
 • Minima invasività e massima biocompatibilità

Definizione biocompatibilità – un ripasso

“[The biocompatibility is defined as] the “[La biocompatibilità è definita come] la
ability of a material to perform with an capacità di un materiale di svolgere un
appropriate host response in a specific compito in una specifica applicazione,
application” (Williams, 2008). determinando un’opportuna risposta
 nell’organismo ospite” (Williams, 2008).

 In generale, si definiscono materiali biocompatibili quei materiali che abbiano
 proprietà meccaniche, chimiche ed elettriche tali da non arrecare danni ai sistemi
 biologici e da non essere a loro volta danneggiati dopo la loro inserzione
 all’interno di un organismo biologico o comunque dopo il loro posizionamento a
 contatto di tessuti biologici.

Definizione biocompatibilità – un ripasso
 • Stabilità chimica, in quanto variazioni delle sue proprietà chimiche potrebbero
 alterarne la funzionalità
 • Assenza di fenomeni cancerogeni
 • Assenza di fenomeni tossici
 • Assenza di fenomeni di rigetto
 • Assenza di cause che portano alla coagulazione del sangue
 • Presenza di opportune proprietà di resistenza meccanica
 • Densità non eccessiva per mantenere in limiti tollerabili il peso delle
 apparecchiature
 • Proprietà anti-corrosive, sia per non avere un deterioramento del materiale, sia per
 non porre in circolazione prodotti di corrosione che possono risultare nocivi
 • Possibilità di sterilizzazione senza degrado

Caratteristiche principali dei trasduttori - Interne

 • Velocità di risposta opportuna
 • Stabilità della reazione nella finestra temporale di misura (nel caso di
 biosensori o sensori chimici in generale)
 • Linearità
 • Sistema di calibrazione
 • Assenza di isteresi
 • Assenza di interazioni aspecifiche

Caratteristiche generali apparecchiature di sensing

 • Opportuno condizionamento del segnale (filtraggio, averaging,
 amplificazione…)
 • Opportuna banda passante
 • Elevato rapporto segnale rumore (SNR – Signal to Noise Ratio)
 • Minimizzazione di attenuazioni e distorsioni qualora ci fosse la necessità di
 accoppiamento tra vari stadi
 • Visualizzazione (o salvataggio e formattazione) ottimale dei dati
 • Schermatura contro le interferenze esterne

Principali fonti di rumore

 Per artefatti fisiologici si intendono tutti quei segali non utili nella misura che io sto
 effettuando che sono generati dall’organismo vivente. Ad esempio, se voglio effettuare la
 misurazione di un segnale elettroencefalografico quello che succede è che l’elettrodo non
 acquisisce solo il potenziale elettrico celebrale di interesse generato in quella zona in cui è
 posizionato l’elettrodo, ma può succedere che a a questo segnale utile si può sommare un
 artefatto derivante dall’attività elettrica dei muscoli orbitali.

 Gli artefatti fisiologici possono quindi essere definiti come segnali che il nostro corpo
 inevitabilmente genera e che possono accoppiarsi al segnale che invece vogliamo misurare
 (altro es.: segnale elettrocardiografico durante misure elettromiografiche).

Principali fonti di rumore

 Artefatti non fisiologici: includono tutti quei disturbi che provengono dall’esterno e
 possono essere generati:
 - da problemi che si hanno durante la misura; per esempio nel caso dell’EEG se l’elettrodo non è
 ben adeso allo scalpo questo genera degli artefatti da movimento a bassa frequenza i quali
 alterano la qualità del segnale,
 - possono provenire dalla stessa strumentazione elettronica che di fatto non è una
 strumentazione ideale ma può generare rumore che si somma al segnale utile. Questo aspetto
 è particolarmente critico nelle misure biomediche in quanto il rumore della strumentazione
 elettronica ha un’ampiezza spesso comparabile a quella dei segnali che stiamo studiando
 (ordine dei µV)
 - interferenze elettromagnetiche provenienti da altri dispositivi che suono nel luogo in cui si
 effettua la misura o il rumore di linea (50 Hz).

Principali fonti di rumore

Principali fonti di rumore

 Artefatto da movimento

Principali fonti di rumore

 Wandering della baseline

Principali fonti di rumore

 Sovrapposizione di segnale elettro miografico

Principali fonti di rumore

 Interferenza di rete

Criteri per la scelta di un sensore

 • Campo di misura (es.: 200-400 °C) o span di misura (es.: 200 °C)
 • Accuratezza, precisione e risoluzione desiderate
 • Costi (legati al punto precedente)
 • Caratteristiche dinamiche
 • Livello di affidabilità (es.: indice chiamato MTBF – Mean Time Between Failures)
 • Materiali (aspetto cruciale in ambito biomedico)
 • Invasività
 • …

Criteri per la scelta di un sensore

 ESEMPIO: Sensore di temperatura

 • il campo di misura e la risoluzione complessiva sulla misura si influenzano
 mutuamente nel caso di conversione digitale del segnale fornito dal sensore

 Qual è il migliore?

