PLACEBO E NOCEBO Review - Pathos, Rivista di Algologia clinica e sperimentale
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Review
PLACEBO E NOCEBO
PLACEBO AND NOCEBO
Luana Colloca
Dipartimento di Neuroscienze
Facoltà di Medicina, Università degli Studi di Torino
RIASSUNTO SUMMARY
Nelle ultime due decadi, l’effetto Over the past two decades the placebo
placebo e nocebo è diventato and nocebo effect has shifted from being
un promettente modello di ricerca a nuisance in clinical research to a
scientifica promising model
della relazione mente-corpo-cervello, of an emerging neuroscience
piuttosto che un fastidioso elemento of mind-brain-body interactions.
della ricerca clinica. In fact, the interest in and the success
Infatti, il suo interesse scientifico of placebo research resides
e il suo recente successo risiedono in its multifaceted meaning, which
nei suoi molteplici significati involves key issues in modern science –
che coinvolgono la scienza moderna from neurobiology to philosophy, from
e che vanno fondamentalmente ethics to social psychology, and from
dalla neurobiologia alla filosofia, clinical trials design to medical practice.
dall’etica alla psicologia sociale, Thus, the placebo effect, which has
dal disegno dei trial clinici long been neglected by the neuroscience
alla pratica medica. community, is today considered a real
Dunque l’effetto placebo, che è stato and detectable biological phenomenon,
a lungo ignorato e negletto and the question of whether placebos
dalla comunità scientifica, è oggi work has been reframed as to how
considerato un reale e investigabile they work. The aim of this review
fenomeno scientifico e la domanda is to introduce the reader
“se l’effetto placebo funzioni”, è stata to the nature and extent of the placebo
riformulata “come l’effetto placebo and nocebo phenomenon and to present
funziona”. the interesting implications
Il proposito di questa review of the new evidence that arises
è introdurre il lettore alla natura from recent research in the field of pain.
e all’estensione del fenomeno placebo Key words
e nocebo, presentando le implicazioni Placebo, nocebo, pain
che derivano dalla recente ricerca
nel campo del dolore.
Parole chiave
Placebo, nocebo, dolore
10 Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009Conoscere la natura dell’effetto pla- farmaco. Infatti, tradizionalmente e va costituzione nervosa del paziente.
cebo in termini neurofisiologici può storicamente, l’effetto placebo è noto Cullen è da un lato il precursore della
gettare le basi per nuovi approcci me- come un fattore critico della struttura moderna farmacologia e chimica ana-
todologici e clinici. Il campo in cui stessa dei trial clinici randomizzati, il litica, per lo sforzo di scoprire com-
sono stati apportati maggiori contri- cui scopo è quello di identificare gli ponenti farmacologicamente attivi e
buti è rappresentato dal dolore.1 La effetti specifici del trattamento som- distinguerli da quelli inattivi e tossi-
ricerca scientifica animata a capire se ministrato, gli effetti aspecifici che ci; dall’altro, quasi paradossalmente,
e come aspettative, attitudini ed espe- sono i prevedibili effetti collaterali, suggeriva che il paziente dovesse es-
rienze precedenti del paziente, possono le serendipità del trattamento cioè gli sere guardato nella sua complessità
sostanzialmente influenzare la risposta effetti che derivano dal solo fatto di soggettiva, psicosomatica e costitu-
a un trattamento analgesico, sta apren- essere in terapia, e gli effetti non in- zione simpatetica, fattori considerati
do un’intrigante finestra sulla relazione tenzionali che rappresentano le rispo- influenti nella determinazione della
mente-corpo-cervello con importanti ste placebo.2 Il termine nocebo viene risposta a un trattamento terapeuti-
implicazioni teoretiche e cliniche. introdotto negli stessi anni per indica- co.
