IL PAZIENTE CON HIV AL CENTRO DELL'INNOVAZIONE TERAPEUTICA - READ FILES
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ISSN 2612-2618
Supplemento n° 1 alla rivista ReadFiles n° 3 settembre 2019. Anno 20
Il paziente con HIV al centro
dell’innovazione terapeutica
HIV: verso nuovi obiettivi di salute a lungo termine
A. d’Arminio Monforte p. 3
L’evoluzione della triplice terapia: rispondere ai bisogni insoddisfatti del paziente
S. Lo Caputo p. 5
I PROs nella pratica clinica: un nuovo punto di vista
A. Cingolani p. 12
Bictegravir: progressi ed evoluzione della ART p. 18
Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 2 febbraio 2006.
Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - LO/MI
1Coordinamento Scientifico
Antonella d’Arminio Monforte
Struttura Complessa di Malattie Infettive, ASST Santi Paolo e Carlo, Università degli
Studi di Milano
Antonella Cingolani
Clinica delle Malattie infettive dell’Università Cattolica, Fondazione Policlinico A.
Gemelli, Roma
Sergio Lo Caputo
U.O. Malattie Infettive, A.O.U Policlinico Bari
2HIV: verso nuovi obiettivi
di salute a lungo termine
Come poter oggi soddisfare le attese dei pazienti con HIV rispetto al mantenimento long term degli
outcome clinici raggiunti? E, ancora più importante, come poter rispondere ai loro bisogni ancora
insoddisfatti? Dal punto di vista clinico, negli anni più recenti i livelli di persistenza e di durability del-
la moderna ART sono aumentati, come mostra la segnalazione nella pratica clinica di una riduzione
degli switch per tossicità, di pari passo con l’aumentata tollerabilità delle molecole più nuove. La
virosoppressione non può più essere considerata l’unico obiettivo della gestione del paziente con
HIV, ambito in cui è già da tempo in atto un cambiamento importante di visione, verso un approccio
più mirato alla persona e ai suoi bisogni.
Agli obiettivi 90-90-90 della WHO, che sempre più Paesi stanno conquistando, si è aggiunto, nei
pazienti virosoppressi, il quarto traguardo: mantenere una buona qualità della vita, in altre parole
gestire le comorbidità e ottenere una buona qualità di vita percepita. La trasformazione dell’infe-
zione da HIV in una patologia cronica long term ha reso tangibile la necessità di affrontare nuove
sfide, relative all’invecchiamento delle persone con HIV e allo sviluppo di comorbidità. Tra queste,
quella cardiovascolare, che riconosce diversi fattori di rischio e si avvale di una gestione integrata,
rappresenta il paradigma delle comorbidità in HIV: nell’ottica del paziente che invecchia, l’obiettivo
del clinico oggi è lavorare sugli stili di vita per migliorare gli aspetti metabolici, ponendo attenzione
ad aspetti peculiari come la polifarmacia ed il rischio di interazioni farmacologiche. La gestione pro-
attiva delle comorbidità e l’ottenimento di una buona qualità di vita devono quindi comprendere una
maggiore attenzione a problematiche, come i disturbi della sfera mentale, la gestione del dolore,
le cure palliative. Il controllo di HIV non ha eliminato altre enormi sfide associate a questa malattia,
che vanno dai disturbi depressivi e ansiosi, allo stress economico, alla discriminazione e stigma.
Nell’ambito della medicina centrata sul paziente, come elementi centrali per riconoscere i bisogni
insoddisfatti dei pazienti e quindi colmare i gap assistenziali, emergono i patient related outcomes
(PROs), in grado di misurare l’impatto dei regimi terapeutici sulla qualità della vita.
“E’ in atto oggi un cambio di prospettiva, una maggiore focalizzazione sugli obiettivi della salute
a lungo termine, un nuovo approccio multidisciplinare mirato a rendere il paziente sempre meno
paziente e più persona”, ha commentato Antonella d’Arminio Monforte, presentando le tematiche
del simposio “The beauty of what is possible”, svoltosi nelle giornate di ICAR 2019, dedicato alla
nuova frontiera della qualità di vita in HIV.
34
L’evoluzione della triplice terapia:
rispondere ai bisogni
insoddisfatti dei pazienti
Sergio Lo Caputo
La maggiore potenza dei farmaci antiretrovirali più L’efficacia virologica dei nuovi regimi
innovativi, unita al profilo di tollerabilità superiore antiretrovirali negli studi clinici ha ot-
che li distingue, ha modificato la durability dei re- tenuto risultati superiori al 75% a 144
gimi antiretrovirali più moderni. Dal 2012 la tera- settimane di follow up
pia basata sull’impiego degli inibitori dell’integrasi
(INSTI) ha fornito dati complessivi più interessanti in termini di recupero immunologico e riduzione
(in termini di efficacia e tollerabilità) rispetto ai PI della immunoattivazione causata dal virus ma an-
o agli NNRTI, e in grado di ridurre l’impatto delle che in termini di riduzione della trasmissione attra-
differenze virologiche basali sull’outcome (1). L’ef- verso l’abbattimento della viremia con riduzione
ficacia virologica dei nuovi regimi nei trials clini- della infettività (4).
