Ipertrofia prostatica benigna - Moodle@Units
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Fitoterapia 2020 – 20. Ipertrofia prostatica
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Ipertrofia prostatica benigna
Un po’ di anatomia
La prostata è una ghiandola dell’apparato
genitale maschile posta sotto la vescica, che
circonda l’uretra ed i dotti seminali. Nell’anziano, il
volume della ghiandola tende ad aumentare in
seguito alla comparsa di adenomi che aumentano
progressivamente di volume. Tali adenomi compri-
mono l’uretra, ostacolando lo svuotameto della
vescica.
La patologia correlata prende il nome di
Ipertrofia Prostatica Benigna (IPB) e compare nella
maggior parte dei maschi, in forma più o meno grave,
dopo i 60 anni. Viene definita benigna in quanto gli
adenomi, pur essendo delle forme neoplastiche, non
danno mai luogo a metastasi.
L’IPB non ha nulla a che vedere con il carcinoma
prostatico, che è invece una forma tumorale molto più
grave ancorché di progressione molto lenta.
L’IPB si presenta con due serie di sintomi urinari:
sintomi ostruttivi, legati al fatto che il ridotto calibro dell’uretra ostacola il deflusso dell’urina;
si verificano così:
- riduzione della gettata del del getto (mitto);
- lentezza nello svuotamento della vescica;
sintomi irritativi, che derivano dal fatto che il calibro ridotto causa un aumento della velocità
dell’urina ed un suo moto vorticoso che lede le pareti dell’uretra e detrmina una risposta
infiammatoria; da questo derivano:
- urgenza, cioè la comparsa di uno stimolo irreferenabile a mingere, anche se poi si versa una
quantità minima di urina;
- frequenza, cioè un aumento delle minzioni, soprattutto notturne ma non solo.
Effetti dell’IPB sulle vie urinarie
Possiamo distinguere in varie fasi successive gli eventi legati al progressivo aumento di volume
degli adenomi.
Fase iniziale
gli adenomi sono ancora piccoli e non hanno conseguenze sul normale svuotamento della
vescica.
Fase di compensazione
gli adenomi crescono ed iniziano a comprimere l’uretra, ostacolando il deflusso dell’urina;
per comprensare la maggiore resistenza incontrata dall’urina, il tono muscolare della vescica
aumenta per forzare il passaggio dell’urina attraverso l’uretra più stretta;
la maggiore pressione causa un aumento della velocità del flusso, che inizia a causare danni
alle pareti dell’uretra e la comparsa di fenomeni infiammatori;
la vescica si svuota comunque;
la parete vescicale diventa ipertrofica per la formazione di tessuto
connettivo non contrattile, quindi diminuisce la sua forza.
Fase di scompenso:
la vescica non riesce più a svuotarsi completamente;
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quindi compare una stasi urinaria, inizialmente di 50 mL, poi fino a 300 mL.
Idronefrosi
l’uretra è quasi completamente bloccata e la pressione endovescicale aumenta ancora;
la pressione si scarica verso l’alto e attraverso gli ureteri viene trasmessa fino ai reni;
ne consegue un danno renale grave.
A queste fasi funzionali corrispondono delle sintomatologie caratteristiche che rappresentano le
fasi cliniche dell’IPB.
1. Nella fase funzionale iniziale non compare nessun sintomo, in quanto
l’uretra non è ancora compressa, ma l’aumento del volume della
prostata è rilevabile all’ecografia o all’esplorazione rettale.
2. Nella fase di compenso, il flusso di urina è ostacolato e ciò determina la
comparsa di una sintomatologia ostruttiva (ridotta gittata, lentezza
nello svuotamento); l’aumento della pressione endovescicale ed il
conseguente aumento della velocità del flusso nei punti di strozzatura
dell’uretra provocano una risposta infiammatoria, con comparsa di una
sintomatologia irritativa (urgenza, frequenza ed aumento delle
minzioni notturne).
3. In fase di scompenso aumenta l’entità della sintomatologia e la
ritenzione urinaria facilita la comparsa di cistite e la precipitazione di
calcoli urinari; la forte pressione endovescicale porta alla formazione di
diverticoli vescicali.