re gli effetti negativi di un placebo.3 “Sympathy” è un termine specifico
La parola placebo, apparsa origina- della medicina del diciottesimo se-
riamente nella frase di apertura del colo, diffuso tra gli anglo-americani
Salmo 116, versetto nono, Placebo LA STORIA DEL PLACEBO ma prettamente scozzese che, antici-
domino in regione vivorum, entra nel NON È LA STORIA pando le più tarde idee sul sistema
lessico medico per indicare un trat- DELL’EFFETTO PLACEBO nervoso, rappresentava un precoce e
tamento inerte o una simulazione di peculiare riferimento alle interazioni
trattamento che il medico sommi- La storia dei placebo è complessa: ci tra i costrutti mentali e i meccanismi
nistra deliberatamente allo scopo di sono stati alcuni tentativi di analizza- fisiologici capaci di influenzare le in-
compiacere o lenire pazienti ansiosi. re scientificamente l’uso dei placebo terazioni tra gli organi (comunicazio-
Infatti, il Medical Dictionary (Hoo- nella medicina, ma referti incompleti, ne personale Catherine Kerr). Infatti,
per 1811), definiva il placebo come varietà culturali, periodi storici diver- con questo termine si indicava una
“un epiteto dato al posto di una me- si, difficoltà di traduzione sottoline- sorta di principio vitale (vital princi-
dicina adatto più a compiacere che ano il fatto che si sa veramente poco ple) che animava il corpo umano, ne
a beneficiare il paziente”. Si trattava circa l’efficacia dei rimedi antichi. coordinava le funzioni e trasmetteva
di una sorta di moral-boosting therapy Guardando alla storia dell’effetto pla- sensazioni agli organi bersaglio. In
che, sebbene non avesse un principio cebo, è interessante soffermarci su questo contesto, Cullen riconosceva
farmacologicamente attivo, serviva a William Cullen (1710-1790), presti- nell’uso dei placebo la perdita dell’in-
fornire conforto e rassicurazione al gioso e influente medico, docente di tenzione curativa da parte del medico
paziente mentre vis medicatrix naturæ chimica, teoria della medicina e della e la necessità di trattare il paziente
faceva il suo corso di normalizzazione pratica clinica presso l’Università di in conformità con una visione in cui
della salute. Edinburgo. Egli faceva un uso sofisti- compiacere e placare il paziente non
cato dei placebo, ne calibrava le dosi era né blandizia né inganno, piutto-
Dalla metà del ventesimo secolo, il preferendo dosi basse di componenti sto un reale obiettivo terapeutico.
termine placebo viene applicato a attivi verso la patologia trattata, alle
specifici ambiti della medicina per sostanze inerti. Egli aveva postulato Medici di ogni tempo sono stati sem-
denotare un trattamento farmacologi- una sofisticata teoria delle interazio- pre consci che i loro pazienti si senti-
camente inerte o una simulazione di ni mente-corpo-cervello, centrata vano meglio dopo la somministrazio-
trattamento da usare come controllo sull’intenzione terapeutica del medico ne di farmaci inerti. La letteratura è
nei trial clinici randomizzati disegna- e la sua capacità di entrare in relazione piena di studi che indicano come le
ti per validare l’efficacia di un nuovo (armonizzarsi) con quella che defini- aspettative circa un trattamento pos-
Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009 11sano giocare un ruolo saliente nella ambiente che è fatto di parole, attitu- sottostanti circuiti, derivanti da un
salute dell’uomo. Per esempio, è noto dini, comportamenti degli operatori contesto psicosociale negativo, da co-
che la somministrazione per via pa- sanitari e più in generale da stimoli di municazioni verbali di peggioramen-
renterale di un placebo è più effica- varia natura (suoni, odori, colori) che to o di prognosi infauste che creano
ce della somministrazione orale; che contribuiscono alla genesi dei proces- nel paziente aspettative negative.