ci randomizzati è stata evidenziata in uno studio Nei pazienti che iniziano la terapia antiretrovirale
di metanalisi, con risultati superiori al 75% a 144 anche nello stesso giorno della diagnosi, aumen-
settimane (2) (Figura 1). tano, infatti, la retention in care e la virosoppres-
Tra i fattori predittivi alla base del maggiore suc- sione ad un anno, mentre sembra ridursi la perdi-
cesso virologico, l’uso di INSTI e del backbone
TDF/FTC, la somministrazione QD, la mancanza
di restrizioni alimentari: emerge, quindi, sempre
Fig.1 Efficacia dei regimi iniziali di terapia antiretrovirale
più evidente l’impatto sull’efficacia del farmaco 100
antiretrovirale scelto rispetto alle caratteristiche
del paziente, che un tempo invece guidavano la 80
terapia. In particolare, è più forte la correlazione
Efficacia (%)
tra numero di dosi al giorno ed efficacia rispetto
60
al fatto che la terapia antiretrovirale venga as-
sunta come una sola pillola o più al giorno.
40
Questo impatto ha permesso di raggiungere ri-
sultati davvero rilevanti in termini di soppressio-
ne virologica anche in dati provenienti da studi 20
Settimana 48 (351 gruppi; 99.2%)
di coorte, come il 92.7% registrato dalla coorte Settimana 96 (145 gruppi; 41.0%)
Settimana 144 (48 gruppi; 13.6%)
ICONA ad un anno dall’inizio della terapia antire- 0
trovirale (3). 1994 1998 2002 2006 2010 2014
Sett.48 57.2% 68.8% 76.9% 83.8% pta al follow up, con un trend verso una mortalità La strategia basata sui regimi STR ha permesso
ridotta (4) (Figura 2). sia nei pazienti naive che in quelli in trattamento
In una popolazione di pazienti vulnerabili, lo studio di migliorare la qualità di vita e soddisfare le loro
RAPID ART ha ottenuto alti tassi di soppressione esigenze dei pazienti rispetto alla richiesta di as-
virologica con l’inizio della terapia entro due setti- sumere poche compresse e possibilmente in regi-
mane dalla diagnosi (5). Al contrario diversi studi, mi compatti e semplici, assicurando sempre una
anche molto recenti, hanno evidenziato una cor- elevata efficacia virologica (8).
relazione tra trattamento ritardato e risultati tera- Con i regimi STR è stato possibile ottenere la ri-
peutici insoddisfacenti (6). duzione dei ricoveri e una maggiore aderenza ri-
spetto ai regimi MTR: in oltre 15.000 veterani Usa,
Utilizzo dei regimi STR: i vantaggi la coorte STR mostrava una probabilità doppia
In questo ambito va, quindi, impostata una te- di aderenza e un rischio di ricovero inferiore del
rapia antiretrovirale che non alteri o impatti sulla 30%, mentre la probabilità di ottenere la virosop-
quotidianità dei pazienti: l’STR ha rappresentato pressione era 21 volte più alta (9,10). Lo studio
la modalità con cui si è riusciti a ridurre la non sottolineava i vantaggi di utilizzare un STR sem-
aderenza, anche selettiva alla terapia antiretrovira- plice invece di regimi, come gli MTR, che preve-
le (presente nella pratica clinica in una percentuale dono farmaci con lunga emivita e che utilizzano
del 3-13% dei pazienti 7), gli errori di prescrizione potenziatori farmacocinetici. Dal confronto tra ini-
e il rischio di esporre il paziente allo stigma, grazie zio della ART con regimi STR o MTR in oltre 3000
alla facilità di assunzione e, quindi, all’accettabilità pazienti della coorte francese Dat’AIDS è emersa
di questa strategia terapeutica, in grado di ridurre l’importante correlazione tra STR e durability, con
la possibilità di fallimento e la successiva selezio- un impatto positivo su tutti gli outcome terapeutici
ne di resistenze. (11) (Figura 3).
Riduzione del pill burden
Fig.2 Outcome degli studi di confronto tra Anche la compressa stessa può avere un forte im-
inizio rapido della ART e standard of care patto ai fini del successo terapeutico: l’avversione
Rischio relativo nei confronti delle compresse, definita come dif-
Studio
(95% CI) ficoltà ad assumere le pillole in mancanza di una
Inizio della terapia a 90 giorni
Labhart 1.95 (1.51, 2.50)
Rosen 1.36 (1.24, 1.49) causa medica accertata e come ansia al momen-
Amanyire 1.28 (1.18, 1.38)
Koenig 1.12 (1.08, 1.16) to dell’assunzione, rappresenta una barriera poco
Subtotal 1.35 (1.13, 1.62)
approfondita ma importante al raggiungimento
Rimanere in terapia per 12 mesi
Koenig 1.11 (1.02, 1.21) della virosoppressione.
