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Highlights Boston 2017
A cura di
Dott. Christian Lunetta
Neurologo Centro Clinico NEMO Milano e Medical Director AISLA Onlus
Dott.ssa Giordana Donvito
Ter. Occupazionale Centro Clinico NEMO e consulente Centro di Ascolto AISLA Onlus
International Alliance of ALS/MND Association
05-06 Dicembre 2017
Come di consueto anche quest’anno l’incontro Internazionale delle associazioni di pazienti SLA ha
permesso di confrontare le diverse esperienze, presentando obiettivi, finalità e modalità d’intervento,
a livello delle diverse Nazioni presenti, condividendo le iniziative svolte al fine di migliorare la presa in
carico dei pazienti e dei loro caregiver e il grado di conoscenza della malattia.
Nello specifico le iniziative presentate hanno riguardo i seguenti ambiti:
• la realizzazione di un progetto in cui è stato sperimentato l’utilizzo di strumentazione di Brain
Computer Interface (BCI), in cui l’attività cerebrale raccolta da diversi sistemi ad oggi in uso consente di
gestire dispositivi per la comunicazione aumentatitva. Nel caso specifico è stato presentato l’impatto e
l’usabilità di tale sistema in pazienti affetti da SLA già esperti di sistemi di comunicazione a puntamento
oculare (TMNDA’s Reasarch Initiatives – Kiki Qu, Taixan MND Association);
• la realizzazione di un App illustrativa avente lo scopo di accompagnare il paziente nell’affrontare il
percorso di malattia e il caregiver nella presa in carico delle diverse fasi di malattia (ALS/MND Mobile
App Lounched: Info a Tip of the Fingers – Dr. Hemangi Sane, Asha Ek Hope Foundation);
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• interventi di supporto e monitoraggio dei caregiver attraverso colloqui calendarizzati (Individualsed ALS
Support in The Home – Judy Richman, Les Turner ALS Foundation).
• la realizzazione di un App per dispositivi mobili (ALS Analyzer) in grado di raccogliere in modo pratico e
semplice informazioni relativo a diverse aspetti funzionali della malattia così da monitorare la progressione dei
sintomi e disturbi del paziente in un modo più oggettivo ed efficacie rispetto alle normali scale di progressione
(ad es l’ALSFRS-R) utilizzate dai ricercatori nei trial clinici (PRIZE4LIFE, ISRAELE).
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Boston: Allied per i professionisti
7 Dicembre 2017
Riporto brevemente le tematiche più rilevanti approfondite nel congresso per i professionisti,15 Annual Allied
Professionals Forum, e nel Simposio.
• The”Model of Doing” for People with ALS/MND
Autore: Helen Carey
Lo studio investiga l’impatto che ha l’attività, “il fare”, nella vita delle persone affette da SLA. Nello studio sono
state incluse 6 persone affette da SLA che per 6 settimane hanno ricevuto un programma di terapia
occupazionale quotidiano finalizzato a svolgere in autonomia le attività della vita quotidiana con accorgimenti e
ausili dedicati. A ciascun paziente è stata somministrata una batteria di test prima, al termine e a distanza di 3
mesi dal termine del periodo di trattamento. Dall’analisi dei dati emerge che i pazienti e i loro familiari hanno
percepito l’attività svolta con il terapista occupazionale nelle sei settimane di trattamento, un esperienza
significativa e positiva che ha permesso loro di implementare le opportunità nel “fare” attività.
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• “Power wheelchair advanced features and their impact on function”
Autore: Amber L., MS, OTR/L, BCPR, SMS
Oggi sono molte le soluzioni tecnologiche sviluppate per favorire il maggior grado di autonomia del malato
nella comunicazione, nella mobilità e nel controllo ambientale: device di comunicazione, App, carrozzine
elettroniche, e dispositivi di controllo ambientale.
Strumentazioni più o meno tecnologicamente avanzate che, se fornite in dotazione al malato e programmate
per interagire tra loro, consentono al malato di mantenere la propria autonomia.
