AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA MEYER

AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA MEYER

                                Delibera del Direttore Generale n. 323 del 20-05-2021

Proposta n. 592 del 2021

Oggetto: APPROVAZIONE SCHEMA DI ACCORDO PER LA REALIZZAZIONE DEL “PROGETTO INTEGRATO
CERVELLO”.

Dirigente: LUCANIA MARIA CONCETTA

Struttura Dirigente: AFFARI GENERALI E SVILUPPO

Delibera del Direttore Generale n. 323 firmata digitalmente il 20-05-2021

AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA MEYER
                                 (Art. 33 L.R.T. 24 febbraio 2005 n. 40)
                                 Viale Pieraccini, 24 - 50139 FIRENZE
                                         C.F. P.Iva 02175680483

                           DELIBERAZIONE DEL DIRETTORE GENERALE

                        Oggetto      Accordo collaborazione
                     Contenuto       APPROVAZIONE SCHEMA DI ACCORDO PER LA REALIZZAZIONE DEL
                                     “PROGETTO INTEGRATO CERVELLO”.

         Area Tecnico Amm.va         AREA TECNICO AMMINISTRATIVA
Coord. Area Tecnico Amm.va           BINI CARLA
                       Struttura     AFFARI GENERALI E SVILUPPO
        Direttore della Struttura    LUCANIA MARIA CONCETTA
           Responsabile del          LUCANIA MARIA CONCETTA
             procedimento
  Immediatamente Esecutiva           SI

   Spesa prevista                           Conto Economico                           Codice Conto         Anno Bilancio

                           Estremi relativi ai principali documenti contenuti nel fascicolo
 Allegato         N° di pag.                                               Oggetto
    A                 36            Accordo per la realizzazione del “Progetto Integrato Cervello” ed acclusi allegati

IL DIRETTORE GENERALE
                                       Dr. Alberto Zanobini
                                (D.P.G.R.T. n. 99 del 30 luglio 2020)

Visto il D. Lgs.vo 30/12/1992 n. 502 e sue successive modifiche ed integrazioni e la L. R. Toscana
n. 40 del 24/02/2005 e s.m.i. di disciplina del Servizio Sanitario Regionale;
Dato atto:
   - che con deliberazione del Direttore Generale n. 54 del 01.02.2021 è stato approvato il nuovo
     Atto Aziendale dell’A.O.U. Meyer, ai sensi dell’art. 6 del Protocollo d’intesa del 22.04.2002 fra
     Regione Toscana e Università degli Studi di Firenze, Siena e Pisa, con decorrenza dal
     1.2.2021;
 - che con deliberazione del Direttore Generale n. 55 del 1.02.2021 sono stati assunti i primi
     provvedimenti attuativi in relazione alla conferma/riassetto delle strutture complesse e
     semplici dotate di autonomia ed al conferimento dei relativi incarichi di direzione;
 - che con deliberazione del Direttore Generale n. 56 del 1.02.2021 sono state assunte
     determinazioni attuative del nuovo Atto aziendale in relazione alla conferma/riassetto delle
     strutture Dipartimentali e/o a valenza dipartimentale, delle Aree Funzionali Omogenee,
     dell’Area Servizi dell’Ospedale, dell’Area dei Diritti del Bambino, dell’Area Tecnico
     Amministrativa ed al conferimento di relativi incarichi di direzione;
 - che con successiva deliberazione del Direttore Generale n. 92 del 15.02.2021 si è provveduto
     ad assumere ulteriori disposizioni attuative relative all’organizzazione dell’AOU Meyer in
     ordine alle Strutture semplici Intrasoc, Unità Professionali, Uffici e Incarichi professionali;

Su proposta del Responsabile della S.O.C Affari Generali e Sviluppo, Dr.ssa Maria Concetta
Lucania la quale, con riferimento alla presente procedura, ne attesta la regolarità amministrativa e la
legittimità dell’atto.