placebo presi quattro volte al giorno si psicologici capaci di interferire con Lo scenario del fenomeno placebo/
sono più efficaci di placebo presi due i meccanismi di guarigione. nocebo è alquanto complesso. Come
volte al dì; compresse rosse e gialle Il peso del contesto psicosociale nel sottolineato da Fabrizio Benedetti
vengono associate a proprietà di na- favorire la modulazione cognitiva ed (2008) nel suo recente libro “Placebo
tura stimolante, mentre compresse emotiva di una risposta terapeutica effects: understanding the mechanisms in
blu o verdi a proprietà tranquillizzan- emerge da recenti studi che adotta- health and disease” non c’è un singolo
ti. Viene messo in risalto il concetto no un paradigma open-hidden. Stessi effetto placebo, ma molti e il nostro
antropologico del significato insito dosaggi di analgesici, oppioidi e non- cervello può anticipare un beneficio
nelle caratteristiche dei medicamenti, oppioidi vengono somministrati con clinico (o un peggioramento) attra-
nelle azioni del medico e dell’ambien- il paziente completamente consape- verso differenti meccanismi, che agi-
te in cui il processo di guarigione ha vole che sta ricevendo il trattamento scono nei diversi sistemi e apparati.9
luogo.4 (somministrazione open) o attraverso
Sulla base di queste osservazioni si pompe d’infusione (somministrazio-
inizia a parlare di effetto placebo. Ar- ne hidden) che somministrano il far- TENTATIVI DI QUANTIFICARE
thur K. Shapiro (1997) suggerisce di maco senza segnalare l’inizio e la fine L’EFFETTO PLACEBO
definire l’effetto placebo come qual- del trattamento.7,8
cosa di aspecifico, un effetto psicolo- La somministrazione di un farmaco Negli anni, molti ricercatori si sono
gico o psicofisiologico prodotto dalla secondo il paradigma open-hidden, rivolti alla letteratura dei trial clini-
somministrazione di un placebo, o mette in luce una sostanziale riduzio- ci per quantificare la proporzione
comunque una remissione spontanea ne del beneficio clinico nel caso in cui di effetto placebo che accompagna
che erroneamente verrebbe attribuita il farmaco viene somministrato sen- qualunque trattamento. Il primo
al placebo.5 za la consapevolezza del paziente di tentativo di quantificare le proprietà
Il concetto di aspecificità si perde nel- esser trattato. In queste circostanze, terapeutiche di un placebo risale al
le definizioni più recenti. “If a placebo potremmo definire l’effetto placebo 1955, quando Henri Beecher rivede-
is prescribed by a physician because it come la differenza tra beneficio tera- va 15 trial controllati che coinvolge-
is thought that it will help the patient, peutico osservato quando la sommi- vano 1802 pazienti. In questa review
then it is a specific [remedy] and there- nistrazione è aperta (open) rispetto intitolata “The powerful placebo”,
fore not a placebo”. alla somministrazione nascosta (hid- Beecher riportava una percentuale di
Howard Brody (2000) descrive l’ef- den). Questo approccio permette di sollievo da uso di placebo pari al 35
fetto placebo come un cambiamento separare la componente psicosociale per cento.10 La nozione che circa il 30
nella salute del paziente o nello stato dall’attività propria del trattamento per cento dei pazienti rispondono a
del suo corpo attribuibile al significa- attivo. È un’opportunità peculiare dal un trattamento placebo permeerà i
to simbolico che uno attribuisce a un momento che consente di identificare testi di medicina.
evento o a un oggetto nell’ambiente la componente placebo senza tuttavia Rispetto ai limiti metodologici, il la-
che lo circonda.6 ricorrere alla somministrazione di un voro di Beecher rappresenta una valida
Al contesto psicosociale viene ri- trattamento inerte, evitando impor- dimostrazione della presenza dell’effetto
conosciuto un ruolo cruciale nella tanti limitazioni etiche.8 placebo in clinica e in chirurgia. Infatti
formazione di una risposta placebo. La controparte dell’effetto placebo è nel 1950, Beecher suggerisce che anche
Qualunque trattamento (inerte e/o l’effetto nocebo, cioè lo studio delle la chirurgia potrebbe essere modulata
attivo) viene somministrato in certo modificazioni sintomatologiche e dei da componenti cognitive.