Amanyire 1.01 (0.94, 1.08)
Rosen 1.27 (1.12, 1.44)
Subtotal 1.11 (0.99, 1.26) La pressione esercitata sul paziente con HIV ad
Virosoppressione a 12 mesi di terapia assumere i farmaci tutti i giorni può comportare lo
Amanyire 1.09 (0.94, 1.26)
Koenig
Rosen
1.18 (1.04, 1.35)
1.26 (1.05, 1.50)
sviluppo di pensieri negativi sui farmaci stessi o in
Subtotal 1.17 (1.07, 1.27)
generale sullo stato di sieropositività, l’ansia de-
Perdita al follow-up a 12 mesi di terapia
Rosen 0.47 (0.23, 0.92) termina tensione muscolare e sintomi a livello ga-
Koenig 0.77 (0.57, 1.04)
Subtotal 0.66 (0.42, 1.04) strointestinale, causando quindi difficoltà nell’in-
Decesso a 12 mesi di terapia
Amanyire 0.77 (0.21, 2.81) gerire le pillole, senso di soffocamento, conati di
Koenig 0.51 (0.24, 1.08)
Rosen 0.15 (0.01, 2.79)
Subtotal 0.53 (0.28, 1.00)
L’inizio rapido della terapia antiretro-
.2 1 2 3 virale garantisce aumentati tassi di
Standard of care Same day ART
retention in care e di virosoppressio-
Ford M. AIDS 2018 ne ad un anno
6Dagli studi emerge
Fig.3 Efficacia globale nel tempo
l’importante corre-
A B
lazione tra STR e 1.00 1.00
durability, con un Regime STR
Probabilità di non sviluppare eventi
Probabilità di non sviluppare eventi
Regime non-STR
impatto positivo su
0.75 0.75
tutti gli outcome
0.50 0.50
vomito e disturbi gastroin-
testinali, in una percentua- pB/F/TAF rappresenta una possibilità
Fig.5 Outcome virologici a 96 settimane
interessante per l’inizio rapido della
Outcome virologico Set analisi completa ART, in grado di garantire la durability
Bictegravir
263/ 276/
Dolutegravir
con un’alta aderenza a lungo termine
263 281
100
269/ 281/ Per protocol
Proporzione di partecipanti (%)
320 325
80
Bictegravir HIV nello sviluppo di patologie neurocognitive,
Dolutegravir
cardiovascolari, ossee, neoplastiche, epatiche e
60
renali, più frequenti nei pazienti con HIV rispetto
40
alla popolazione generale (17-22). I regimi anti-
20 37/ 35/
320 325
retrovirali più moderni impattano meno sulle co-
14/ 9/
0/ 5/ 0/ 0/
320 325
263 281 263 281 morbidità rispetto ai farmaci meno nuovi, quindi
0
HIV-1 RNA HIV-1 RNA Dati mancanti diversamente dal passato i clinici hanno l’op-Fig.7 Linee guida EACS: prevenzione delle patologie cardiovascolari
Stimare il rischio di CVD nei prossimi 10 anni(i)
Consigliare tutti i pazienti su abitudini alimentari
e stili di vita
Considerare una modifica della ART se rischio
di CVD a 10 anni ≥ 20 %(ii)
Fumo Identificare fattori di rischio chiave modificabili(iii)
Pressione arteriosa Coagulazione Glucosio Lipidi
Terapia farmacologica se: Terapia farmacologica Terapia farmacologica(iv) se:
PAS ≥ 140 o PAD ≥ 90 mmHg se: CVD confermato o Confermare il DM e CVD confermato o diabete di
(soprattutto se rischio CVD a età ≥ 50 e rischio CVD trattare con farmaci tipo 2 o rischio di CVD a 10
10 anni ≥ 20%) a 10 anni ≥ 20% anni ≥ 20 %
Obiettivo - non Obiettivi
Obiettivi(v) Obiettivi(vi)
pertinente HbA1C < 6.5-7.0 %
PAS < 140 mmHg
Ottimali Standard
PAD < 90 mmHg
Considerate di Terapia TC ≤ 4 (155) ≤ 5 (190)
trattare con acido
Terapia acetilsalicilico 75-150 LDL ≤ 2 (80) ≤ 3 (115)
mg(vii)
Terapia
i Utilizzare l’equazione di Framingham o qualsiasi sistema le Linee guida nazionali locali iv Vedi la discussione sulla terapia di pazienti a più basso rischio CVD all’indirizzo
raccomandino; è stata sviluppata un’equazione specificatamente per la popolazione HIV www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/atp3xsum.pdf
(www.chip.dk/Tools-Standards/Clinical-risk-scores). Questa valutazione e le
considerazioni associate nella figura dovrebbero essere ripetute annualmente in tutti i v Per individui a più alto rischio (per esempio diabetici), se le risorse lo permettono i target