Premesso che:
   - l’AOU Meyer, è una struttura sanitaria di eccellenza in continua espansione, rappresentando
      oggi un centro di riferimento nazionale per la cura, la ricerca e la didattica in ambito
      pediatrico in grado di assicurare prestazioni di alto livello qualitativo;
   - l’AOU Meyer ha manifestato il proposito di aderire ad una iniziativa finanziata dalla
      Fondazione CR Firenze, mediante la partecipazione al “Progetto Integrato Cervello”
      composto da due sottoprogetti “Human Brain Optical Mapping” e “BrainShape;
   - il sottoprogetto “Human Brain Optical Mapping” è un progetto sperimentale, che ha come
      scopo lo sviluppo di nuove tecnologie per la mappatura del cervello umano e la raccolta di
      dati sperimentali volti a ricostruire l'architettura microscopica su scala dell'intero organo;
   - il progetto “BrainShape” è, invece, focalizzato sullo sviluppo di modelli matematici in grado
      di descrivere il cervello umano e le sue capacità uniche, creando una connessione tra
      l'intelligenza umana e quella artificiale;
   - i dati sperimentali prodotti da “Human Brain Optical Mapping” serviranno per lo sviluppo
      di modelli sempre più realistici e contribuiranno alla definizione delle basi genetico
      molecolari di patologie del sistema nervoso in età evolutiva e dei meccanismi fisiopatologici,
      mediante studi funzionali anche su neuroni mutati generati da cellule pluripotenti, a loro
      volta, i modelli matematici prodotti da “BrainShape” possono guidare la raccolta dati;
   - i due sotto progetti risultano complementari con riferimento allo studio di campioni
      cerebrali di origine patologica, consentendo di sviluppare nuovi paradigmi teorici per lo
      studio delle basi neurali dei disturbi cognitivi e parossistici del sistema nervoso;

-   il sotto-progetto “Human Brain Optical Mapping” prevede il coinvolgimento di 6 Unità
        scientifiche quali il Meyer, il Laboratorio Europeo di Spettroscopie Non Lineari (LENS) ed
        i Dipartimenti dell’Università degli Studi di Firenze Neurofarba, Scienze della Salute (DSS),
        Ingegneria dell’Informazione (DINFO) e Biologia (BIO), a loro volta aggregate, per la
        tipologia delle attività svolte, nei due gruppi formati da LENS/DINFO/BIO e
        Meyer/Neurofarba/DSS, con i Beneficiari individuati nel Lens e nel Meyer con le su citate
        Unità coinvolte;
    -   il sotto progetto “BrainShape” prevede il coinvolgimento dell’Unità scientifica della
        Fondazione ISI;

Considerato che con lettera del 24 novembre 2020 la Fondazione CR Firenze, con riferimento
all’iniziativa sopra citata, ha comunicato che il proprio Consiglio di Amministrazione in data 25
settembre 2020 ha deliberato il finanziamento del progetto Brain, costituendo un Plafond di euro
5.000.000,00 distribuiti in una prima quota iniziale di euro 2.456.434,00 (di cui euro 1.936.434,00 a
favore di LENS – AOU Meyer/UNIFI ed euro 520.000,00 a Fondazione ISI), inerenti i costi dei
primi due anni di attività ed in una seconda quota a copertura della parte residuale dei costi ed
autorizzando la Direzione della Fondazione CR Firenze ad avviare la procedura di costituzione della
“Fondazione Brain”, a seguito dell’esito positivo dell’attività di controllo svolta alle scadenze
previste;

Rilevato che con la su citata lettera del 24 novembre 2020, la Fondazione CR Firenze comunicava
di avere in corso di predisposizione uno schema convenzionale finalizzato a regolamentare le azioni
e le responsabilità in capo ai singoli soggetti ed a disciplinare i rapporti tra i Partner di Progetto e la
Fondazione;

Atteso che, nell’ambito del “Progetto Integrato Cervello”, il Meyer, il cui responsabile scientifico è
il Prof. Renzo Guerrini, partecipa al sotto progetto “Human Brain Optical Mapping” unitamente ai
Dipartimenti di Neurofarba e di Scienze della Salute, con i quali verrà sottoscritto successivamente
apposito atto convenzionale per la disciplina dei relativi rapporti e correlate responsabilità;

Visto lo schema dell’accordo per la realizzazione del “Progetto Integrato Cervello”, da stipularsi
con la Fondazione CR Firenze ed i Beneficiari del progetto Lens, Meyer e Fondazione ISI, allegato
A al presente provvedimento a formarne parte integrante e sostanziale, e ritenuto di approvarlo;

Dato atto che l’adozione del presente provvedimento non comporta alcun onere a carico del
Bilancio aziendale;