Questo richiede la conoscenza delle tecnologie disponibili (app, software, telecomandi di controllo ambientale)
e della malattia, nel caso specifico della SLA di come i fenotipi possono determinare l’evoluzione della malattia
e i bisogni che ne conseguono. E’ fondamentale che i bisogni del malato vengano soddisfatti con ausili adeguati
alla malattia e che allo stesso tempo siano predisposti per comunicare con altre tecnologie. Nello specifico ad
esempio sappiamo che la carrozzina elettronica data in dotazione al paziente SLA dovrebbe essere predisposta
per la guida alternativa e dotata di bluetooth, caratteristiche che consentono di poter configurare lo stesso
ausilio per rispondere a diversi bisogni, al bisogno di mobilità e successivamente a quello di comunicazione e di
autonomia nel controllo del proprio domicilio.
L’introduzione e l’uso dei device può incidere significativamente nella qualità di vita della persona, per tale
ragione la diffusione di queste tecnologie è preziosa.
Gli ausili dedicati al controllo ambientale (domotica), così come i sistemi di chiamata, con la venuta del nuovo
nomenclatore tariffario (NT) sono erogabili al paziente attraverso il SSN. L’arrivo del nuovo nomenclatore
tariffario potrebbe favorire una migliore presa in carico del paziente incidendo sulla sua qualità di vita e
potrebbe garantire una maggiore tutela della persona. Come consulente del centro d’ascolto dell’associazione
ho accolto la segnalazione di pazienti che richiedevano informazioni sui sistemi di chiamata che venivano
successivamente provati e acquistati dalla famiglia. La divulgazione è essenziale per favorire la conoscenza in
tal senso ai pazienti e ai clinici.
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• A Revoluzionary Approach to Assistive Technology for “Locked-in” Patients
Autori: Or Retzkin, Itai Komberg and Tania Suares
Questo dispositivo nasce per consentire ai pazienti in fase avanzata di malattia, Locked-in, di poter comunicare
con i propri caregiver/cari. La tecnologia presentata si basa sul movimento della pupilla, evitando la
calibrazione, e sul feeback vocale. Il menu audio viene proposto al paziente tramite una scansione e la
selezione del comando desiderato (la scelta) avviene con l’apertura dell’occhio.
Pertanto con la chiusura dell’occhio si scorre il menu (ad esempio le lettere dell’alfabeto) e con l’apertura
dell’occhio avviene la selezione del comando desirato (ad esempio la scelta della lettera desiderata). Questa
tecnologia è stata testata con esito positivo, richiedendo loro un tempo di addestramento di venti minuti.
• Titolo: An Innovative Low Tech AAC Tool Designed Proactively in Collaboration with People with
ALS/MND
Autore: John Costello
Il Prof. Costello ha presentato l’importanza della comunicazione alternativa aumentativa a supporto della
vulnerabilità comunicativa dei pazienti affetti da SLA. Da Marzo a Settembre 2017 il Boston Children Hospital
ha effettuato 89 prese in carico di pazienti con bisogni di comunicazione. Esplicitata la modalità di presa in
carico: alla prima visita vengono illustrati al paziente le differenti tipologie di accesso alla CAA e i criteri per
essere dei buoni comunicatori e dei buoni partner di comunicazione. Sottolineata l’importanza degli strumenti
a bassa tecnologia: amplificatori, sistemi di chiamata, tabelle a tema, tabelle personalizzate e attività di
message banking.
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• Titolo: Making Your Home a Smart Home
Autore: Sara Feldman
L’obiettivo della presentazione è stato stimolare i clinici all’utilizzo della tecnologia dedicata al controllo
ambientale disponibile in commercio, illustrandone lo opportunità di utilizzo da parte dei pazienti. La possibilità
di controllare l’ambiente domestico era possibile sono se disposti ad affrontare una spesa economica
importante, oggi la possibilità di accedere al controllo della propria casa diventa un opportunità più accessibile
con l’ausilio di tecnologie dedicate, tecnologia a controllo vocale e di App.