12 Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009In quegli anni, veniva effettuato il a: remissione spontanea del sintomo BASI NEUROBIOLOGICHE
prolungamento dell’arteria mamma- (storia naturale della malattia); regres-
DELL’EFFETTO PLACEBO
ria per il trattamento dell’angina pec- sione dalla media, per cui un evento
toris. biologico tende a mostrarsi più basso E NOCEBO
Nel 1959, Cobb e collaboratori usano quando vengono effettuate numerose
questa tecnica secondo un protocollo e ripetute misurazioni; falsi positi- I primi pionieristici studi nell’am-
in doppio cieco. vi che possono derivare dal medico bito dell’effetto placebo sono stati
Il chirurgo eseguiva l’incisione del- valutatore o dal paziente che riporta effettuati nel campo del dolore negli
la cute con la successiva suturazione i sintomi; effetti derivanti da tratta- anni Settanta. L’analgesia da placebo
in tutti i pazienti, ma il gruppo no- menti contemporanei15 (Figura 1). riceveva considerevole legittimità da
treatment non veniva sottoposto alla Nell’ambito dei setting sperimentali due distinte ma convergenti linee di
legatura dell’arteria. si è sentita l’esigenza di interessarsi ricerca.
Tutti i pazienti mostravano un mi- allo studio dei meccanismi fisiologici Levine e collaboratori (1978) e Gre-
glioramento drammatico, con un e dei circuiti neuroanatomici alla base vert e collaboratori (1983) per primi
trend a favore dei pazienti che riceve- dell’effetto placebo e nocebo. hanno dimostrato che l’effetto anal-
vano solo l’incisione della cute.11
Questi risultati vennero replicati con-
fermando l’intuizione di Beecher che Figura 1
gli outcome dei trattamenti chirurgici Fattori confondenti e risposta placebo reale
risentono della modulazione placebo.
Seguirono altre meta-analisi che ri-
esaminando un’ampia letteratura di
trial clinici costantemente hanno tro-
vato un netto effetto placebo nel caso Remissione spontanea
della modulazione del dolore.12-14
Questi contributi sono meritevoli di Regressione dalla media Aspettative
considerazione perché rappresentano Risposta
un possibile scenario di studio dell’ef- placebo
reale
fetto placebo, tuttavia le maggiori
informazioni sulla natura di questo
Falsi positivi Condizionamento
fenomeno provengono da studi spe-
cificatamente disegnati per scoprire
Co-interventi
i meccanismi fisiologici alla base dei
cambiamenti indotti dal placebo nel-
la percezione del dolore o di altri sin-
tomi in differenti patologie.
Studiare l’effetto placebo nei setting
sperimentali permette di controllare
alcuni fattori psicologici e di quanti-
ficare parametri fisiologici con la pos-
sibilità di escludere possibili fattori Fattori confondenti e risposta placebo reale.
confondenti che potrebbero portare a La risposta placebo è generalmente legata a meccanismi di aspettativa e/o condizionamento
errate interpretazioni del fenomeno. piuttosto che a storia naturale del sintomo, regressione dalla media, falsi positivi e co-inter-
Infatti è necessario non interpretare venti.
come effetto placebo risposte legate
Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009 13gesico da placebo è antagonizzabi- mimano l’azione di un farmaco op- un effetto che è peraltro antagonizza-
le dal naloxone, antagonista degli pioide.18 bile dal naloxone, indicando che gli
oppioidi.16,17 Infatti, a livello dei centri respiratori oppioidi rilasciati in modo endogeno
Si è trattato di un approccio farmaco- e cardiovascolari la risposta fisiologi- modulano attivamente l’attività car-
logico indiretto che ha suggerito che ca del corpo è assimilabile agli effet- diaca.