Ritenuto di dotare il presente atto della immediata eseguibilità, al fine di sottoscrivere nel più breve
tempo possibile l’accordo in oggetto e consentire l’operatività dello stesso;

Considerato che il Responsabile del Procedimento, individuato ai sensi della Legge n. 241/1990
nella persona della Dr.ssa Maria Concetta Lucania sottoscrivendo l’atto attesta che lo stesso, a
seguito dell’istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è legittimo;
Acquisito il parere del Coordinatore dell’Area Tecnico Amministrativa, Dr.ssa Carla Bini, espresso
mediante sottoscrizione del presente atto;
Con la sottoscrizione del Direttore Sanitario e del Direttore Amministrativo, per quanto di
competenza, ai sensi dell’art. 3 del Decreto legislativo n. 229/99;

DELIBERA

Per quanto esposto in narrativa che espressamente si richiama,

   1) Di approvare lo schema dell’accordo per la realizzazione del “Progetto Integrato Cervello”,
      da stipularsi con la Fondazione CR Firenze ed i parterns del progetto Lens, Meyer e
      Fondazione ISI, allegato A al presente provvedimento a formarne parte integrante e
      sostanziale.

   2) Di rinviare a successivo provvedimento l’approvazione di apposito atto convenzionale da
      sottoscrivere con i Dipartimenti di Neurofarba e di Scienze della Salute, nell’ambito del
      sotto progetto “Human Brain Optical Mapping”, al fine di disciplinare i rapporti e le relative
      responsabilità.

   3) Di dare atto che l’adozione del presente provvedimento non comporta alcun onere a carico
      del Bilancio aziendale.

   4) Di dichiarare il presente atto immediatamente eseguibile, ai sensi dell’art. 42, comma 4, della
      L.R.T. n. 40/2005 e s.m.i., al fine di sottoscrivere nel più breve tempo possibile l’accordo di
      collaborazione in oggetto e consentire l’operatività dello stesso.

   5) Di trasmettere il presente atto al Collegio Sindacale ai sensi dell’art. 42, comma 2, della
      L.R.T. n. 40/2005 contemporaneamente all’inoltro all’albo di pubblicità degli atti di questa
      A.O.U. Meyer.

                                 IL DIRETTORE GENERALE
                                     (Dr. Alberto Zanobini)

  IL DIRETTORE SANITARIO                             IL DIRETTORE AMMINISTRATIVO
   (Dr.ssa Francesca Bellini)                                   (Dr. Tito Berti)

ALLEGATO A

       ACCORDO PER LA REALIZZAZIONE DEL “PROGETTO INTEGRATO CERVELLO”

                                              tra
-   la Fondazione Cassa Risparmio di Firenze (di seguito “FCRF”), persona giuridica di diritto
    privato senza scopo di lucro, con sede legale in Via Bufalini n. 6 - 50122 Firenze, in persona
    del Direttore Generale Dott. Gabriele Gori, domiciliato per la carica presso la sede della
    FCRF, munito dei necessari poteri;
- il Laboratorio Europeo di Spettroscopie Non Lineari (di seguito “LENS”), con sede legale in
    Via Nello Carrara n.1 - 50019 Sesto Fiorentino (Firenze), in persona del Direttore, Prof.ssa
    Elisabetta Cerbai, domiciliata per la carica presso la sede del LENS, munita dei necessari
    poteri;
- l’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer (di seguito “Meyer”), con sede legale in V.le
    Pieraccini n. 24 - 50139 Firenze, in persona del Direttore Generale Dott. Alberto Zanobini,
    domiciliato per la carica presso la sede del Meyer, munito dei necessari poteri;
- la FONDAZIONE ISI (di seguito “FISI”), con sede legale in Via Chisola n. 5 - 10126 Torino, in
    persona del Direttore Generale Dott.ssa Tiziana Bertoletti, domiciliata per la carica presso
    la sede della FISI, munita dei necessari poteri.
                definite di seguito singolarmente “Parte” e congiuntamente “Parti”
                                            Premesso che:
 le Parti hanno manifestato il comune interesse nel promuovere una infrastruttura di ricerca
     capace di integrare e sviluppare le rispettive eccellenze nel campo della ricerca di base e
     applicata multidisciplinare: optical mapping del cervello umano, basi strutturali, genetiche
     e fisiopatologiche delle patologie cerebrali in età pediatrica, applicazione dell’intelligenza
     artificiale alla comprensione e gestione di sistemi complessi, nell’ambito del “Progetto
     Integrato Cervello” (di seguito “Progetto”);
 FCRF ha deciso di sostenere l’iniziativa con lo stanziamento di un contributo economico
     deliberato dal Consiglio di Amministrazione in data 25/09/2020 e comunicato al LENS, al
     Meyer e a FISI, di seguito “Beneficiari”, tramite lettere del 22/10/2020 e del 24/11/2020;
 FCRF e i Beneficiari, nonché le relative unità coinvolte:
     (i)      per il LENS - referente scientifico Prof. Francesco Saverio Pavone; Unità Ingegneria
              dell’Informazione - referente scientifico Prof. Paolo Frasconi; Unità Biologia-
              referente scientifico Prof. Francesco Vanzi;
     (ii)     per il Meyer referente scientifico Prof. Renzo Guerrini; Unità Neurofarba - Referenti
              scientifici Prof. Tommaso Pizzorusso e Prof.ssa Elisabetta Cerbai; Unità Scienze
              della Salute - Referente scientifico Prof. Pierangelo Geppetti;
     (iii)    per FISI referente scientifico Prof. Mario Rasetti,
con il presente Accordo, di seguito “Accordo” intendono disciplinare i reciproci rapporti per la
realizzazione del Progetto;
tutto ciò premesso;

