Diabete associato a pancreatopatie: un caso di fibrosi cistica - Valeria Grancini

Diabete
     associato a
   pancreatopatie:
      un caso di
    fibrosi cistica
               Valeria Grancini

U.O. Endocrinologia e Diabetologia Fondazione IRCCS
 Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico Milano

Dichiaro di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti
                         Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:

                                           Abbott
                                        Astra Zeneca
                                           Incyte
                                            MSD
                                        Novo Nordisk
                                           Roche
                                           Sanofi

   Dichiaro altresì il mio impegno ad astenermi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in
qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non
   fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario
                    (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

La fibrosi cistica (FC)
• Patologia autosomica recessiva
• Incidenza: 1/2500 nati vivi (portatori: 1/36) in
  nord Europa
• Attualmente: 75.000 persone vivono al
  momento con diagnosi di FC
                            Proteina canale per il cloro,
• Mutazione a carico del gene    perinlaunaproteina
                            coinvolta       varietà di funzioni
  «cystic fibrosis transmembrane
                            tra    cui conductance
                                         regolazione      della
                            composizione dei secreti delle
  regolator» - CFTR         ghiandole esocrine

FC - patogenesi
     Sistema maggiormente coinvolto: apparato respiratorio

Felix A Ratjen. Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. 2009
                                                                                      Shruti M. Paranjape, Peter J. Mogayzel Jr. Cystic Fibrosis. 2014

           1° causa di morte: insufficienza respiratoria

FC - prognosi
60

50

40

30

20

10

 0
     1950     1970     2013                                 2060
                     Adattato da: Kayani K. Cystic Fibrosis-Related DIabetes. 2018

Cystic Fibrosis Related Diabetes - CFRD
• Più comune complicanza secondaria a FC

• Prevalenza bambini con FC: 10%

• Prevalenza adolescenti con FC: 20%

• Prevalenza adulti con FC: 40-50% (+ 35% con
  IGT)
              Moran A et al. Cystic fibrosis related diabetes: current
              trends in prevalence, incidence, and mortality. 2009

CFRD - patogenesi

CFRD – secrezione β cellulare

              «collateral damage hypothesis»:
       autodigestione da parte degli enzimi pancreatici
                       «intrappolati»

                distruzione e fibrosi tessuto esocrino

          distruzione del tessuto endocrino adiacente
insufficienza pancreatica esocrina strettamente correlata a deficit insulinico e CFRD (o
                         marker di mutazioni CFTR più gravi?)

CFRD – secrezione β cellulare
•   Incidenza CFRD in soggetti senza insufficienza pancreatica esocrina > incidenza DM2
    nella popolazione generale

•   Alterata secrezione insulinica dimostrata anche nei soggetti FC senza insufficienza
    esocrina, anche se di minor entità

•   Insorgenza CFRD ha una latenza di circa 10-20 anni rispetto allo sviluppo di insufficienza
    esocrina

•   Studi autoptici: fibrosi pancreatica e perdita di massa β cellulare < 50% (no differenze
    tra soggetti con o senza insufficienza esocrina)

               Danno strutturale pancreatico non è l’unico fattore causale

CFRD – secrezione β cellulare

Yoon JC. Evolving Mechanistic Views and Emerging Therapeutic Strategies for Cystic Fibrosis-Related Diabetes. J Endocr Soc 2017

CFRD – insulinoresistenza
Ruolo ancora dibattuto nella patogenesi del CFRD

La sua eventuale presenza è riconducibile a:

• Stato infiammatorio cronico polmonare, con peggioramento della
  sensibilità insulinica durante le esacerbazioni

• presenza di epatopatia secondaria a FC

• Presenza di sarcopenia e conseguente sviluppo di insulinoresistenza
  periferica

• Eventuale ricorso alla terapia steroidea (inalatoria o, più raramente,
  sistemica)

CFRD – impatto clinico
• > numero esacerbazioni

• > riduzione funzione polmonare

• peggior stato nutrizionale

  diminuita sopravvivenza

                Marshall BC et al., epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes.

Terapia

Raccomandazioni dietetiche

Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall BC, Onady G, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the
American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes
Care. 2010

CFRD - Terapia
• Unico trattamento farmacologico previsto:
  insulina
• No dati univoci su schema terapeutico
  ottimale

Le possibilità della terapia multiniettiva

CSII- erogazione basale

effetto     tragitto a
 alba     piedi 20 min   ufficio   calcetto   divano

  terapia insulinica “su misura”

Ulteriori variabili nel CFRD

Nutrizione parenterale   fisioterapia   Effetto terapia steroidea

       In soggetti con fabbisogno insulinico minimo

CSII - bolo
• Bolo standard

• Bolo onda quadra

• Bolo onda doppia (bolo pizza)

• Bolo wizard: calcolo della dose di insulina sulla base di:
- Glicemia
- Stima CHO
- Target desiderato
- FSI
- Rapporto I/CHO
                                          Alto carico di CHO ai pasti
- Insulina residua