4. La fase di idronefrosi lo svuotamento della vescica è praticamente bloccato. Questa situazione
è oggi rara, in quanto si interviene, anche per via chirurgica, prima che l’IPB raggiunga questo
stadio.
L’aumento delle dimensioni degli adenomi prostatici è comunque molto lento quindi la malattia
procede molto lentamente.
Il balletto degli enzimi
Come mai abbiamo una stimolazione della crescita del tessuto prostatico proprio quando, per
l‘avanzare dell‘età, i livelli di ormoni maschili si abbassano?
Il testosterone non è in grado di interagire
con il recettore degli androgeni, ma deve essere
prima trasformato, ad opera dell’enzima 5--
reduttasi, in diidrotestosterone che ha un’alta 5- -reduttasi
affinità per il recettore. Per mantenere il diidro-
testosterone nei limiti di concentrazione fisiolo- testosterone diidrotestosterone
gici ed evitarne l’accumulo, interviene un altro
enzima, la 3-oxo-reduttasi, che trasforma il di-
idrotestosterone in androstandiolo, inattivo e
rapidamente eliminato. 3-oxo-reduttasi
Con l’età, l’attività della 3-oxo-reduttasi
declina, il che porta ad un aumento della diidrotestosterone androstandiolo
concentrazione del diidrotestosterone. Infatti,
anche se ne viene prodotto di meno, quello
prodotto non viene più eliminato e quindi si
accumula.
aromatasi
L’aumento della concentrazione dell’ormone
attivo fa sì che il recettore per gli androgeni sia
iperstimolato, con conseguente stimolazione testosterone estradiolo
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del nucleo cellulare, il che porta a proliferazione cellulare anomala, cioè alla formazione degli
adenomi.
Il testosterone diviene substrato anche di un altro enzima, l’aromatasi, che lo trasforma in
estradiolo. Anche l’estradiolo è in grado di interagire con il recettore degli androgeni e va a
contribuira alla sua stimolazione ed alla conseguente cascata di eventi che porta alla formazione
dell’adenoma.
I punti di attacco
La terapia di sintesi ha due punti di attacco:
l’inibizione della 5--reduttasi, che si realizza con il farmaco più comune per il trattamento
dell’IPB, la finasteride; in conseguenza dell’inibizione dell’enzima si riduce la concentra-
zione di diidrotestosterone e quindi la stimolazione del recettore degli androgeni, per cui
si riduce l’aumento di volume dell’adenoma il che migliora il flusso urinario. Di conseguenza
migliora la sintomatologia ostruttiva e quindi anche quella irritativa.
Ci sono però importanti effetti collaterali, il principale dei quali è la comparsa di disturbi
della sfera sessuale, che si manifestano nel 12% dei trattati. Viene inoltre bloccato un
eventuale aumento del PSA (Prtostate Specific Antigen), un indicatore della possibile
presenza di un carcinoma prostatico.
La finasteride è stata introdotta in Italia nel 1997.
l’inibizione della pressione vescicale con farmaci che bloccano i recettori adrenergici 1,
diponibili da una decna d’anni. Gli 1 sono recettori presenti a livello dei vasi e della musco-
latura urovescicale; vengono stimolati nell’IPB in fase di compenso, il che fa aumentare il
tono vescicale e quindi la pressione endovescicale per compensare la ridotta portata
dell’uretra causata dagli adenomi. Come abbiamo visto, questo aumento di pressione genera
infiammazione e quindi la sintomatologia irritativa; inibendo gli 1 si riduce la pressione e
quindi la sintomatologia irritativa, anche se ciò rallenta lo svuotamento della vescica.
Poiché però i recettori 1 si trovano anche a livello dei vasi, la loro inibizione determina la
comparsa di ipotensione ortostatica. Infatti, quando ci si alza in piedi dalla posizione sdraiata
il sangue tenderebbe per gravità a ristagnare nel compartimento venoso degli arti inferiori
con riduzione dell’irrorazione cerebrale; per evitare ciò i recettori 1 degli arti inferiori
vengono attivati e la contrazione dei vasi che ne deriva spinge il sangue contro gravità verso
il cervello. Inibendo questo riflesso con gli anti-1, quando ci si alza dalla posizione sdraiata
si ha una riduzione dell’afflusso di sangue al S.N.C. dal che derivano vertigini ed anche perdita
di coscienza.