pazienti per essere certi che tutti gli interventi siano iniziati in tempo) sono PASFig.8 Classi di farmaci utilizzati in pazienti con HIV di età < 50 anni Il fenomeno della po-
o > 50 anni lifarmacia rende oggi
più complessa la ge-
60
***Fig.10 Distribuzione delle risposte agli statement sullo stigma in adulti HIV-infetti
in terapia, USA 2011-2013
Domanda Accordoa (Pesato %) Neutro (Pesato %) Disaccordoa (Pesato %)
E’ difficile parlare alle persone della mia infezione da HIV 9064 (65.6) 268 (2.1) 4509 (32.3)
Nascondo il mio stato di sieropositivià agli altri 8211 (58.8) 373 (3.0) 5257 (38.2)
Mi sento in colpa ad essere sieropositivo 4807 (34.5) 272 (2.1) 8762 (63.5)
Mi vergono ad essere sieropositivo 4573 (32.9) 269 (2.1) 8999 (65.0)
Essere sieropositivo mi fa sentire sporco 3164 (23.0) 279 (2.2) 10,398 (74.9)
A volte mi sembra di non valere nulla perché sono sieropositivo 3255 (23.6) 242 (1.9) 10,344 (74.6)
Limitato alle persone che hanno riposto alle domande sullo stigma, mancanti= 593
a
Opzioni di risposta modificate per anno. La scala del 2011 aveva "fortemente d'accordo", "d'accordo", "neutrale", "in disaccordo" e "fortemente in disaccordo;
la scala 2012–2013 aveva "concordato" o "in disaccordo"; sono state combinate le opzioni "fortemente d'accordo" e "d'accordo" e sono state combinate le
opzioni "fortemente in disaccordo" e "in disaccordo"
Baugher AR et al. AIDS Behav 2017
Per combattere lo stigma, che pesa sugli HIV+, è importante iniziare da una educa-
zione continua del personale medico, per poi comprendere la popolazione generale
obiettivo del trattamento, che deve comprendere Ridurre le differenze di trattamento
la gestione di problematiche di più ampio impat- Un altro bisogno importante espresso dai pazienti
to, come i disturbi di salute mentale, il dolore e è l’equità di trattamento, ad oggi non garantita in
le cure palliative, oltre che la riduzione di stigma numerosi paesi, come emerso da una recente in-
e discriminazione, estremamente dannosi per il dagine dell’European Centre for Disease Preven-
benessere del paziente (28). tion and Control (ECDC), di confronto tra 5 Pae-
si dell’est Europa e le altre nazioni europee (29):
Affrontare e vincere lo stigma nella gestione quotidiana dei pazienti emergono
Lo stigma è uno dei principali ostacoli verso il ampie differenze in termini di inizio della terapia,
quarto 90: moltissimi pazienti si sentono partico- uso del test genotipico, vaccinazione anti-HBV,
larmente afflitti dal non poter parlare della propria accesso ai DAA, gestione integrata della tuberco-
malattia e dal doverla nascondere, per il timore losi e screening di comorbidità, utilizzo di alcol e
di essere discriminati (30) (Figura 10). La lotta sostanze (29). Purtroppo anche in Italia esistono
allo stigma dovrebbe partire da una educazio- situazioni in cui per motivi diversi (burocratici, or-
ne continua di tutto il personale sanitario fino a ganizzativi, assistenziali) i pazienti si trovano ad
comprendere la popolazione generale: oggi i dati avere meno possibilità di essere gestiti in modo
dello studio PARTNER, confermando il concetto completo e corretto.
di U=U (undetectable equals untrasmittable), ci Oggi, sulla base delle conoscenze acquisite sul vi-
forniscono un’opportunità formidabile ai fini di rus e dei risultati ottenuti, sembra, quindi, davvero
ridurre l’impatto dell’epidemia da HIV ma anche possibile promuovere un cambiamento impor-
per rafforzare la lotta alla discriminazione. Si trat- tante nel percorso verso una gestione integrata
ta di un messaggio fondamentale per i pazienti e e consapevole della malattia da HIV, che focalizzi
per i clinici, da promuovere a più livelli. l’attenzione innanzitutto sui bisogni delle persone.