Criteri per la scelta di un sensore

 ESEMPIO: Sensore di temperatura

 • il campo di misura e la risoluzione complessiva sulla misura si influenzano
 mutuamente nel caso di conversione digitale del segnale fornito dal sensore

 Dipende. Non è sempre consigliabile scegliere il sensore con il massimo campo di misura
 in quanto ciò potrebbe comportare una degradazione della risoluzione e, di
 conseguenza, un aumento del rumore di quantizzazione. D’altra parte, in alcune
 applicazioni una risoluzione elevata non è essenziale. Questo aspetto deve essere
 attentamente valutato in fase di progettazione.

Misure in ambito biomedico
 Definizione dal libro di testo ‘’Sensori per misure biomediche’’,
 Pàtron Editore

 Lo scopo ultimo della misura in ambito medico è quello di descrivere
 la “storia naturale” della malattia in modo che gli indicatori di
 ciascuno stadio di essa per ogni individuo possano avere carattere
 predittivo e possibilmente conducano ad azioni di prevenzione.

 Le misure sugli esseri viventi comportano spesso una varietà
 d’interazioni che possono essere di tipo biochimico, fisiologico o
 addirittura psicologico e che diventano talvolta difficilmente
 valutabili attraverso un processo di riduzione ed analisi.

 Nella definizione delle specifiche dei sistemi di misura ci si riferisce a
 distribuzioni statistiche e a funzioni di probabilità anziché a valori
 strettamente deterministici.

Principali tipi di misura in campo biomedico
 Variabile misurata o tecnica di misura Range di misura Frequenza del segnale misurato [Hz]

Pressione arteriosa 10-300 mmHg 0-50

Pressione venosa 0-50 mmHg 0-50

Pressione gastrointestinale 0-80 mmHg 0-10

Pressione vescicale 1-100 mmHg 0-10

Pressione intracranica 10-60 mmHg 0-40

Portata volumetrica di sangue 1-300 10-6 m3/s 0-20

Frequenza respiratoria 2-50 respiri/min -

Temperatura corporea 32-42 °C 0-0.1

Principali tipi di misura in campo biomedico
 Frequenza del segnale misurato
 Variabile misurata Range di misura
 [Hz]

Potenziali nervosi 0.01-3 mV 0-104

Elettrocardiografia (ECG) 0.5-4 mV 0.01-250

Elettroencefalografia (EEG) 5-300 µV 0-150

Elettrogastrografia (EGG) 0.01-1 mV 0-1

Elettromiografia (EMG) 0.1-5 mV 0-104

Elettrooculografia (EOG) 0.05-3.5 mV 0-50

Risposta galvanica cutanea 1-500 Kohm 0.01-1

Magnetocardiografia (MCG-SQUID) -1000 pT 0-50

Principali tipi di misura in campo biomedico
 Frequenza del segnale misurato
 Variabile misurata Range di misura
 [Hz]

pH del sangue 6.8-7.8 0-2

pH gastrico 3-13 0-1

Gas disciolti nel sangue:

pO2 30-100 mmHg 0-2

pCO2 40-100 mmHg 0-2

pN2 1-3 mmHg 0-2

pCO 0.1-0.4 mmHg 0-2

Principali tipi di misura in campo biomedico
 Frequenza del segnale misurato
 Variabile misurata Range di misura
 [Hz]

Urea:

Biosensore a ureasi 10-4-10-2 M 0-1

Glucosio:

Biosensore a glucoso-ossidasi 10-3-10-1 M 0-1

Principali ioni nel plasma:

Na+ 0.05-0.3 M 0-2

K+ 0.001-0.01 M 0-2

Mg++ 0.0002-0.002 M 0-2

Ca++ 0.05-0.2 M 0-2

Classificazione misure biomediche
 • Non invasive: quando preleva il segnale dal paziente senza causargli traumi, lesioni
 o significative alterazioni dei suoi parametri vitali.
 • ECG
 • EMG
 • EEG
 • suoni cardiaci o polmonari
 • pressione arteriosa
 • pressione intracranica
 • temperatura
 • pO2 (spirometria)
 • volumi polmonari (spirometria)
 • …

Classificazione misure biomediche
 • Invasive o minimamente invasive: …
 • misura del glucosio
 • gittata cardiaca (termodiluizione)
 • pressione oculare
 • sonde endovascolari
 • sonde intra esofagea
 • …

Classificazione misure biomediche

 • Dirette: rilevano le quantità fisiche e chimiche d’interesse semplicemente
 confrontandole con valori di riferimento. Un esempio di misura diretta è quello
 della resistenza della pelle che confronta direttamente la resistenza rilevata con
 una standard. Le misure realmente dirette sono molto poche…

 • Indirette o inferenziali: si basano su relazioni matematico-statistiche che
 intercorrono tra variabili che non possono invece essere misurate direttamente.
 Naturalmente le relazioni suddette vengono determinate sia sulla base di analisi
 teoriche, sia con tecniche empiriche che coinvolgono altre misure, spesso meno
 significative.