La fitoterapia nella Ipertrofia Prostatica Benigna
Come vedremo, la fitoterapia ha invece un approccio multifattoriale, cioè le varie droghe utilizzabili
sfruttano più punti di attacco. Le droghe più importanti sono:
Serenoa repens
Prunus africana (già Pygeum africanum)
Urtica dioica
Serenoa
Pianta madre: Serenoa repens (già Sabal serrulata), in inglese nota
come saw palmetto cioè palmetto sega, per le spine sul bordo dei
grossi piccioli delle foglie. È una piccola palma della Florida (USA).
Parte usata: i frutti maturi, simili a piccoli datteri scuri. Se ne ricava
un estratto lipofilo che vien utilizzato in terapia.
Costituenti: l’estratto lipofilo è ricco di trigliceridi ma soprat-tutto di
acidi grassi liberi, come l’acido -linolenico, e di fitosteroli, come il -
sitosterolo.
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-sitosterolo ac. -linolenico
Farmacologia
L’estratto di Serenoa è in grado di esercitare una serie di azioni connesse con l’aspetto ormonale:
inibizione della 5--reduttasi (come la finasteride) [Palin et al. Endocrine, 1998]
competizione con i siti di legame degli androgeni [Di Silverio et al. Prostate, 1998]
inibizione del Fattore di crescita dei fibroblasti prostatici [Paubert-Braquet et al. Eur.Urol., 1998]
Tutto ciò porta alla riduzione della crescita degli adenomi. L’effetto è analogo a quello della
finasteride ma grazie ai tre punti di attacco distinti non compaiono gli effetti collaterali tipici del
farmaco di sintesi né l’interferenza sul PSA. [Bayne et al. Prostate, 1999]
Oltre a ciò Serenoa agisce anche sulla pressione vescicale per inibizione dei recettori 1 (come
gli alfabloccanti di cui più sopra). [Goepel et al. Prostate, 1999]
Accanto a queste due azioni, Serenoa ha anche una componente antiinfiammatoria, assente nei
farmaci di sintesi. [Paubert-Braquet et al. Eur.Urol., 1998]
Posologia
La posologia standard confermata dagli studi clinici è di 320 mg di estratto al giorno, in due
somministrazioni
Clinica
Ci sono molti studi clinici, che oltre a confer-mare l’attività, segnalano l’assenza di tossicità.
Una interessante metanalisi del 2020 analizza
alcuni studi di confronto tra Serenoa ed un
farmaco comunemente usato nell’ipertrofia
prostatica il Tamsulosin, un bloccante 1,
entrambi alla dose usuale: 320 mg/die per
Serenoa e 0,4 mg/die per Tamsulosin.
Dalle figure a lato si vede come Serenoa sia più
efficace (rombo nero più spostato verso Serenoa)
del farmaco di sintesi nella valutazione soggettiva
sul miglioramento della qualità della vita, mentre
è piccola la diffrenza su un parametro oggettivo
come il flusso urinario.
Una valutazione complessiva dei vari parametri
analizzati mostra ancora una maggiore efficacia
del fitoterapico rispetto all’1-bloccante. Ma la
differenza più rilevante emerge quando si analiz-
zano gli effetti collaterali sulla sfera sessuale.
Il Tamsulosininfatti induce un calo della libido e
dei disturbi nell’eiaculazione che sono pratica-
mente assenti in Serenoa (grafici alla pagina
successiva).
[Cai et al, Amer J Men’s Health, 2020]
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Una metanalisi del Gruppo Cocrane del 2002 con 21 studi accettati, 3.139 pazienti, durata da 4 a
48 settimane, conclude:
Serenoa produced similar improvements as finasteride in urinary symptom
scores and peak urine flow; it is associated with fewer adverse treatment events
[Wilt et al. Cochrane Database of Syst. Rev, 2002]
Studi successivi danno risultati contrastanti, probabilmente a causa dell’uso di preparati non
standardizzati. Di conseguenza le metanalisi successive non riescono a dimostrare chiaramente
l’efficacia dei preparati della droga. Quando però la metanalisi viene condotta sugli studi che hanno
impiegato un prodotto standardizzato (Permixon), gli autori possono concludere:
Patient summary: A systematic review of the literature showed that Permixon was
effective for relieving urinary symptoms due to prostate enlargement and improving
urinary flow compared with placebo.