11I PROs nella pratica clinica:
un nuovo punto di vista
Antonella Cingolani
Una definizione interessante dei patient reported Già diffuso in altri ambiti medici, come
outcome (PROs) e in grado di fare riflettere sulle l’oncologia, l’uso dei PROs in infetti-
problematiche inerenti al loro utilizzo in pratica cli- vologia è in corso di valutazione
nica è quella data da G.Apolone, modificata dalla
definizione WHO: “Un PROs è una misurazione di posta molta attenzione alle informazioni sui trat-
qualsiasi aspetto dello stato di salute di un pazien- tamenti che si possono ottenere direttamente dai
te che proviene direttamente dai pazienti senza pazienti e dalla loro esperienza: l’uso dei PROs
l’interpretazione da parte dei medici o di chiunque oggi fa quindi parte integrante della valutazione dei
altro”. Essa sottolinea il carattere di misura, con trial registrativi dei farmaci oncologici (1,2), anche
implicazioni fortemente scientifiche, che riguarda per quanto riguarda la valutazione completa degli
aspetti relativi all’intera esperienza della persona, effetti collaterali dei farmaci da parte dei pazienti
che fanno riferimento alla salute in termini positivi e (3). Benchè diffuso da tempo in altre branche della
che derivano direttamente dal paziente, superan- medicina, in malattie infettive l’uso dei PROs come
do quindi il rapporto medico-paziente (Figura 1). endpoint degli studi clinici, in grado di misurare i
sintomi specifici di una malattia, la funzionalità dei
L’utilizzo clinico dei PROs pazienti nella vita di tutti i i giorni, o concetti più
In oncologia, dopo l’evidenza del beneficio in ter- ampi come la qualità della vita correlata alla salute,
mini di sopravvivenza dei nuovi farmaci, è stata è ancora in corso di valutazione (4).
Fig.1 Definizione di PRO (patient related outcome)
Sintomi Condizione di salute in un determinato momento
Qualità della vita. Qualità della vita relativa alla salute Salute: un concetto multidimensionale:
Soddisfazione del trattamento • non solo l’assenza di malattia o disabilità
Aderenza al trattamento • ma un benessere fisico, mentale e sociale
Un PRO è una misura di aspetti dello stato di salute di un paziente che provengono
direttamente dal paziente senza l’interpretazione del medico o di chiunque altro
• Misura implica uno strumento con caratteristiche Il paziente è unico e fonte diretta di:
note in termini di validità Report Valutazioni
• La validità non è un attributo si/no ma implica la Presenza di sintomi Intensità o interferenza
disponibilità di informazioni e dati di un set completo senza nessuna interpretazione
• Validità
• Affidabilità - Struttura concettuale - Scale, punteggi - Validità del contenuto - Validità nella discriminazione - Responsività
• Responsività - Generazione di elementi - Riproducibilità - Validità del costrutto - Validità convergente - Adattamento culturale
• Interpretabilità Modificato da Apolone G.
12Fig.2 Studio START: variazione dal basale del Physical (A) e Mental (B) Component Score
del questionario Short-Form 12-Item Health Survey vers. 2 (SF-12v2)
ART immediata ART ritardata
A 2 B
4
Variazione della qualità di vita
Variazione della qualità di vita
1
0
2
-1
0
-2
-3
-2
-4
-5 -4
0 4 12 24 36 48 60 0 4 12 24 36 48 60
N° di partecipanti Mesi N° di partecipanti Mesi
Imm: 2008 1828 1574 936 520 138 Imm: 2008 1828 1574 936 520 138
Def: 2014 1783 1545 920 479 144 Def: 2014 1783 1545 920 479 144
Modificato da Lifson AR, et al. AIDS 2017
Nello studio START l’utilizzo dei PROs ha confermato il beneficio dell’inizio preco-
ce della ART dal punto di vista del paziente, soprattutto in termini di salute mentale
Utilizzo dei PROs nell’infezione da HIV risultati molto importanti in termini di outcome cli-
Diversi studi basati sui PROs sono stati esegui- nici classici, con risultati di virosoppressione a lun-
ti nei pazienti con infezione da HIV: con l’inizio go termine superiori al 90%, è importante quindi
precoce della terapia antiretrovirale e l’aumento analizzare l’impatto dei diversi regimi farmacologi-
dell’aspettativa di vita, la qualità della vita è arri- ci sulle misure della qualità della vita correlata alla
vata a rappresentare oggi una importante misura salute e del grado con cui il soggetto le percepi-
olistica di valutazione della salute della persona sce come fastidiose, dal momento che un buon
che vive con HIV, riflettendo il suo benessere fisi- profilo di tollerabilità e l’accettazione della terapia
co, emotivo e funzionale soggettivo, e un outco- a lungo termine influenzano ampiamente l’ade-
me importante nel confronto tra diverse strategie renza e, quindi, la persistente risposta alla terapia.
di trattamento (4).