Esempio: Misura della gittata cardiaca
 La gittata (o portata) sanguigna è un parametro di fondamentale interesse biomedico (tipicamente
 viene rilevata durante la terapia intensiva):
 Bassa portata media --> bassa pressione, bassa ossigenazione tessuti (possibili necrosi), shock,
 insufficienza renale....

 Valori tipici (medi) di portata cardiaca:
 4-8 L/min

 Volume cuore:
 70-100 ml

 Frequenza cardiaca media a riposo:
 60-90 bpm

 Stroke Volume normale = 60-100 ml

Esempio: Misura della gittata cardiaca
 Metodo di Fick: indiretto e invasivo. Introdotto nel 1870 da Fick, si basa sul principio per cui la
 quantità di una sostanza sottratta al sangue da un organo (o consumata in generale) nell’unità di
 tempo, è data dalla differenza artero-venosa (A-V) di concentrazione della sostanza, moltiplicata
 per il flusso (legge di conservazione di massa).

 Con questo principio si può dunque determinare la gittata cardiaca misurando la quantità di O2
 consumata dall’organismo in un dato periodo di tempo e dividendo questo valore per la differenza
 A-V.

Esempio: Misura della gittata cardiaca
 Dato che il sangue arterioso ha la stessa composizione in ogni parte del corpo, si può misurare il
 suo contenuto in O2 su campioni prelevati da qualunque arteria. Il sangue venoso deve invece
 essere prelevato dall’arteria polmonare mediante cateterismo. Il consumo globale di ossigeno
 viene invece misurato tramite uno spirometro.

Esempio: Misura della gittata cardiaca
 Il calcolo della gittata cardiaca (di fatto
 quella del ventricolo sinistro) viene
 dunque effettuata utilizzando la
 seguente formula:

 ෠2 
 =
 2 − 2 

 dove ෠2 è la quantità di ossigeno
 consumata nell’unità di tempo a livello
 polmonare (ml/min) mentre 2 e 2
 sono i rapporti delle quantità di O2 per
 litro di sangue arterioso e venoso
 rispettivamente (ml/ml).

Esempio: Misura della gittata cardiaca
• Conoscenza della velocità istantanea del flusso in un punto del vaso e integrazione
 sulla sezione:
 • Flussimetri elettromagnetici o velocimetri
 
 ∙ = ∙ =
 
 Un conduttore, che si muove attraverso un campo
 magnetico (CM), genera un campo elettrico
 perpendicolare alla direzione del movimento e alle
 linee di forza del CM stesso. Vaso sanguigno posto tra
 due poli di un magnete più due elettrodi collocati ai
 due lati del vaso, perpendicolarmente alle linee di
 forza del magnete. Quando il sangue (conduttore
 perché contiene elettroliti) scorre attraverso il CM, tra
 i due elettrodi si genera un voltaggio proporzionale
 all’entità del flusso.

Misura della gittata cardiaca

 • Un altro esempio di metodo indiretto (‘’minimamente’’ invasivo) è quello della misura
 della portata sanguigna in uscita dal cuore attraverso l’aorta (gittata cardiaca), che
 utilizza il principio di diluizione del tracciante. Mediante l’uso di cateteri, s’inietta un
 indicatore (solitamente una soluzione di destrosio a 4 °C) e si misura la variazione nel
 tempo della concentrazione dell’indicatore nel sistema cardiovascolare: relazione tra
 gittata e concentrazione dell’indicatore.
 • Andando a misurare la temperatura della mistura sangue/fluido si risale all’entità della
 diluizione del fluido che è legata alla portata sanguigna
 • La temperatura è misurata tramite un termistore
 • Ipotesi: il fluido immesso non varia la portata in modo significativo e che tra monte (dove
 inietto il fluido) e valle (dove misuro la temperatura) non ci sia perdita di calore

Esempio: Misura della gittata cardiaca
• Catetere inserito da vena cava in atrio DX, ventricolo
 DX, arteria polmonare
• iniezione del destrosio in atrio DX
 due termistori uno in vena cava (Ts, non risente
 dell’iniezione del bolo) e l’altro in arteria polmonare
 (misura Tm)
• Si tenta di iniettare il bolo in fase di diastole (il cuore si
 riempie prima della sistole) per sfruttare la fase
 sistolica (contrazione)
• sistema di sincronizzazione tramite rilevazione ECG

Problemi
• scambi di calore con l’esterno tramite il catetere
 fluttuazioni della temperatura del sangue (compensati con
 l’utilizzo dei due termistori)
• disomogeneità nell’iniezione del destrosio

Esempio: Misura della gittata cardiaca
TS= T del sangue prima dell’iniezione del bolo
TI= T del bolo iniettato TM
VI: volume iniettato
CO: Cardiac output (portata cardiaca);
t1 = istante di iniezione del bolo
 TS
t2 = istante in cui la T del sangue torna uguale
a quella prima dell’iniezione ∆TM
CONSIDERAZIONI:
• Maggiore è ∆t minore è la portata cardiaca
 (maggiore la portata, maggiore la diluizione,
 maggiore la velocità con cui la temperatura della
 mistura tenderà a quella sanguigna) t
• Tipicamente ∆TM molto piccole t1 t2
• Il sistema in esame è un sistema aperto: la ∆t
 circolazione polmonare funge da ‘’radiatore’’