l’analgesia da placebo è mediata dal ti indotti da un trattamento di tipo Pazienti trattati per l’emicrania con
rilascio di oppioidi endogeni. morfinico dato in modo esogeno. sumatriptan, agonista dei recettori
Il concetto che l’analgesia da placebo Per esempio, è stato dimostrato che serotoninergici (5H-T1B-1D) presen-
sia fondata sul rilascio di oppioidi en- dopo ripetute somministrazioni di tano livelli di ormone della crescita
dogeni trova conferma in numerosi buprenorfina per il trattamento del (growth hormone, GH) e di cortisolo
altri studi.18 dolore post-operatorio in pazienti to- modificati quando un placebo viene
Per esempio, sono state trovate alte racotomizzati, la sostituzione del far- dato dopo ripetute somministrazioni
concentrazioni di endorfine nel li- maco attivo con placebo induce una dell’agonista sumatriptan, suggeren-
quido cerebrospinale di pazienti che riduzione della ventilazione analoga do un possibile coinvolgimento delle
rispondevano al trattamento placebo a quella indotta dal trattamento atti- vie serotoninergiche. La figura 2 rias-
(placebo responders) ma non in quelli vo. Questa alterazione della ventila- sume gli studi qui descritti.
che non rispondevano (placebo non zione viene completamente bloccata La seconda linea di ricerca indaga il
responders). Di recente, il team di dalla somministrazione di naloxone, ruolo giocato da un secondo sistema
Jon-Karl Zubieta ha dimostrato in indicando che la modulazione della di neurotrasmettitori, quello delle
vivo l’attivazione del sistema oppioi- risposta ventilatoria è mediata dal ri- colecistochinine (CCK) che si lega
de nell’analgesia da placebo usando la lascio di oppioidi endogeni. Il coin- a livello del sistema nervoso centrale
Tomografia a Emissione di Positroni volgimento del sistema oppioide en- ai recettori CCKA/B, antagonizzando
(PET) e il tracciante carbon-11-car- dogeno è anche supportato da studi l’azione degli oppioidi endogeni.
fentanile, che si lega selettivamente ai che dimostrano modificazioni della È interessante come la somministra-
recettori oppioidi di tipo µ. I recettori risposta cardiaca (attività simpatica e zione di proglumide, antagonista del-
degli oppioidi sono ampiamente di- parasimpatica) in relazione a una pro- le CCK, sia in grado di indurre un
stribuiti nel nostro cervello a livello cedura placebo. In un setting clinico è aumento dell’effetto placebo. Dun-
di alcune regioni corticali e subcorti- stato osservato che durante una rispo- que l’analgesia da placebo è il risul-
cali che includono la corteccia cingo- sta analgesica da placebo si verifica la tato di un fine bilancio tra oppioidi e
lata anteriore, il nucleo accumbens, riduzione della frequenza cardiaca. La CCK rilasciati endogenamente.
l’amigdala e la sostanza grigia periac- somministrazione di naloxone anta- E’ importante sottolineare che le
queduttale. gonizza sia l’effetto analgesico che la CCK hanno un’azione pro nocicetti-
Il gruppo di Zubieta ha chiaramente riduzione della risposta cardiaca. va e antioppioide il cui ruolo è deter-
dimostrato l’attivazione del sistema Di contro, la somministrazione di minante nella iperalgesia da nocebo.
oppioide endogeno durante la som- un beta-bloccante come il propano- Un nocebo (per esempio una pillola
ministrazione di un placebo a livel- lolo, antagonizza la riduzione della di talco data con la suggestione ver-
lo della regione prefrontale dorsale, frequenza cardiaca ma non l’effetto bale di farmaco capace di aumenta-
dell’insula, del nucleo accumbens, analgesico. re la percezione del dolore) induce
della corteccia cingolata anteriore. La risposta placebo è presente duran- ansia anticipatoria che è in grado di
Questo studio mette direttamente in te il blocco dei recettori muscarini- attivare due distinte vie biochimiche:
evidenza come una procedura place- ci mediante la somministrazione di le vie CCKergiche e l’asse ipotalamo-
bo sia in grado di attivare gli oppioidi atropina indicando l’assenza del coin- ipofisi-surrene (rilascio di cortisolo e
endogeni.19 volgimento del sistema parasimpati- ormone adrecorticotropo, ACTH).