Nello studio START l’utilizzo dei PROs ha mo- Studi clinici con PROs: l’impatto sulla salute
strato che iniziare precocemente la terapia anti- mentale
retrovirale ottiene un vantaggio importante anche Un recente studio, analisi secondaria di due trial
dal punto di vista del paziente, sottolineandone comparativi di bictegravir e dolutegravir (GS-
l’impatto soprattutto in termini di salute mentale US-380-1489 condotto in soggetti naive e GS-
(5) (Figura 2). US-380-1844 condotto in soggetti virosoppressi)
L’utilizzo dei PROs fornisce, quindi, una maggio- ha confrontato i due trattamenti dal punto di vista
re comprensione dei sintomi riportati dai pazienti, dei PROs utilizzando l’HIV-Symptom Index, che
che non verrebbero altrimenti riportati nel corso valuta l’impatto di 20 sintomi associati ad HIV, in-
della valutazione standard degli eventi avversi (6). sieme ad altre misure come l’SF-36, il Pittsburgh
In ambito di trattamento, oggi i regimi antiretrovi- Sleep Quality Index ed il Work Productivity and
rali raccomandati in prima linea hanno ottenuto Activity Impairment-General Health Questionnai-
I PROs permettono una maggiore comprensione dei sintomi riportati dai pazienti,
che non verrebbero altrimenti riportati nella valutazione standard degli eventi avversi
13L’uso dei PROs evidenzia
Fig.3 Prevalenza di sintomi fastidiosi negli studi 1489 (naive) differenze tra B/F/TAF e
e 1844 (virosoppressi)
DTG/ABC/3TC in termini
A Fatigue o perdita di energia Vertigini o capogiri Nausea o vomito Difficoltà ad addormentarsi
e a dormire
di salute mentale
50
40
in termini di benessere percepito
Percentuale con sintomi fastidiosi
30
20
rispetto ai pazienti nella fase pre-
10
0 cedente al trattamento, e nei sog-
Emicrania Perdita di appetito e
modificazioni del gusto
Dolore e gonfiore
allo stomaco
0 4 12 48 getti con CD4 > 200 cellule/mmc.
50
Si tratta di studi lunghi e che ne-
40
30 cessitano di molte risosrse.
20
10 Gruppo di trattamento
0
B/F/TAF I PROs nella pratica clinica
DTG/ABC/3TC
0 4 12 48 0 4 12
Settimana 48 0 4 12 48
L’uso dei PROs non ha la sola fi-
B Vertigini o capogiri Nausea o vomito Depressione Nervosismo, ansia nalità di gestire meglio il paziente e
di approfondire le sue esperienze e
50
40
sensazioni, ma è importante anche
Percentuale con sintomi fastidiosi
30
20
a livello di sistema sanitario per il
10
0 miglioramento delle performance,
Difficoltà ad addormentarsi Perdita di appetito e Punteggio totale PSQI 0 4 12 48
come dimostra la numerosità degli
e a dormire modificazioni del gusto
50
40
studi attualmente in corso su que-
30 sto tema.
Tra i molti esempi disponibili di
20
10 Gruppo di trattamento
0 B/F/TAF come utilizzare i PROs, Cholera et
DTG/ABC/3TC
0 4 12 48 0 4 12
Settimana
48 0 4 12 48
al. mostra la possibilità di gestire
PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index Wohl D et al, Patient Centered Outcome Research 2018 in modo prospettico pazienti con
disturbi mentali nel setting ambu-
re (6). Dal confronto dei risultati dei due studi, latoriale mediante questionari autoriportati, con
emerge chiaramente una differenza in termini di l’obiettivo di modulare la risposta alla terapia anti-
valutazione ed outcome soprattutto per quanto depressiva (8).
riguarda la valutazione fisica nei naive (setting di
inizio delle terapia, in cui l’analisi delle differenze PROs HIV-specifici
potrebbe forse risultare più semplice) e nei viro- In ambito infettivologico, è importante approfon-
soppressi (pazienti che stanno meglio, in cui la dire le differenze tra malattia da HIV ed altre pa-
terapia è efficace) tra i due trattamenti. Si eviden- tologie croniche, in modo da intervenire in modo
zia, infatti, una differenza tra i due regimi in termini specifico su HIV come patologia cronica.
positivi per quanto riguarda l’impatto del regime Dallo studio cllinico ASTRA (Antiretrovirals, Sexual
basato su bictegravir sulla salute mentale del pa- Transmission Risk and Attitudes), uno dei più im-
ziente, una informazione molto importante per la portanti in questo ambito, condotto su oltre 3000
gestione a lungo termine di patologie croniche pazienti, emerge l’impatto sulla morbidità e sulla
come l’HIV (Figura 3). qualità della vita non tanto dell’età del soggetto,
Anche nell’ambito delle coorti osservazionali quanto degli anni trascorsi con HIV.
come ICONA si stanno raccogliendo i dati di qua- Una maggiore durata di vita con l’infezione da HIV
lità di vita dei pazienti (7): la QOL risulta migliore si associa fortemente ed in modo indipendente
nei pazienti in trattamento, ma senza differenze ad una maggior prevalenza di ansia e depressio-
14Una maggiore durata di vita con l’in-
Fig.4 Studio ASTRA: percentuale di sintomi fisici
fezione da HIV si associa ad una più fastidiosi (a) e sintomi depressivi e ansiosi (b) per età
alta prevalenza di ansia, depressione
e sintomi fisici A 70 Sintomi fisici dolorosi
(≥1 di 26 sintomi)
60
Problemi di sonno/perdita
di energia/stanchezza
ne, così come di sintomi fisici causa di disagio e
Percentuale
50
Problemi di concentrazione
40 e di memoria
di problematiche funzionali correlate alla salute Sintomi gastrointestinali
30
(pLa presenza di depressione ha un ef-
Fig.6 Studio iPrEx OLE: effetto della
depressione sull’aderenza alla PreP orale fetto peggiorativo sull’aderenza dei
pazienti che assumono la PreP, con
MSM rischio di fallimento
0.8
TGW
Probabilità marginale di aderenza protettiva
0.7
sanitarie (12), e in generale un’ampia difficoltà
0.6
nell’accedere a strutture preposte all’esecuzione
0.5
del test (13).