Esempio: Misura della gittata cardiaca
TS= T del sangue prima dell’iniezione del bolo
TI= T del bolo iniettato
VI: volume iniettato
CO: Cardiac output (gittata cardiaca);
t1 = istante di iniezione del bolo
t2 = istante in cui la T del sangue torna uguale
a quella prima dell’iniezione

CONSIDERAZIONI:
• Maggiore è ∆t minore è la gittata cardiaca
 (maggiore la gittata, maggiore la diluizione,
 − 1 2
 =
 maggiore la velocità con cui la temperatura della ‫ ∆ ׬‬
 mistura tenderà a quella sanguigna)
• Tipicamente ∆TM molto piccole K1 e K2 sono costanti che
 dipendono dalla densità
• Il sistema in esame è un sistema aperto: la e dal calore specifico di
 circolazione polmonare funge da ‘’radiatore’’ sangue e tracciante

Esempio: Misura della gittata cardiaca

 Portata cardiaca metodo indiretto non invasivo: pletismografia ad impedenza
 elettrica. Si basa sul fatto che l’impedenza toracica varia col flusso sanguigno:
 • durante la fase di diastole, il ventricolo sinistro pompa un certo volume dV, detto
 stroke volume, nel sistema circolatorio provocando una diminuzione della resistenza
 (impedenza) dR
 • Misura a 4 elettrodi
 • si inietta corrente a 100 Khz (effetto si limita al riscaldamento per effetto Joule, no
 interferenza con il ciclo di stimolazione cardiaca)

Esempio: Misura della gittata cardiaca

Sistema a 4 elettrodi (riduzione dell’artefatto
dovuto all’impedenza degli elettrodi)

si usano 4 bande ma possono essere sostituiti con
elettrodi standard da ECG

Vengono iniettate correnti a bassa intensità (2
elettrodi)

Viene rilevata la tensione tra altri due 2 elettrodi

Esempio: Misura della gittata cardiaca
 Modello semplificato del torace

 A

 ∆ 
 L ∆ =
 ∆ 

 0 = ⇒ = 
 0

 2 2 Approccio non più utilizzato (equazione
 = ∙ ⟹ = ⟹ d = − 02
 dZ di Kubicheck - 1966) in quanto poco
 0
 accurato

Esempio: Misura della gittata cardiaca

 Misura tramite flussimetri magnetici:
 Metodo di Fick: indiretto e invasivo
 indiretto e invasivo

 Metodo della diluizione del Pletismografia ad impedenza:
 tracciante: indiretto e invasivo indiretto e non invasivo

 Qual è il migliore?

Esempio: Misura della gittata cardiaca

 Misura tramite flussimetri magnetici:
 Metodo di Fick: indiretto e invasivo
 indiretto e invasivo

 Metodo della diluizione del Pletismografia ad impedenza:
 tracciante: indiretto e invasivo indiretto e non invasivo

 DIPENDE!

I segnali biomedici
 Un modo comunemente utilizzato per classificare i segnali biomedici è la distinzione
 a seconda dei fenomeni che li generano. In particolare:

 Bioelettrici

 Biomagnetici

 Bioacustici

 Biochimici
 Biomeccanici

I segnali biomedici
• I segnali bioelettrici sono molto importanti in campo medico; essi sono
 generati dalle cellule nervose e muscolari, il cui potenziale di membrana sotto
 certe condizioni può venire eccitato generando un potenziale d’azione. Il
 relativo campo elettrico associato si propaga attraverso i tessuti biologici e il
 potenziale può essere registrato in punti definiti della superficie esterna
 eliminando la necessità di ricorrere a mezzi invasivi.
 Esempio di un tracciato EEG
 ONDA f [Hz] A [µV]
 Delta 1-4 fino a 200
 Theta 5-7 fino a 100
 Alfa 8-14 20-50
 Beta 15-30 5-20
 Gamma > 30 < 10

I segnali biomedici
 • Molti eventi d’interesse biomedico sono accompagnati da “rumori” che possono
 essere rilevati: pensiamo al fluire del sangue nelle arterie e attraverso le valvole
 cardiache. L’energia acustica associata si propaga attraverso i tessuti e questi
 segnali bioacustici (rumori di Korotkov o Korotkoff) possono così essere
 facilmente acquisiti con opportuni trasduttori sulla superficie del corpo
 (microfoni o accelerometri). Un altro esempio di segnale bioacustico è l’attività
 russatoria. Essa è generata in corrispondenza delle vie aeree superiori, non per
 vibrazione delle corde vocali (come accade per la voce), ma delle strutture
 faringee. Sono segnali periodici a bassa frequenza. Permettono la diagnosi delle
 apnee notturne.