                            convengono e stipulano quanto segue:

                                          pag. 1 di 11

Articolo 1 – Premesse ed allegati
1.1 Le premesse e gli allegati sono parte essenziale ed integrante dell’Accordo.

                                Articolo 2 - Oggetto dell’accordo
2.1 L’Accordo ha per oggetto la realizzazione del Progetto composto da due sotto progetti
“Human Brain Optical Mapping” e “BrainShape” tra loro complementari.
In particolare, il progetto “Human Brain Optical Mapping” è un progetto sperimentale, che ha
come scopo lo sviluppo di nuove tecnologie per la mappatura del cervello umano e la raccolta
di dati sperimentali volti a ricostruire l'architettura microscopica su scala dell'intero organo.
Il progetto “BrainShape” è, invece, focalizzato sullo sviluppo di modelli matematici in grado di
descrivere il cervello umano e le sue capacità uniche, creando una connessione tra l'intelligenza
umana e quella artificiale.
I dati sperimentali prodotti da “Human Brain Optical Mapping” serviranno per lo sviluppo di
modelli sempre più realistici e contribuiranno alla definizione delle basi genetico molecolari di
patologie del sistema nervoso in età evolutiva e dei meccanismi fisiopatologici, mediante studi
funzionali anche su neuroni mutati generati da cellule pluripotenti; a loro volta, i modelli
matematici prodotti da “BrainShape” possono guidare la raccolta dati.
Una ulteriore complementarità tra i due sotto progetti riguarda lo studio di campioni cerebrali
di origine patologica, consentendo di sviluppare nuovi paradigmi teorici per lo studio delle basi
neurali dei disturbi cognitivi e parossistici del sistema nervoso.
2.2 Il sotto-progetto “Human Brain Optical Mapping” prevede il coinvolgimento di 6 Unità
scientifiche:
 MEYER, responsabile scientifico Prof. Renzo Guerrini;
 LENS, responsabile scientifico Prof. Francesco Saverio Pavone;
 Dipartimento NEUROFARBA, responsabili scientifici Prof.ssa Elisabetta Cerbai e Prof.
     Tommaso Pizzorusso;
 Dipartimento Scienza della Salute (DSS), responsabile scientifico, Prof. Pierangelo
     Geppetti;
 Dipartimento di Ingegneria dell’Informazione (DINFO), responsabile scientifico Prof.
     Paolo Frasconi;
 Dipartimento di Biologia (BIO), responsabile scientifico Prof. Francesco Vanzi.
2.3 Il sotto-progetto “BrainShape” prevede il coinvolgimento dell’Unità scientifica della FISI, il
cui responsabile scientifico è il Prof. Rasetti.
2.4 Le attività inerenti la realizzazione di ciascun sotto progetto sono elencate in dettaglio nello
specifico allegato all’Accordo (All. 1).
2.5 Alla scadenza del primo anno del Progetto è possibile l’avvio della procedura di costituzione
di una apposita Fondazione “strumentale” di FCRF, la cui denominazione sarà BRAIN (ovvero
equivalente), che avrà come scopo la prosecuzione del coordinamento e della gestione del
Progetto. In caso di effettiva costituzione, a seguito di positiva delibera di FCRF, la suddetta
Fondazione potrà subentrare negli impegni di spesa nei confronti dei Beneficiari.
Conseguentemente l’Accordo potrà subire le necessarie modifiche e/o integrazioni concordate
preventivamente tra la Parti da formalizzarsi per iscritto a mezzo di un addendum, che
diventerà parte integrante dell’Accordo stesso.