SG – 21 anni
•   Diagnosi di FC alla nascita(phe508del/N1303K), complicata da: subocclusione intestinale, insufficienza
    pancreatica esocrina, grave insufficienza respiratoria, emoftoe e almeno 2 riacutizzazioni annue. Grave
    malnutrizione per cui effettua cicli di nutrizione parenterale (BMI costantemente

SG – 21 anni

• Terapia insulinica: Glargine 4 U al mattino , Aspart 2 U + 4 U + 2 U. Effettua
  2 U in occasione degli spuntini

• EE: glicemia 108 mg/dl , HbA1c 91 mmol/mol (10.5%), colesterolo totale
  187 mg/dl, colesterolo HDL 41 mg/dl, trigliceridi 481 mg/dl, creatinina
  0.98 mg/dl, esame urine: proteinuria

• EO: peso 37,5 kg, h 151 cm, BMI 16,44 kg/m2

SG – 21 anni
Si propone partecipazione al corso di conteggio dei cho

          rapporti I/CHO:
          - a colazione 1/45
          - a pranzo 1/27
          - a merenda 1/27
          - a cena 1/40
          FSI: 1/60 a colazione, 1/35 a pranzo e merenda, 1/70 a cena.

•   Una volta completato il corso si propone passaggio a terapia tramite patch pump +
    sistema FGM

•   Schema basale: 00.00-07.00:   0.3 U/h
                   07.00-12.00:   0.45 U/h
                   12.00-18.00:   0.7 U/h
                   18.00-24.00:   0.45 U/h

Maggio 2018:
Rigetto acuto di primo grado (RA1)
peggioramento delle prove di funzione respiratoria

         RICOVERO: boli di steroide endovena (metilprednisolone 80 mg/die)
         netto peggioramento dei profili glicemici
         comparsa di poliuria e polidipsia
         astenia e grave inappetenza
         calo ponderale (peso 38.2 kg, BMI 16.8 kg/m2)

         TERAPIA PARENTERALE NOTTURNA (SF+ carboidrati tot 55 g, aminoacidi tot
         25 g, lipidi tot 30 g, volume tot 500 ml, velocità somministrazione 60 ml/h,
         durata tot somministrazione: 8 ore)
         TERAPIA ENTERALE (Nutrison Advanced Diason®, 2 sacche al giorno.
         Volume totale di ogni sacca: 760 ml, velocità somministrazione 80 ml/h,
         durata totale di ogni sacca: 9.5 h, Composizione: carboidrati: 11.3 g/100 ml,
         lipidi 4.2 g/100 ml).

         Grave steatorrea

Allo scarico dati:

Modifiche terapeutiche:

Nuova erogazione basale, aumentata in toto del 150%:

       00.00-07.00: 0.45 U/h
       07.00-12.00: 0.70 U/h
       12.00-18.00: 1.2 U/h
       18.00-24.00: 0.70 U/h

Tot 18.05 U/24 ore

Modifiche terapeutiche:
Per fronteggiare il carico di carboidrati assunti con la nutrizione
parenterale/enterale, si istruisce la paziente all’utilizzo dei boli di insulina ad
“onda quadra”.

• 1° sacca di nutrizione enterale alle ore 13.00 (composizione: carboidrati
  11.3 g/100, volume tot 760 ml, velocità somministrazione 80 ml/h).
        dose totale di carboidrati 86 g in 9.5 ore
        rapporto I/CHO di 1/27
        bolo di 3.2 U della durata di 9 ore.

• 2° sacca di nutrizione enterale alle ore 24.00 + nutrizione parenterale
  (composizione: carboidrati tot 55 g, volume tot di 500 ml).
        dose totale di carboidrati di 141 g in 8 ore
        rapporto I/CHO di 1/40
        bolo di 3.6 U della durata di 9 ore.

Modifiche terapeutiche:
Fabbisogno pancrelipasi: 1 cp/ 5 g di lipidi

Composizione della nutrizione enterale (lipidi tot nelle due sacche): 63.8 g

         14 cp di pancrelipasi, suddivise in
         somministrazioni da 2 capsule dalle ore
         13.30 ogni circa 2.00-2.30.

Allo scarico dati:

Modifiche terapeutiche:
Alla dimissione:
- si modifica terapia antirigetto con prednisone 25 mg
- si sospende nutrizione parenterale
- si prosegue nutrizione enterale (2 sacche/die).

        - prosegue con i boli in onda quadra conteggiando solo i
        - carboidrati provenienti dalla nutrizione enterale.
        - modifica l’erogazione basale come segue:

        00.00-07.00: 0.3 U/h
        07.00-12.00: 0.45 U/h
        12.00-18.00: 1.0 U/h
        18.00-24.00: 0.55 U/h
        Tot 13.65 U/24 ore

Grazie