I segnali biomedici
 • Alcuni organi come il cuore, i polmoni, il cervello producono campi magnetici di
 debole intensità. La misura di questi campi magnetici (segnali biomagnetici)
 fornisce delle informazioni non contenute negli altri segnali bioelettrici. Un
 esempio può essere la magnetoencefalografia.

 Università di Nottingham

I segnali biomedici
 • I segnali biomeccanici includono tutti i segnali originati da una qualunque funzione
 meccanica svolta dal sistema biologico in osservazione. Gli effetti meccanici non si
 propagano come quelli elettrici e la loro misura è per questo generalmente localizzata
 e spesso invasiva. Esempi di segnali biomeccanici includono: segnali di movimento e
 spostamento, pressione, flussi, etc…la misura di questi segnali richiede generalmente
 una grande varietà di trasduttori che devono essere posizionati nel sito di origine del
 segnale.

 Park, S.-H. et al., 2016.

I segnali biomedici
 Mappa delle vie metaboliche del corpo umano…

I segnali biochimici sono
prodotti dalle misure su
tessuti o composti esaminati
in laboratorio (ad esempio le
concentrazioni di ioni in
prossimità di una cellula,
biomarker tumorali, piccole
molecole, gas…).

Acquisizione di segnali biomedici

 Segnale analogico Segnale digitale

Acquisizione di segnali biomedici – strumentazione analogica
 Diverse sono le modalità di visualizzazione dei segnali rilevati:

 I registratori su carta. Sono generalmente del tipo a galvanometro: il segnale
 d’ingresso fa deviare di un angolo a esso proporzionale il braccio mobile alla cui
 estremità è posta la penna scrivente. I tipi più diffusi sono quelli a scrittura diretta per
 mezzo d’inchiostro o a stilo caldo oppure i registratori fotografico o a radiazione
 ultravioletta.

 Esempio di elettrocardiografo da
 riposo analogico multicanale

Galvanometro
Trasduce una corrente elettrica in un momento
magnetico

Costituito da una bobina immersa in un campo magnetico
e da un indicatore a lancetta fissato ad una molla

Se nelle spire della bobina circola corrente, il momento
meccanico dovuto al campo magnetico provoca una
rotazione della bobina stessa.

Grazie al momento di reazione, dovuto presenza di una
molla, la bobina è richiamata verso l’equilibrio dalla
coppia di richiamo (molla a spirale) e l’angolo di rotazione
della bobina è proporzionale alla corrente i che vi circola.

Acquisizione di segnali biomedici – strumentazione digitale
 Segnale analogico

 Sensore/Trasduttore Amplificatore Filtro Analogico

 Campionatore
 Elaborazione Digitale
 Quantizzatore

 Esempio di elettrocardiografo digitale

Caratteristiche di un sistema di misura

Le caratteristiche statiche descrivono il comportamento dello strumento di misura rispetto
ad un ingresso stazionario, cioè costante nel tempo, o rispetto ad un ingresso che varia molto
lentamente rispetto alle costanti di tempo di ingresso dello strumento (es.: temperatura,
peso, pressione…)

Le caratteristiche dinamiche descrivono la risposta di un strumento di misura rispetto ad un
ingresso variabile nel tempo, per esempio in strumenti destinati a misurare segnali (es.:
segnali EEG, EMG, ECG, accelerometri…)

Prestazioni statiche generali
 La caratteristica statica: di uno strumento definisce la relazione tra l’ampiezza della
 grandezza in ingresso e l’ampiezza della grandezza in uscita. Questa caratteristica è il più
 delle volte approssimabile con una retta:
 = ∙ + 

 • Sensibilità statica è la pendenza locale della caratteristica statica (nel caso la caratteristica
 sia una retta essa coincide con il coefficiente a).
 • Risoluzione è la più piccola variazione dell’ingresso per la quale si hanno variazioni
 apprezzabili dell’uscita.
 • Precisione è data dalla deviazione standard del coefficiente a avendo a disposizione una
 serie di misure.
 • Isteresi è provocata da fenomeni di frizione tra gli elementi di uno strumento di misura con
 il risultato che l’uscita assume valori diversi a seconda che un certo valore d’ingresso venga
 raggiunto per valori crescenti o decrescenti.

Prestazioni statiche generali

 Accuratezza. L’accuratezza di una misura, differenza tra il valore osservato e il valore vero, è una
 misura dell’ errore totale, dovuto sia all’errore sistematico (che assume lo stesso valore in prove
 ripetute ed è eliminabile con la calibrazione) sia all’errore accidentale o casuale, dovuto a una
 pluralità di fattori il cui effetto è impossibile (o non pratico) eliminare.

 Con l’accuratezza si fornisce l’intervallo entro cui è compreso il valore vero. Tale intervallo è
 espresso in percentuale del valore letto o (più spesso) del fondo scala dello strumento.

 L’accuratezza di uno strumento può essere calcolata in base ai dati di calibrazione. Secondo un
 approccio deterministico si assume come la massima differenza (in valore assoluto) tra l’ingresso
 misurato e quello predetto dalla curva di taratura (impropriamente chiamata in italiano curva di
 calibrazione) media, y=(z-b)/a.