                          Articolo 3 - Inizio e durata dell’Accordo

                                          pag. 2 di 11

3.1 L’Accordo avrà inizio il 01/01/2021, data di avvio del Progetto, e terminerà il 31/12/2025,
salvo diversi accordi tra le Parti.
In particolare, il sotto-progetto “Human Brain Optical Mapping” avrà una durata di 60
(sessanta) mesi, mentre il sotto-progetto “BrainShape” di 36 (trentasei) mesi da calcolarsi a
decorrere dalla data di avvio del Progetto, di cui al precedente capoverso, come risulta dalla
proposta progettuale allegata all’Accordo.
FCRF e i Beneficiari alla fine dei primi due anni si impegnano a rimodulare i tempi delle attività
contestualmente allo stato di avanzamento lavori della Fondazione “BRAIN”.
FCRF si riserva la facoltà di concedere una proroga delle attività, previa istanza scritta
presentata dai Beneficiari, sulla base di motivate esigenze relative allo svolgimento dell’attività

                       Articolo 4 - Concessione ed erogazione del contributo
4.1 A sostegno della fattibilità del Progetto i Beneficiari, per il tramite delle Unità facenti capo
a ciascuno di essi, mettono a disposizione risorse già in essere presso le singole strutture; il
valore economico di tali risorse risulta dettagliato nella proposta progettuale allegata e non
potrà essere inferiore a quanto indicato nella già citata proposta.
Il Progetto, nella sua durata complessiva di 5 anni, prevede un contributo da parte di FCRF
dell’importo massimo omnicomprensivo di € 5.000.000 (Euro cinquemilioni/00) come da
lettera del 24 novembre 2020, richiamata nelle Premesse ed allegata all’Accordo (All. 2), così
distribuiti:
1) una prima quota iniziale di € 2.456.434
    (Euro duemilioniquattrocentocinquantaseimilaquattrocentotrentaquattro/00) relativa ai
    primi 2 (due) anni di Progetto, come di seguito ripartiti:
     (i) “Human Brain Optical Mapping”: beneficiario LENS: € 1.288.367
     Sede Amministrativa: LENS
     Resp. Amm.vo: Dott.ssa Sonya Tronci
     Unità LENS: € 1.186.467;
     Unità DINFO: € 54.400;
     Unità BIO:         € 47.500.
     (ii) “Human Brain Optical Mapping”: beneficiario Meyer; € 648.067
     Sede Amministrativa: Dipartimento di Neurofarba – Unifi (definita mediante apposito atto
     convenzionale)
     Resp. Amm.vo: Dott.ssa Beatrice Poggini
     Unità Meyer:            €428.500;
     Unità NEUROFARBA: €161.067;
     Unità DSS:               €58.500.
     (iii) “BrainShape” (tot. € 520.000): beneficiario FISI: € 520.000
     Sede Amministrativa: Fondazione ISI Torino
     Resp. Amm.vo: Dott. Roberto Palermo.
2) una seconda quota condizionata, a copertura della parte residuale dei costi e/o spese
    inerenti le successive annualità di durata del Progetto, fino alla concorrenza massima di €
    5.000.000,00 (Euro cinquemilioni/00).
    L’erogazione della seconda quota sarà condizionata:
           alla presentazione dei risultati dei primi due anni di attività da parte di tutti i
            Beneficiari, comprese le singole Unità coinvolte nel Progetto, con reportistica da
            concordare successivamente all’avvio del Progetto;