Permixon had efficacy similar to tamsulosin and short-term finasteride in relieving
urinary symptoms.
Permixon was well tolerated and had a very limited impact on sexual function.
[Novara et al, Eur Urol Focus, 2016].
Preparati
Esistono in commercio sia medicinali registrati sia integratori alimentari
Medicinali
Permixon – medicinale etico, con obbligo di ricetta medica.
Composizione: estratto lipofilo; 320 mg per capsula; 1-2 capsule/die
Rilaprost – medicinale etico , con obbligo di ricetta medica.
Composizione: estratto lipofilo; 160 mg per capsula; 2-4 capsule/die.
Saba e Serpens - identici a Permixon.
Integratori alimentari
Serenoa Pharbenia
Composizione: estratto lipofilo; 100 mg per capsula; 3 capsule/die.
La composizione di questo integratore alimentare non si differenzia dagli analoghi medicinali
etici, con obbligo di ricetta medica. La differenza consiste invece in una minore garanzia di qualità.
Prostamol
Composizione: estratto all’88% in acidi grassi; 320 mg/capsula.
Prostenil plus
Composizione:
Serenoa, estratto lipofilo; 32 mg/capsula
Uva ursina, estratto secco pari a 3,6 mg di arbutina.
Il prodotto è fortemente sottodosato per quanto riguarda serenoa. L’associazione con l’uva
ursina avrebbe un senso per combattere un’eventuale cistite da ritenzione urinaria; tuttavia in
questo caso è inutile per il forte sottodosaggio dell’arbutina la cui dose minima efficace è cento
volte superiore a quella presente nel preparato.
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Tisane e Tinture
Le tisane non sono compatibili con Serenoa, i cui principi attivi sono altamente lipofili e quindi non
estraibili in acqua. Anche l’alcool delle tinture non è un buon solvente per questi principi.
Pygeum
Pianta madre: Prunus africana (già Pygeum africanum)
Rosaceae. È un grande albero delle foreste dell’Africa
centrale, unica Rosacea spontanea in quel continente.
Cresce isolato nella foresta tropicale ed i suoi semi hanno
una scarsa germinabilità. Per ottener la corteccia, che è
la parte usata, veniva abbattuto l’intero albero: a causa
dell’intenso uso, la specie è così divenuta a rischio di
estinzione. Oggi si cerca di introdurre una tecnica di
raccolta simile a quella che si usa per la quercia da
sughero, che non comporta l’abbatimento della pianta
(figura a lato).
Costituenti:
Fitosteroli: β-sitosterolo
Triterpeni: acidi ursolico e oleanolico; sono entrambi dotati di proprietà antinfiammatorie.
Alcooli superiori: docosanolo, spesso esterificato; è un composto in grado di inibire la crescita dei
fibroblasti prostatici in vitro. È il composto su cui vengono titolati gli estratti.
β-sitosterolo acido ursolico acido oleanolico
docosanile ferulato
Farmacologia
Inibizione della sintesi delle prostaglandine [Cristoni, Acta Phytother., 1999]
Inibizione della lipoossigenasi [Paubert-Braquet et al., Eur.Urol. 1998]
Riduzione del testosterone nel sangue [Muntzig et al., Invest. Urol. 1979]
Inibizione dei “prostate fibroblasts grow factors” [Yablonsky et al., J.Urol. 1997]
In vitro: blocco della crescita di cellule di adenoma prostatico.
[Santa Maria et al., Arch. Esp. Urol. 2003]
L’acido ursalico è un buon antiinfiammatorio.
Clinica
Pur se meno studiato di Serenoa, per Prunus esistono vari studi clinici che mostrano una discreta
attività ed in pratica nessuna tossicità.
Una metanalisi su 18 studi accettati, con 1.569 pazienti, di durata da 1 a 4 mesi trova che:
la nicturia viene ridotta in media del 19%;
il volume residuo delle urine in vescica è ridotto del 24%;
Il picco del flusso urinario è aumentato del 23%.
Gli autori concludono che:
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A standardized preparation of P. africanum may be a useful treatment
for men with lower urinary symptoms from benign prostatic hyperplasia.