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Boston: International Symposium
8-10 dicembre 2017
• Titolo: ALS/MND: defining the disease
Autore: J Rosenfeld (USA)
Non c'è, forse, nessuna sfida o opportunità più grande attualmente nel campo della ricerca delle malattie dei
motoneuroni (MND) che assicurare che le popolazioni di pazienti che studiamo siano affette dalla stessa
condizione di base. La comprensione sia dell'eterogeneità che dell'omogeneità all'interno delle popolazioni di
pazienti che trattiamo è diventato un critico prerequisito, soprattutto alla luce dei molteplici fallimenti dei trial
clinici del passato. La certezza diagnostica nei pazienti con SLA è storicamente dipesa da criteri clinici ben
consolidati che sono stati continuamente perfezionati. Nonostante tali ben precisi criteri, tuttavia, una
significativa variabilità clinica esiste ancora all'interno dello spettro della SLA. L’entità di questa variabilità
clinica ha indotto la ricerca ad individuare di biomarcatori biochimici, imaging e genetici alternativi in grado di
aiutare a definire popolazioni di pazienti più omogenei all’interno dell’eterogeneo gruppo di pazienti SLA.
Nessun marcatore fino ad oggi, tuttavia, ha dimostrato di definire una popolazione omogenea di pazienti
affetti. Lo spettro clinico definito da una singola mutazione genetica, uno specifico marker biochimico
o un particolare indice di imaging, rimane molto ampio. Ciò ha portato all'incertezza su quale malattia
il marker o i criteri associati sono più validi per definire uno specifico gruppo di pazienti affetti dalla stessa
condizione, risultante dallo stesso meccanismo. L'eterogeneità è un elemento caratteristico di tutte le forme di
SLA e riguarda le modalità di presentazione di malattia, la sua potenziale patofisiologia e il tasso
di progressione tali da produrre una moltitudine di combinazioni. I recenti progressi che associano la
disfunzione frontotemporale in alcuni pazienti con SLA hanno permesso un ulteriore sottogruppo di pazienti e
contribuire alla variabilità generale della malattia. Nel tentativo di definire i pazienti che potrebbero
rispondere a simili trattamenti derivanti da una simile fisiopatologia, sono stati individuati quindi molti indizi
ma poche conclusioni. Non abbiamo più il lusso di aspettare un trattamento specifico per far luce su una
sottopopolazione di pazienti rispondenti. La realtà della sindrome (e) SLA come un gruppo di malattie
potenzialmente separate non può essere ignorata e potrebbe diventare il nostro obiettivo principale delle
ricerche future.
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Technology
• Titolo: Will telehealth revolutionize clinical care for ALS patients?
Autore: S Perrin (USA)
La tecnologia sta cambiando il modo in cui i pazienti gestiscono la loro salute e si interfacciano con la
comunità medica, una rivoluzione tanto dinamica quanto l'integrazione dei telefoni cellulari e dei
social media nella società. La miniaturizzazione e la riduzione dei costi delle tecnologie per monitorare
la propria salute sono integrate con soluzioni di gestione dati e analisi dei dati di facile utilizzo. Questa
rivoluzione sta facilitando la capacità dei pazienti di monitorare e interpretare i cambiamenti nella
loro salute, e agire su questi in congiunzione con i loro medici in scenari complessi.
Questi progressi, spesso definiti Precision Medicine, stanno diventando tendenze tradizionali nella
società. L'implementazione di Precision Medicine nell'esperienza di gestione della salute di un
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paziente dipende dalla corretta integrazione di due processi distinti: aggregazione dei dati e
interpretazione dei dati. L'aggregazione dei dati consiste nella storia familiare e medica; dati genetici;
dati sui biomarcatori a livello di DNA, RNA e proteine; informazioni sullo stile di vita; farmaci;
integratori; e dati longitudinali da tecnologie indossabili e biosensori.