Prestazioni statiche generali-Accuratezza e precisione
 1
 Nel primo caso (giocatore 1) le freccette sono
 attorno al centro. Nel secondo caso (giocatore
 2) invece vediamo che nell’insieme dei nostri
 lanci le freccette hanno colpito il bersaglio
 ‘’mediamente’’ più lontano dal centro.
 Possiamo dire che l’insieme di lanci del primo
 caso è più accurato del secondo. 2

 giocatore 1 più accurato del giocatore 2

Prestazioni statiche generali-Accuratezza e precisione

 Nel caso del giocatore 3, le freccette cadono 3
 “mediamente” attorno al centro vero ma
 questa volta però i lanci colpiscono il bersaglio
 con una maggiore dispersione. Anche nel caso
 del giocatore 4, come in quello del giocatore 2,
 le freccette hanno colpito il bersaglio
 “mediamente” lontano dal centro vero, ma qui 4
 con maggiore dispersione.

 giocatore 3 più accurato del giocatore 4

Prestazioni statiche generali-Accuratezza e precisione
In generale: il giocatore 1 è più accurato del giocatore 1 2
2, mentre il giocatore 3 è più accurato del 4. In più
potrei dire che, considerando la distanza “media” dei
lanci di ciascun giocatore dal centro vero, il giocatore 1
è accurato quanto il giocatore 3, ed il giocatore 2
quanto 4.

Prendiamo ora in considerazione, per ogni giocatore, la
“dispersione” dei lanci rispetto alla loro “media”. Con
riferimento alle figure, qualitativamente si può dire che 3 4
la dispersione è piccola nei casi 1 e 2, ed è più grande
nei casi 3 e 4. Questa dispersione è strettamente legata
al concetto di Precisione, tanto più piccola è la
dispersione tanto maggiore sarà la precisione. Si può
quindi affermare che i giocatori 1 e 2 sono più precisi
dei giocatori 3 e 4.

Prestazioni statiche generali-Accuratezza e precisione
 1 più accurato di 2 1 2
 3 più accurato di 4
 3 più accurato di 2
 1 e 2 più precisi di 3 e 4

 Nella definizione di Precisione non viene
 considerato il fatto che i lanci siano più o meno 3 4
 vicini al centro vero.

 Numero 2: esempio di errore sistematico spesso
 difficilmente individuabile…

Prestazioni statiche generali-Accuratezza e precisione

 Accuratezza: indica quanto uno strumento è capace di avere uscite il più possibile vicine al
 valore reale della grandezza di input.

 Il concetto di precisione è invece legato al grado di riproducibilità di una misura. In altre
 parole, se esattamente lo stesso valore viene misurato una certa quantità di volte, un
 sensore ideale avrà in uscita sempre lo stesso identico valore. I sensori reali daranno invece
 in uscita un range di valori distribuiti in una qualche maniera rispetto al valore corretto.

 Supponiamo per esempio che una pressione di esattamente 100 kPa sia applicata ad un
 sensore. Anche se l’input non cambia mai, gli output del sensore potrebbero variare
 considerevolmente.

Prestazioni statiche generali

 Il campo di misura: è il massimo intervallo di valori entro cui lo strumento è in grado di
 misurare la grandezza d’ingresso rispettando le specifiche dichiarate dal costruttore. Per
 uno strumento lineare, è di uso comune il termine campo di funzionamento lineare.

 Campo di normale funzionamento: è l’intervallo di valori entro il quale si trova l’uscita
 quando la grandezza d’ingresso è nel campo di misura

 Esempio

 Il sensore di temperatura commerciale LM35 ha un campo di misura tra -55 °C e 150 °C e
 un campo di funzionamento tra -550 mV e 1500 mV

Prestazioni statiche generali - Linearità
 Nella pratica, nessuno strumento ha una risposta perfettamente lineare, per cui è necessaria
 una misura dello scostamento dalla linearità.

 Come indice di tale scostamento, generalmente, si assume la massima deviazione di un
 qualunque punto di calibrazione dalla retta dei minimi quadrati, espressa come percentuale
 del valore letto, del fondo scala o di una loro combinazione.
 y

 z

Curva di taratura
Le prestazioni statiche sono ottenute da un
processo, detto taratura mediante il quale si
determina la relazione (curva di calibrazione)
tra l’uscita e l’ingresso desiderato dello
strumento. Durante la taratura si cercano di
mantenere costanti tutti gli altri ingressi
(indesiderati, modificanti), mentre l’ingresso
in esame è fatto variare internamente a un
prefissato campo di valori e si osservano i
conseguenti valori dell’uscita, una volta
raggiunto l’equilibrio.

Quando si tara uno strumento, l’ingresso
deve essere misurato con uno strumento
dotato di una precisione superiore a quella
dello strumento da tarare (di norma 10 volte
più preciso).

Curva di taratura

 È necessario evitare di confondere la taratura con la calibrazione: la taratura è
 un'operazione che permette di definire le caratteristiche metrologiche di uno
 strumento, la calibrazione ha come obiettivo rendere lo strumento più accurato.