0.4
Dati interessanti emergono dalle sottoanalisi de-
0.3
gli studi sulla PrEP: come per gli altri farmaci,
0.2
anche l’efficacia della PrEP dipende dall’aderen-
0.1
za. Nella fase OLE di iPrEx è stato dimostrato
0
CES-DIn HIV è oggi urgente mutuare le cono-
Fig.8 Disturbi mentali oggetto della valida-
scenze e le informazioni sui PROs, im-
zione dei tool di screening inclusi nella review
plementandone l’utilizzo per identifi-
Disturbi mentali comuni Qualsiasi disturbo mentale comune care i bisogni insoddisfatti dei pazienti
(61 validazioni) Distimia
Qualsiasi disturbo depressivo
Disturbi depressivi Disturbo depressivo maggiore
ne, l’EPDS per i disturbi depressivi perinatali e
(175 validazioni) Depressione prenatale l’HADS-A per i disturbi d’ansia (17) (Figura 8).
Depressione postnatale L’efficacia degli interventi psicosociali nelle per-
Disturbi depressivi maggiori postnatali
sone con HIV e disturbi mentali è molto varia-
Qualsiasi disturbo d’ansia
Disturbi d’ansia Disturbo d’ansia generalizzato
bile e legata al coinvolgimento di tutta l’équipe
(24 validazioni) Disturbo d’ansia sociale multidisciplinare, come emerge da una review
Disturbo di panico condotta su 62 studi clinici, confermando l’im-
Disturbo da stress post-traumatico Disturbo da stress post-traumatico
portanza di inserire le terapie psicosociali nella
(13 validazioni)
gestione dei pazienti con infezione da HIV con
Ali G-C et al. Plos One 2016
problematiche mentali (18).
Tools per lo screening Conclusioni
Una review sulla validazione degli strumenti di Oggi la medicina centrata sul paziente non può
screening per i disturbi mentali nei paesi a basse più prescindere dall’utilizzo dei PROs, elementi
risorse, ma riproducibile anche in altri contesti, chiave per identificare i bisogni insoddisfatti dei
sottolinea che ogni strumento che abbiamo a di- pazienti e i gap assistenziali.
sposizione debba essere utilizzato in una deter- In HIV è necessario, quindi, cercare di mutuare
minata popolazione di pazienti. Tra gli strumen- le informazioni e le conoscenze sui PROs da al-
ti validati, gli autori raccomandano di utilizzare tre branche della medicina, implementando l’uso
l’SRQ-20 per lo screening in generale dei disturbi dei PROs nelle attività di regolamentazione dei
mentali, il GHQ-12 per i disturbi mentali nelle per- farmaci. La gestione delle problematiche di sa-
sone con malattie fisiche, l’HADS-D per disturbi lute mentale rappresenta, infatti, un aspetto cru-
depressivi, il PHQ-9 per i disturbi depressivi nel- ciale per migliorare la gestione terapeutica del
le popolazioni con buoni livelli di alfabetizzazio- paziente con HIV.
17Bictegravir: progressi
ed evoluzione della ART
L’introduzione in clinica nel 2007 degli INSTI non B coinvolto o dalla presenza di resistenze
ha rappresentato un progresso significativo nel pregresse (2).
trattamento dell’infezione da HIV, rendendo di- Alcune mutazioni associate a resistenza a EVG
sponibile una classe di farmaci con un mecca- e RAL e che riducono la sensibilità a DTG pos-
nismo di azione innovativo e una nuova opzione sono ridurre la sensibilità dei ceppi di HIV a BIC
di trattamento per le persone con HIV (1). Finora in vitro, ad oggi non è stata chiarita la rilevanza
la classe comprendeva raltegravir ed elvitegravir, clinica di questi dati (2).
caratterizzati da una bassa barriera alle resisten- Bictegravir è oggi l’unico INSTI disponibile in co-
za e da una estesa cross resistenza, e l’INSTI formulazione con FTC/TAF che non sia booste-
di seconda generazione dolutegravir, dal profilo rato (1), rappresentando quindi un trattamento
di resistenza più favorevole, disponibili in regimi antiretrovirale completo in una unica compressa,
STR che risultavano quindi composti dell’INSTI somministrata una volta al giorno, indipendente-
e da due NRTI, con i regimi basati su elvitegra- mente dalla presenza di cibo, e con un profilo di
vir comprendenti anche il potenziatore farmaco- interazioni limitato.