L'interpretazione dei dati è un processo dinamico mediante il quale pazienti, medici e analisti di dati
(genetisti e biologi computazionali) modellano i cambiamenti nella salute di un paziente in base
all'aggregazione di questi dati.
Il valore della medicina di precisione per il paziente, il team di assistenza clinica e il sistema sanitario è
l’ottimizzazione della cura del paziente, i cui pregi sono: (1) prevenzione efficace delle malattie; (2)
intervento precoce sulla malattia; (3) una gestione efficace della malattia.
Telehealth consente a un paziente di essere attivamente coinvolto nella valutazione e nella gestione
delle proprie decisioni sanitarie. La capacità dei pazienti e dei medici di rivedere e valutare lo stato di
salute da remoto e in tempo reale riduce la frequenza delle visite cliniche, riduce i costi clinici e
riserva l'allocazione delle risorse cliniche per i pazienti che ne hanno più bisogno.
Nella SLA ci sono molti programmi di medicina di precisione e di telemedicina in tutto il mondo. Il
programma di medicina di precisione dell’ALS TDI cerca di ottenere nuove informazioni sui
meccanismi di insorgenza e progressione della malattia della SLA. Questo ci sta consentendo di
ottenere importanti informazioni sullo stile di vita e sulla storia medica di ogni partecipante.
Questi dati sono integrati con i dati genetici di ciascun partecipante ottenuti mediante
sequenziamento del genoma. La progressione della malattia viene valutata raccogliendo i dati relativi
al benessere utilizzando la scala ALSFRS-r, il tracciamento quantitativo del movimento mediante
accelerometri e le variazioni della voce mediante registrazioni vocali. Nuovi strumenti di sviluppo di
farmaci verranno creati da cellule derivate dal paziente ed utilizzate per l'identificazione
e lo sviluppo di nuovi trattamenti più focalizzati. Una componente fondamentale del programma che
abbraccia il futuro della telemedicina sta fornendo a tutti i partecipanti l'accesso ai propri dati tramite
un portale online. Il programma include al momento 350 partecipanti.
10• Titolo: BrainGate: toward restoring communication and mobility
Autore: L Hochberg (USA)
In questa sessione è stato approfondito l’utilizzo di una tecnologia BCI invasivo, in cui attraverso un
intervento chirurgico viene posizionato un elettrodo a livello cerebrale capace di raccogliere l’attività
elettrica ed utilizzarla per la gestione di strumenti elettronici. Nello specifico è stata presentata
l’esperienza in pazienti affetti da SLA con severo deficit motorio. Lo studio ha esaminato le
opportunità che offre questa tecnologia: la comunicazione viso/viso con una tempo di composizione
del testo >39 caratteri al minuto e il controllo di dispositivi tecnologicamente avanzati come braccio
robotico.
Frequenti sono le richieste di consulenza per il centro d’ascolto in cui i caregiver richiedono
informazioni sulla tecnologia BCI, sulle opportunità per poterne prendere visione e consentirne la
prova al proprio caro, a dimostrazione del fatto che questa nuova tecnologia sempre più disponibile
rappresenta una speranza anche in quelle situazioni particolarmente avanzate come nel caso dei
pazienti SLA in stato di Locked-in, cioè con la paralisi di tutti i movimenti volontari.
11Biomarker
• Titolo: Blood and CSF neurofilament levels as biomarkers of pre-symptomatic disease
Autore: M Benatar (USA)
Background: i neurofilamenti sono filamenti intermedi citoscheletrici specifici per neuroni e assoni e
sono stati ampiamente studiati come potenziali biomarcatori nei disturbi neurologici. Diversi studi
hanno dimostrato che, nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sangue, i livelli di neurofilamenti light
(NfL) e fosforilati pesanti (pNfH) sono elevati nei pazienti con SLA rispetto ai controlli sani. Inoltre, i
12livelli di NfL e pNfH rimangono sostanzialmente stabili nel tempo mentre la SLA progredisce. Fino ad
ora è sconosciuto quando nella storia naturale della SLA, i livelli di NfL e pNfH iniziano ad aumentare. I
precedenti sforzi per affrontare questa domanda sono stati limitati dall'assenza di dati da portatori di
mutazioni geniche che causano la SLA seguiti longitudinalmente dallo stato presintomatico allo
sviluppo di malattia clinicamente manifesta.