 Taratura ≠ Calibrazione

 Calibration Adjustment

Curva di taratura
I parametri della retta di taratura possono essere determinati a partire dai dati sperimentali
utilizzando, ad esempio, il metodo dei minimi quadrati. Questo metodo porta a minimizzare
la somma dei quadrati delle differenze tra i dati indicati dallo strumento e quelli previsti dalla
retta e può essere utilizzato per approssimare anche curve diverse dalla retta.

 n = numero di misurazioni (n coppie (y, z));

 Una volta determinati i parametri a e b, la
 migliore stima del valore vero (y0) in
 corrispondenza della lettura z0 è data dalla
 seguente relazione:

Errori sulla caratteristica statica
Errore di offset: è il valore che assume l’uscita del trasduttore quando la grandezza da
misurare è nulla.
 ∆ 
Errore di linearità: % = 100
 − 

 ∆ : massimo
 scostamento dalla
 caratteristica lineare Caratteristica reale
 (misurata)
 Retta che meglio
 approssima
 la caratteristica
 reale (misurata)

 

Prestazioni statiche generali – Sensibilità statica
 La sensibilità statica. La sensibilità statica di uno strumento è la pendenza della curva
 di calibrazione in corrispondenza di uno specificato valore di ingresso. Se questa curva
 è un segmento di retta, la sensibilità non dipende dal valore della grandezza
 d’ingresso e coincide con il coefficiente angolare dell’equazione della retta.

 Ovviamente, perché la definizione sia significativa, la grandezza di uscita deve essere
 la grandezza fisica effettivamente osservata e non il significato dato ai numeri sulla
 scala. Ad esempio, in un manometro a indice la quantità in uscita letta sulla scala
 graduata è indicata in kPa, ma la grandezza fisica è in realtà la rotazione angolare
 dell’indice. Pertanto, la sensibilità statica del manometro è data in gradi/kPa.

Prestazioni statiche generali – Sensibilità statica

 La sensibilità di un sensore si può definire come la
 variazione del valore misurato (corrente, gradi
 angolari, tensione di soglia, resistenza, mobilità…) in
 funzione della variazione della quantità misurata
 (pressione, temperatura, concentrazione di un certo
 analita…):

 ℎ, , , …
 =
 
 Dove M è la quantità misurata

Sensibilità statica e limit of detection (LOD)
 Limit of detection (LOD) è la più piccola concentrazione di analita rilevabile da uno
 strumento. Idealmente dovrebbe essere limitata dalla sola risoluzione dello strumento
 stesso ed è definita come l’output per cui sussiste la seguente relazione:
 − ≥ 3 
 dove è il segnale in uscita dallo strumento in assenza dell’analita.

 Il LOD è limitato dal rumore intrinseco del sensore, dall’elettronica e dalle interferenze
 ambientali.

 : valore del segnale prima
 dell’introduzione dell’analita
 (blank)
 : valore del segnale dopo
 − 
 l’introduzione dell’analita

Sensibilità statica e limit of detection (LOD)

 Metodo per ottenere la
 sensibilità:
 y = mx + q
 Estrapolazione dalla retta di
 taratura

 y = valore misurato [Ampére]
 x = quantità misurata
 Non è il LOD! [Concentrazione]
 m = sensibilità
 [Ampére/concentrazione]

Sensibilità statica e limit of detection (LOD)
Possibile definizione del LOD: mimina concentrazione di analita che determina una variazione
dell’uscita pari a 3*BLANK (dove BLANK è il segnale misurato in un campione dove l’analita è
assente). Dunque:

LOD=(3*BLANK)/S S = sensibilità

ERGO: puoi avere un sensore sensibilissimo ma un alto LOD dovuto al livello di rumore della
misura.

Fonti di rumore principali (e distribuzioni spettrali [V2/Hz]):
 • Termico: S(f) = 4kRT
 • Shot: S(f) = 2aI0
 • G-R: S(f) = 0 / 1 + 2 2
 • Flickr: S(f) = ∗ / [ ≈ 2; ≈ 1]

Sensibilità statica e limit of detection (LOD)
Possibile definizione del LOD: mimina concentrazione di analita che determina una variazione
dell’uscita pari a 3*BLANK (dove BLANK è il segnale misurato in un campione dove l’analita è
assente). Dunque:

LOD=(3*BLANK)/S S = sensibilità

ERGO: puoi avere un sensore sensibilissimo ma un basso LOD dovuto al livello di rumore della
misura.

Altre fonti di rumore:
 • Drift del sensore nel tempo
 • Rumore di quantizzazione
 • Variazioni di pH o temperatura
 • Legami non specifici (cross-sensitivity)

Sensibilità statica e limit of detection (LOD)
 Limit of detection (LOD), altra definizione: specifica quantità rilevata per la quale la probabilità di
 avere un falso negativo (per esempio escludere erroneamente la presenza di una certa sostanza) e
 la probabilità di avere un falso positivo (indicare cioè la presenza di una sostanza che in realtà non
 è presente in soluzione) sono inferiori ad un certo valore. Questo valore è suggerito dallo IUPAC in
 0.05, il quale corrisponde ad una distanze tra i picchi delle due gaussiane (nel nostro caso il rumore
 e la risposta S-SB) pari a circa 3 deviazioni standard (del rumore). Questa definizione è ampiamente
 variabile e dipende dallo specifico campo applicativo.