Oggi sappiamo che gli oppioidi che co. L’attività simpatica β-adrenergica La somministrazione di proglumide
vengono rilasciati nel nostro cervello è ridotta durante l’analgesia placebo, blocca selettivamente l’iperalgesia da
14 Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009nocebo ma non i livelli di cortisolo e
Figura 2 ACTH, mentre la somministrazione
Cascata di eventi biochimici che si verificano
di diazepam inibisce sia l’iperalgesia
dopo la somministrazione di un placebo
che il rilascio di cortisolo e ACTH,
suggerendo l’azione facilitatoria delle
CCK specifica sulla modulazione del
Placebo/Nocebo dolore.20-21
(contesto psicosociale) L’iperalgesia da nocebo è prodotta
prevalentemente nel sistema mediale
Condizionamento/suggestioni
responsabile delle componenti emo-
Mediatori verbali
non-oppioidi
tive e cognitive della percezione del
dolore con un ruolo chiave svolto
Oppioidi dall’ippocampo.22
CCK Dolore
endogeni Altri mediatori endogeni potrebbero
essere coinvolti nella modulazione del
dolore. Recentemente è stato dimo-
Ghiandola strato che i soggetti placebo responders
pituitaria sono caratterizzati dall’attivazione del
sistema dopaminergico insieme al si-
GH, ACTH
stema oppiode.
Centri I soggetti che rispondono a una pro-
respiratori
cedura analgesica di tipo placebo
Cortisolo mostrano un sostanziale rilascio di
Ghiandola Sistema simpatico dopamina e oppioidi a livello del nu-
surrenalica β-adrenergico cleo accumbens, circuito tipicamente
implicato nelle risposte motivazionali
di ricompensa.23
Cuore
IMPLICAZIONI CLINICHE
Da quanto qui riportato, emerge
come l’uso dei placebo nella prati-
ca clinica sia stato una costante nel-
la storia della medicina e quanto sia
Cascata di eventi biochimici che si verificano dopo la somministrazione di un placebo.
vivo l’interesse della ricerca medica
La somministrazione di un placebo, mediante processi di aspettativa e/o condizionamento,
intorno al fenomeno placebo.
riduce il dolore attraverso l’attivazione del sistema oppioide e l’inibizione del sistema CCKer-
Dunque i placebo, da mero mezzo per
gico. Gli oppioidi endogeni agiscono a livello dei centri del respiro e del sistema beta adrenergico
compiacere il paziente, sono passati
cardiaco esercitando un’azione inibitoria. La riduzione dell’attività beta adrenergica può essere
nelle mani dello sperimentatore quale
legata alla riduzione del dolore in sé o ad un’azione diretta degli oppioidi endogeni. I placebo
strumento per conoscere importanti
possono anche mimare l’effetto di alcuni farmaci. Per esempio, dati dopo ripetute sommini-
tasselli dell’affascinante circuito che è
strazioni di sumatriptan agiscono a livello delle vie serotoninergiche modulando la secrezione
alla base della modulazione placebo e
del GH e del cortisolo analogamente al principio attivo (Modificata da Colloca e Benedetti,
nocebo della percezione del dolore.
2005).18
I recenti progressi nell’ambito della
Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009 15ricerca ci hanno insegnato che: in humans. Science 1978; 199: 1093-1095.
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nocebo e riducono l’efficacia degli le strutture preposte alla cura sono poco
99: 443-452.
agenti terapeutici. 15) Colloca L, Finniss D, Benedetti F. Placebo più di 200. E di queste, soltanto una decina
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Management 2E, edited by Rice A, Howard modo efficace i problemi posti dai pazienti.
tamente recuperati nella pratica clinica La Fondazione Isal ha lanciato i progetti
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è necessario che i bioeticisti rivolgano Hodder Arnold, vol. Practice & Procedures, “Cento città contro il dolore” e “Manifesto
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che chiarisca l’eticità del ricorso ai placebo 17) Grevert P, Goldstein A. Endorphins:
nell’ambito di una condotta terapeutica. naloxone fails to alter experimental pain or mood
16 Volume 16 PATHOS Nro 2, 2009Puoi anche leggere