Obiettivo dello studio è quello di identificare biomarcatori biochimici di malattia presintomatica in
individui clinicamente sani a rischio genetico per lo sviluppo di SLA e esplorare l'uso di questi
marcatori per prevedere quando apparirà una malattia clinicamente manifesta.
I NfL sono stati misurati nel sangue e CSF in 56 campioni da 34 controlli / non portatori di mutazione
genica; 46 campioni da 19 individui affetti da SLA; 214 campioni da 84 portatori di mutazioni geniche
ma ancora sani; e 30 campioni da 11 portatori di mutazioni genetiche in cui si è avuta la comparsa dei
primi sintomi della SLA. I risultati hanno evidenziato che il NfL sierico è significativamente elevato tra i
pazienti SLA rispetto ai controlli e agli individui pre-sintomatici. Nelle analisi longitudinali, i livelli di
NfL nei controlli e pre-sintomatici sono generalmente stabili nel tempo e rimangono al di sotto del
livello di 55 pg / ml. Al contrario, nel gruppo dei portatori di mutazioni genetiche tra gli 8 campioni
longitudinali di prima e dopo la fase in cui iniziano a manifestare i primi sintomi, i livelli di NfL iniziano
ad aumentare durante i 12 mesi precedenti la comparsa di malattia clinicamente manifesta. Al
momento della diagnosi, i livelli di NfL sono sempre superiori a 55 pg / ml e, come osservato nel
gruppo affetto, rimangono sostanzialmente stabili con il progredire della malattia.
Esiste una forte correlazione tra i livelli di NFL del siero e quelli del liquido cerebrospinale.
In conclusione questi dati mostrano che i livelli di NfL aumentano nei 12 mesi precedenti la comparsa
dei sintomi , fornendo evidenza del suo potenziale sia come biomarker della malattia pre-sintomatica
sia come marcatore prognostico che predice la probabilità a breve termine di sviluppare clinicamente
malattia manifesta.
13Fattori di rischio
• Titolo: Presymptomatic lifestyle classified according to C9orf72 genotype
Autore: H-J Westeneng (The Netherlands)
Background: La SLA è una malattia complessa causata da fattori genetici e ambientali, in modo
multistep. Precedenti studi hanno valutato la relazione tra SLA e fattori di rischio ambientale o fattori
genetici, ma le interazioni gene-ambiente non sono state ancora studiate.
Obiettivi: Valutare i cambiamenti trasversali e longitudinali dello stile di vita presintomatico,
stratificati per soggetti con e senza l’esansione patologica del gene C9orf72.
Metodi: hanno partecipato 142 pazienti con SLA con una mutazione C9orf72 (portatori) e 1328
pazienti senza una mutazione C9orf72 (non portatori). Un totale di 1328 controlli basati sulla
popolazione sono stati usati come riferimento e abbinati per età e sesso. È stata valutata
trasversalmente e longitudinalmente la relazione tra la mutazione C9orf72 e l'attività fisica
presintomatica in equivalenti metabolici (MET), il numero di anni di fumo, il consumo di alcol,
l'apporto calorico e l'indice di massa corporea (BMI) fino a 50 anni prima dell'esordio.