[Wilt et al. Cochrane Database of Syst. Rev, 2002]
Tale valutazione è stata confermata da una metanalisi del 2015. [Allkanjari e Vitalone, Life Sciences, 2015]
Posologia
100 mg di estratto lipofilo al giorno, in due somministrazioni
Preparati
Medicinali etici
Pigenil - medicinale con obbligo di ricetta medica.
Composizione: estratto lipofilo (0,5% in docosanolo); 50 mg per capsula; 2 capsule/die.
Tadenan - medicinale con obbligo di ricetta medica.
Composizione: estratto lipofilo (0,5% in docosanolo); 50 mg per capsula; 2 capsule/die.
Integratori alimentari
Tisana Pygeum radice: non compatibile con Prunus africana i cui principi attivi sono fortemente
lipofili.
Ortica
Pianta madre: Urtica dioica detta anche Ortica maggiore, pianta
perenne ubiquitaria. Da non confondere con Urtica urens, piccola
pianta annuale.
Parte usata: la radice. La droga di cui parliamo non ha nulla a che fare
con la droga di foglie da U. dioica e U. urens usata come diuretico
dalla tradizione popolare.
Costituenti:
Fitosteroli: -sitosterolo (vedi sopra);
Acidi grassi: acido -linolenico; (vedi sopra);
Lignani: neo-olivile
Lectine: Urtica Dioica Agglutinin
neo-olivile
Farmacologia
Per gli estratti della radice sono state descritte:
attività antinfiammatoria [Wagner et al. Phytomedicine 1994]
possibile inibizione dell’aromatasi [Pietta, Acta Phytotherapeutica 1999]
effetti antimitogeni sulle cellule dell’IPB [Pietta, Acta Phytotherapeutica 1999]
blocco della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) [Schottner et al. Planta medica 1999].
Ortica quindi aggredirebbe l’ipertrofia sia dal versante estrogenico sia da quello infiammatorio.
Clinica
Esistono alcuni studi clinici, in genere con associazioni. In monoterapia (solo Ortica) si vede un
miglioramento della sintomatologia. [Date & Schmidt, Urologe 1987]
[Engelmann et al., Urologe 1996]
Uno studio più recente, su 620 pazienti e della durata di sei mesi, evidenzia tanto miglioramenti
soggetivi quanto oggettivi, che però permanevano dopo i sei mesi solo se i soggetti continuavano il
trattamento. [Safarinejad, J. Herb. Pharmacother., 2005]
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Sono interessanti le associazioni con Serenoa perché mentre questa copre il versante androgenico,
Ortica copre quello estrogenico, per cui dovrebbero completarsi a vicenda:
Serenoa inibisce la 5--reduttasi, è antinfiammatoria e blocca i recettori 1.
Urtica inibisce l’aromatasi ed è antinfiammatoria.
L’efficacia di tale associazione è stata valutata da alcuni studi clinici, tra cui uno che ha riguardato
250 pazienti con sintomatologia da moderata a grave, trattati con un’associazione di 160 mg di
estratto di Serenoa rpens (WS 1473) e 120 mg di estratto di Urtica dioica (WS 1031), contro placebo,
per 96 settimane.
Risultato. Rispetto alle condizioni di partenza si è osservato:
una riduzione del 53% della sintomatologia (autovalutazione);
l’aumento del flusso urinario del 19%;
la riduzione del volume urinario residuo del 44%.
un’incidenza trascurabile di effetti avversi. [Lopatkin et al. World J. Urol. 2005]
In un precedente studio su 500 pazienti, la stessa associazione aveva mostrato un’efficacia analoga
a quella della finasteride, ma con meno effetti collaterali. [Sökeland et al. Brit. J. Urol. Int. 2000]
Resta ancora da dimostrare se l’associazione funziona meglio di Serenoa da sola.
Preparati
In italia è registrato un medicinale di associazione tra Serenoa e Ortica:
Prostaplant - medicinale etico, con obbligo di ricetta medica.
Composizione: Serenoa repens, estratto alcoolico (rapporto droga/etratto 12:1): 160 mg
Urtica dioica, estratto idroalcoolico (rapporto droga/estratto 10:1): 120 mg
Una capsula 2 volte al giorno.
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