cinetico cobicistat. Questi STR mostravano un
utilizzo limitato, per il potenziale di interazioni di Le conferme degli studi
cobicistat e le problematiche di tollerabilità asso- L’outcome primario raggiunto in tutti gli studi di
ciate ad alcuni componenti NRTI (ipersensibilità e fase 3 in cui il nuovo STR è stato confrontato
aumento del rischio cardiovascolare per abacavir con lo standard of care (3-6) ha evidenziato la
e tossicità renale ed ossea per tenofovir) (2). non inferiorità di B/F/TAF nei confronti di DTG/
Bictegravir è un INSTI innovativo, che presenta ABC/3TC, DTG + F/TAF o regimi basati sui PI/r.
una alta barriera genetica alle resistenze: i dati Lo switch a B/F/TAF da DTG/ABC/3TC, inoltre,
suggeriscono il coinvolgimento delle mutazioni ha il potenziale di mantenere alti tassi di sop-
R26K/M501 e S153F con T661 transitoria nel pressione senza le limitazioni, legate al rischio
conferire resistenza, ma con riduzioni minime cardiovascolare, di abacavir e senza gli eventi
della sensibilità. Dagli studi clinici di fase 3 (3- avversi a livello di SNC e le interruzioni riporta-
6) condotti in pazienti naive o experienced non te con DTG nella pratica clinica e negli studi di
sono emerse resistenze correlate al trattamento coorte (7,8).
con B/F/TAF indipendentemente dal ceppo B o L’utilizzo dei PROs (patient related outcome) ha,
quindi, permesso di evidenziare che i pazienti
Bictegravir è oggi l’unico inibitore trattati con B/F/TAF sviluppano eventi avversi
dell’integrasi disponibile in coformu- giudicati meno fastidiosi o impattanti rispetto a
lazione con FTC/TAF senza boosting DTG/ABC/3TC (8).
farmacocinetico Va sottolineato che la scelta di una strategia ba-
18La compresssa di B/F/TAF presenta la
dimensione più contenuta tra gli STR Fig.1 STR: dimensioni a confronto
di prima linea basati sugli INSTI
B/F/TAF (721 mg)
sata su DTG/ABC/3TC prevede l’esecuzione del
E/C/F/TAF (1082 mg)
test HLA B5701, impedendo in tal modo un inizio
precoce della ART, e mantenendo le preoccu-
pazioni legate al profilo cardiovascolare di ABC. ABC/3TC/DTG (1750 mg)
Similmente, l’utilizzo dell’STR basato su EVG pre-
senta lo svantaggio di aumentare la probabilità di
interazioni farmacologiche (2).
Il numero tra parentesi è il peso totale in mg della compressa. Le
Il nuovo STR B/F/TAF può essere utilizzato nei pa- dimensioni della compressa non intendono porre a confronto l'efficacia e la
sicurezza clinica, le indicazioni, i regimi di dosaggio o l’aderenza al
zienti con infezione da HBV in quanto comprende trattamento.
FDA.gov
TAF, attivo nei confronti di HBV e di HIV, ed em-
tricitabina, anch’essa attiva vs HBV se combinata
con altri antivirali, mentre nell’STR DTG/ABC/3TC porosi (9,10, 12), in quelli che hanno sviluppato
l’unico componente attivo nei confronti di HVB fratture da fragilità o tossicità legata all’uso di TDF
è 3TC, che non garantisce un effetto adeguato (12) o che assumono farmaci nefrotossici (12).
in assenza di altri farmaci anti-HBV. Nei pazienti B/F/TAF, come E/F/TAF, può essere utilizzato nei
con HBV intenzionati ad utilizzare DTG va quindi pazienti con clearance di creatinina > 30 mL/min
aggiunto un secondo antivirale, aumentando in tal mentre le limitazioni all’uso degli altri STR INI-ba-
modo pill burder e costi (2). sed sono più estese: E/F/TDF è limitato ai pazienti
con CRCL ≥ 70 mL/min per la nefrotossicità po-
Le Linee guida tenziale di TDF e DTG/ABC/3TC ai pazienti con
B/F/TAF è raccomandato dalle più recenti Linee CRCL ≥ 50 mL/min (il deficit renale può aumenta-
guida DHHS, EACS, IAS-USA (9-11) come uno re i livelli di 3TC).
dei regimi per l’inizio della ARV nella maggior
parte dei pazienti con infezione da HIV, oltre che L’accettabilità da parte del paziente
come opzione per l’inizio rapido della ARV nelle In aggiunta a questi dati, la compresssa B/F/TAF
Linee guida IAS-USA (11). presenta la dimensione più contenuta rispetto agli
Inoltre, per il più favorevole profilo di safety renale STR di prima linea basati sugli INSTI (Figura 1), il
ed ossea, il regime è preferito in alcuni gruppi di che la può rendere ancora più accetta al paziente
pazienti, come quelli a rischio di sviluppo di ma- in caso di problematiche legate alla somministra-
lattie renali (9-12), con osteopenia (11), o osteo- zione della terapia (2).
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