I risultati hanno evidenziato che rispetto ai controlli, il numero di anni di fumo e il consumo calorico
erano significativamente più alti e l'assunzione di alcol era più bassa sia per i pazienti SLA portatori
C9ORF72 sia per quelli non portatori. Il tasso longitudinale di incremento dell'attività fisica cumulativa
era maggiore nei pazienti SLA non portatori rispetto ai controlli, che era significativa da 34.9 anni
prima dell'inizio e più bassa nei pazienti SLA portatori rispetto a controlli, che era significativo da 11,5
14anni prima dell'inizio. Rispetto ai controlli, il BMI dei portatori diminuiva nel tempo, e questo era
significativo da 32 anni prima dell'insorgenza dei sintomi. Il BMI dei non portatori era
significativamente più alto di 30-50 anni prima dell'esordio, e si era ridotto significativamente negli
ultimi 8 anni prima dell'insorgenza dei sintomi.
In conclusione i fattori relativi allo stile di vita nella fase presintomatica dei pazienti SLA differiscono
rispetto ai controlli sani e i pazienti associati a mutazione C9orf72 mostrano uno stile di vita opposto
rispetto ai non portatori. Le differenze tra portatori, non portatori e soggetti sani possono essere
rilevati fino a 50 anni prima dei primi sintomi della malattia.
• Titolo: The 100 collars project: A multi-centre evaluation of Headup cervical orthosis
Autore: CJ McDermott (UK)
L’obiettivo dello studio presentato, condotto in Inghilterra e in Irlanda (10 centri), è stato valutare l’usabilità e
l’accettazione all’uso di un collare di nuova produzione “Head up”, che sarà commercializzato dalla prossima
primavera.
Lo studio multicentrico ha coinvolto 100 pazienti che presentavano la necessità di ricevere un’ortesi di
supporto per il capo. I pazienti arruolati hanno potuto utilizzare il collare per un mese nel loro ambiente di vita
quotidiana, agli stessi è stato inoltre somministrato un questionario prima e dopo il suo uso. Allo stesso modo
sono stati coinvolti i clinici a cui veniva somministrata una scala di valutazione che indagava la facilità di
posizionamento e di regolazione. Al termine del periodo di prova e sperimentazione all’uso l’80% dei pazienti
ha scelto di proseguire con l’utilizzo del collare Head up preferendolo all’utilizzo dei collari già in commercio. Il
collare Head up è risultato significativamente migliore rispetto agli altri collari in termini di soddisfazione, di
tollerabilità, di qualità del supporto offerto, di aspetto estetico, di libertà di movimento nel poter eseguire i
movimenti residui e nel consentire attività quotidiane come l’alimentazione.
15Terapia
• Titolo: Masitinib as an add-on therapy to riluzole is safe and effective in the treatment of ALS
Autore: JS Mora (Spain)
Background: Masitinib, un inibitore della tirosin-chinasi, appare un interessante farmaco per la SLA,
esercitando un effetto neuroprotettivo attraverso l’azione contemporanea su microglia, macrofagi e
mastociti, sia nel sistema nervoso centrale sia in quello periferico.
Obiettivo: valutare l’effetto dell’associazione masitinib e riluzolo nella SLA.
Metodi: i pazienti sono stati trattati con due dosaggi di masitinib 3,0 mg / kg / die (M3,0) e 4,5 mg / kg
/ giorno (M4,5) o con placebo (1: 1: 1) per 48 settimane. Sono stati definiti due gruppi in base alla
progressione misurata con la scala ALSFRS-R nella fase pre-trattamento: "Normal progressor" (NP) e
"Faster progressor". L’obiettivo primario era le variazioni del punteggio alla scala ALSFRS-R dal basale
alla settimana 48 (DALSFRS-R) in pazienti con NP a e trattati con il dosaggio di 4.5 mg/kg/die (M4.5)..
Gli obiettivi secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la qualità di vita e la
funzione respiratoria.