 − ≥ 3 
IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry

Prestazioni statiche generali
 La deriva di zero e di sensibilità. In uno strumento lineare, gli ingressi
 modificanti/indesiderati possono alterare la curva di calibrazione media, variando sia
 il valore del coefficiente b (si parla allora di deriva di zero) sia il valore del coefficiente
 a (si parla allora di deriva di sensibilità).

 La risoluzione. Essa è espressa dalla più piccola variazione dell’ingresso in grado di
 determinare variazioni apprezzabili dell’uscita. In alternativa definisce soglia di
 sensibilità la più piccola variazione dell’ingresso in corrispondenza della quale l’uscita è
 apprezzabilmente diversa dallo zero. Spesso la risoluzione è data in percentuale del
 fondo scala.

 Fondo scala: in genere si indica come fondo scala il valore massimo dell’uscita di uno
 strumento.

Prestazioni statiche generali
 L’isteresi: origina dai fenomeni di dissipazione energetica (per esempio attrito interno o
 isteresi magnetica ) ed è apprezzabile in presenza di segnali anche lentamente variabili.
 Essa determina valori diversi dell’uscita a seconda che l’ingresso sia raggiunto per valori
 crescenti o decrescenti. L’isteresi può essere specificata in termini d’ingresso o di uscita
 ed è data, generalmente, come percentuale del fondo scala.

Caratteristiche dinamiche
 Nel dominio della frequenza:

 • Risposta in frequenza: curve del modulo e della fase rispetto alla frequenza (Diagrammi di Bode).
 • Campo di frequenza: intervallo di frequenze nel quale la curva di risposta in modulo non esce da
 una fascia di tolleranza prefissata.
 • Eventuale frequenza di risonanza.
 Nel dominio del tempo:

 • Tempo morto
 • Tempo di salita
 • Tempo di risposta
 • Costante di tempo
 • Tempo di assestamento
 • Sovraelongazione
 • Frequenza delle oscillazioni di assestamento
 • Fattore di smorzamento

Caratteristiche dinamiche

 Limite di velocità: massima velocità di variazione del misurando oltre la quale
 l’uscita non varia corrispondentemente.

 Tempo di recupero (recovery time): intervallo di tempo richiesto dopo un evento
 specificato (ad es. un sovraccarico) affinché il sensore riprenda a funzionare secondo
 le caratteristiche specificate.

Tempo di risposta
 La risposta dei sensori non cambia immediatamente in seguito al cambiamento
 dell’ingresso. Quello che succede è che impiegano un certo tempo, chiamato appunto
 tempo di risposta (Tr), per raggiungere un nuovo stato di equilibrio.

 Il tempo di risposta di un sensore è l’intervallo di tempo che intercorre tra la
 variazione del parametro da misurare e l’istante in cui il segnale registrato dal sensore
 varia (all’interno di una certa banda di tolleranza) come conseguenza della variazione
 del parametro stesso.

 Il tempo di risposta può essere determinato in maniera diversa dipendentemente dal
 sensore che si considera.

Tempo di risposta
Il tempo di risposta non è da confondere con la costante di tempo T, la quale dipende dal
sistema in analisi (es.: la costante di tempo di un circuito RC è indicato come il tempo
necessario per caricare il condensatore, attraverso il resistore, al 63,2 %).

Tempo di risposta VS costante di tempo
 Differenza tra tempo di risposta e costante di tempo.

 Esempio del circuito RC: la definizione della costante di tempo è matematica e deriva dalla soluzione
 dell’equazione differenziale che descrive l’andamento della tensione nel circuito.

 = +
 
 −
 = 0 1 − 

 RC = è pari, matematicamente, al tempo che impiega il condensatore C a raggiungere il 63.2 % della
 carica massima.

 0

Tempo di risposta
 Tempo di risposta: tempo necessario al sistema per raggiungere un nuovo stato di equilibrio. Il concetto è dunque
 dipendente dalla specifica applicazione ed è in gran parte frutto di convenzioni. Nel caso di un sensore di pressione, il
 tempo di risposta viene generalmente definito come l’intervallo richiesto al segnale di uscita di un sensore di pressione
 per rilevare una variazione della pressione applicata. Le specifiche contenute comunemente nelle schede tecniche
 riportano informazioni ulteriori relative alle condizioni di prova, come T90 o 10 … 90%. Questa informazione definisce
 l’intervallo nel quale la variazione a gradino della pressione dal 10 al 90% del fondo scala (es. da 60 a 540 bar per un
 sensore da 600 bar) conduce a una variazione definita del segnale d’uscita dal 10 al 90% (es. da 1 a 9 V con un segnale 0
 … 10 V).