Risultati: 394 pazienti (coorte di 'Normal + Faster Progressor'); sono stati randomizzati nei gruppi
M4.5 (130), M3.0 (131) e placebo (133). Riguardo l’obiettivo primario (M4,5 in NP), masitinib ha
mostrato un effetto nel rallentare il deterioramento funzionale misurato con l’ALSFRS-R nei pazienti
normal progressor trattati alla dose di 4.5mg/kg/die rispetto a quelli trattati con placebo. In termini di
pendenza ALSFRS-R, masitinib ha mostrato un ritardo clinicamente significativo del 27%. Masitinib ha
anche dimostrato benefici rispetto al placebo nelle variabili secondarie, migliorando
significativamente la cosiddetta sopravvivenza libera da progressione o PFS mediana del 25%
Eventi avversi comuni (superiori al 10%) con masitinib nella coorte NP sono stati rash, nausea, diarrea
e perdita di peso.
16In conclusione, il Masitinib alla dose di 4,5 mg / kg / die ha dimostrato un beneficio terapeutico
significativo con sicurezza accettabile nei pazienti SLA con un tasso di progressione ALSFRS-R al basale
inferiore a 1,1 punti / mese.
• Titolo: VITALITY-ALS: results of a phase III trial of tirasemtiv, a fast skeletal muscle troponin
activator, as a potential treatment for patients with ALS
Autore: J Shefner (USA)
Background: la SLA causa principalmente debolezza muscolare progressiva, che culmina nel
peggioramento dell'insufficienza respiratoria e nella morte. Tirasemtiv è un attivatore di troponina del
muscolo scheletrico (VTA) che ha dimostrato il potenziale per preservare la funzione respiratoria
nell'arco di tre mesi in un ampio studio di fase IIb (BENEFIT-ALS), sebbene l'endpoint primario
(cambiamento rispetto al basale in ALSFRS-R ) non è stato raggiunto in questo studio. Le limitazioni di
BENEFIT-ALS comprendevano la breve durata dello studio e la mancanza di una valutazione
dell’effetto di differenti dosi con incremento progressivo delle stesse per minimizzarne gli effetti
collaterali. Lo studio VITALITY-ALS è stato progettato per confermare i risultati di BENEFIT-ALS sulla
funzione respiratoria (SVC) in un periodo di tempo di 54 settimane.
Si tratta di uno studio multinazionale, doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in
parallelo con il farmaco tirasemtiv in pazienti con SLA. Dopo due settimane (rispetto a una settimana
in BENEFIT-ALS) di tirasemtiv in aperto (125 mg BID), i partecipanti che hanno tollerato il tirasemtiv
sono stati randomizzati 3: 2: 2: 2 al placebo o uno dei tre livelli di dose giornaliera totale di tirasemtiv
(250, 375 o 500 mg). Partecipanti eleggibili con una diagnosi < 24 mesi e SVC minimo> 70% previsto
sono stati arruolati dai centri in Nord America e in Europa. L’obiettivo primario era rappresentato
dalla valutazione del cambiamento della funzione respiratoria, misurata con la SVC, dal basale a 24
settimane. Esiti secondari chiave includono la forza muscolare, il dominio respiratorio dell'ALSFRS-R, il
tempo fino a una diminuzione della SVC del 20%, il tempo necessario alla ventilazione assistita,
l'insufficienza respiratoria o la morte e il tempo a una diminuzione della SVC del 50% durante tutte le
48 settimane di trattamento in doppio cieco, controllato con placebo.
I risultati hanno dimostrato che l’obiettivo primario non è stato raggiunto e tale risultato appare
essere in parte influenzato anche dall’alto numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento per
effetti collaterali.
• Titolo: Ibudilast: bi-modal therapy with riluzole in early and advanced ALS patients
Autore: B Brooks (USA)
Background: Ibudilast, un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 4, è efficace in 2 modelli di Drosophila basati su
geni SLA, ha un profilo di sicurezza che consente la valutazione dell'efficacia per il targeting di vie eziologiche a
stadi della SLA (precoce assonopatia distale, attivazione microgliale tardiva).
Obiettivo: valutare gli effetti di uno studio in doppio cieco (DB), farmaco versus placebo, di fase Ib / IIa sulla
risposta ad endpoint clinici (punteggi ALSFRS-R, misurazioni manuali della forza muscolare in arti e muscoli
orofacciali, capacità vitale lenta, massima pressione inspiratoria, massima ventilazione volontaria, test
17funzionali temporizzati bulbari e degli arti, misure di qualità della vita e sopravvivenza) e le variazioni di queste
misure alla fine dell'estensione del periodo di trattamento in pazienti SLA.
La somministrazione di Ibudilast è tollerabile e sicura per 12 mesi in soggetti con SLA. Il gruppo di pazienti che
ha completato il trattamento era associato a una mortalità inferiore rispetto a chi non ha completato lo stesso.
Si tratta di osservazioni preliminari su un piccolo gruppo di pazienti che necessita ulteriori studi su gruppi più
allargati di pazienti al fine di comprendere se l’Ibulast può essere o meno una terapia utile nell’incrementare la
sopravvivenza dei pazienti SLA.
• Titolo: Antisense oligonucleotide based therapies fro motor neuron diseases
Autore: CF Bennett (USA)
Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) sono analoghi sintetici di acido nucleico modificati chimicamente
progettati per legarsi all'RNA e modulando la funzione. Ci sono una varietà di meccanismi mediante i
quali gli ASO possono modulare la funzione dell'RNA in base alla progettazione chimica dell'ASO, il
tipo e la sede dell’RNA per il quale l'ASO è progettato. Questi includono la promozione della
degradazione dell'RNA bersaglio e la modifica del metabolismo intermedio come lo splicing o la
poliadenilazione. Sia la codifica delle proteine che gli RNA non codificanti possono essere bersagli di
farmaci basati su ASO, ampliando significativamente gli obiettivi terapeutici per la scoperta di farmaci
rispetto a piccole molecole e terapie a base di proteine. La recente approvazione di nusinersen
(Spinraza) Come trattamento per l'atrofia muscolare spinale (SMA) convalida l'utilità dei farmaci
antisenso per il trattamento delle malattie dei motoneuroni secondarie a specifiche mutazioni
genetiche.
• Titolo: Meta-analysis of pharmacogenetics interactions in amyotrophic lateral sclerosis clinical
Autore: RPA van Eijk (The Netherlands)
Obiettivo: l'eterogeneità della malattia nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) complica lo sviluppo di
un trattamento efficace. Gli autori hanno valutato se sottogruppi genetici in studi recenti hanno
risposto al trattamento con carbonato di litio, ma in cui l'effetto del trattamento è stato perso se
analizzati nell’ambito di una grande coorte di non responder.
Metodi: i singoli dati dei partecipanti sono stati ottenuti da tre studi randomizzati che hanno
esaminato l'efficacia del carbonato di litio. Sono stati abbinati i dati clinici con i dati relativi al
genotipo UNC13A e C9orf72 e si è valutato se l'effetto del litio dipendesse dal genotipo.
Risultati: i dati clinici erano disponibili per 518 dei 606 partecipanti. Complessivamente, il trattamento
con carbonato di litio non ha migliorato la sopravvivenza a 12 mesi ma l'effetto del litio era
significativamente diverso per i portatori di UNC13A (p = 0,027), ma non per i portatori di C9orf72 (p =
0,22). La probabilità di sopravvivenza a 12 mesi dei portatori di UNC13A trattati con carbonato di litio
è migliorata dal 40,1% (IC 95% 23,2% -69,1%) al 69,7% (IC 95% 50,4% -96,3%).
In conclusione, questo è il primo studio sulla SLA che integra dati genetici per determinare gli effetti
del trattamento in un'analisi genetica post-hoc. I risultati suggeriscono che sarà necessario riorientare
le nostre strategie verso la ricerca di trattamenti per la SLA e standardizzare l'uso della stratificazione
genotipica nei trial della SLA al fine di ottimizzare la randomizzazione e l'analisi per futuri studi clinici.
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