                                          pag. 3 di 11

      al gradimento da parte del Consiglio di Amministrazione di FCRF della
           documentazione inerente lo stato di avanzamento del Progetto e dei relativi risultati
           conseguiti.
Resta inteso che FCRF si riserva di effettuare controlli e/o verifiche sulle attività “di Progetto”
in qualsiasi momento, direttamente o per il tramite di consulenti indipendenti da essa
incaricati. L’incarico ed i relativi costi o oneri saranno a totale carico di FCRF.
Resta altresì inteso che anche allo scadere dei primi 12 mesi i Beneficiari saranno tenuti a
predisporre una adeguata rendicontazione delle attività svolte e dei risultati conseguito, che
verrà sottoposta all’esame della Fondazione Cassa di Risparmio di Firenze.
4.2 Nel caso in cui alla scadenza del primo anno, FCRF non autorizzasse la costituzione della
Fondazione BRAIN, la seconda quota potrà essere erogata secondo una nuova ripartizione
stabilita sulla base di un addendum “ad hoc” integrativo dell’Accordo da formalizzare tra le
Parti in un secondo momento, previa evidenza delle motivazioni sottostanti a detta nuova
ripartizione che, comunque, dovrà essere sottoposta all’approvazione del Consiglio di
Amministrazione di FCRF.

                             Articolo 5 – Acconto sul contributo
5.1 È riconosciuta a FCRF la facoltà di erogare un acconto sul contributo pari al massimo al 20%
(venti per cento), elevabile al 33% (trentatre per cento) nel caso di risorse destinate
all’acquisizione di attrezzature, della quota iniziale del contributo di cui al precedente art. 4
entro 30 (trenta) giorni dalla data di sottoscrizione dell’Accordo.

                                Articolo 6 – Spese e costi eleggibili
6.1 Si considerano eleggibili le spese e i costi se sostenuti durante la vita del Progetto, necessari
per lo svolgimento delle attività progettuali e, quindi, registrati nei conti dello stesso Progetto
così come approvato da FCRF. Sono eleggibili solo quelle spese sostenute successivamente alla
data di avvio del Progetto. Sono esclusi dalle spese eleggibili, ai fini dell’erogazione del
contributo, gli oneri finanziari e gli interessi passivi, le multe, le sanzioni e altre penalità.

                Articolo 7 - Obbligazioni di FCRF ed erogazione del contributo
 7.1 FCRF si impegna ad erogare:
- un acconto sul contributo come previsto dall’ art. 5;
- le successive quote di contributo entro 60 (sessanta) giorni dall'accettazione del rendiconto
    presentato semestralmente per stati di avanzamento, come previsto dall’art. 9;
- il saldo entro 60 (sessanta) giorni dall’accettazione della rendicontazione contabile e
    scientifica finale del Progetto.
 7.2 Eventuali obiezioni e/o contestazioni su singole voci di spesa dovranno essere formalizzate
 tramite e-mail ai Beneficiari entro 20 (venti) giorni dalla presentazione del singolo rendiconto.

                             Articolo 8 - Obbligazioni dei Beneficiari
 8.1 I Beneficiari con la sottoscrizione dell’Accordo si impegnano a:
- mettere a disposizione i dati e/o le informazioni necessarie alla realizzazione del Progetto e
    a tenere aggiornate ed informare le altre Parti di qualsiasi evento o circostanza che possa
    avere degli effetti sull’Accordo;
- mantenere la riservatezza sulle informazioni e i dati riguardanti le Parti dell’Accordo per un
    periodo di 2 (due) anni dalla conclusione del Progetto;
- ai fini della rendicontazione, produrre la documentazione tecnica richiesta da FCRF e quella

                                          pag. 4 di 11

contabile-amministrativa relativa alla giustificazione delle singole voci di spesa del Progetto
      secondo quanto previsto dall’Accordo. In caso di obiezioni o contestazioni di una voce di
      spesa mosse da FCRF di cui al precedente art. 6, il singolo Beneficiario dovrà dare riscontro
      tramite e-mail al referente di FCRF entro 15 (giorni) dalla richiesta;
-     conservare le registrazioni e la documentazione prodotta a supporto dell’erogazione del
      contributo per almeno 2 (due) anni dalla conclusione del Progetto;
-     presentare la documentazione contabile e tecnica relativa all’esecuzione del Progetto in caso
      di controlli da parte di FCRF, direttamente ovvero per il tramite di suoi consulenti;
-     concordare con FCRF gli incontri per il monitoraggio e la valutazione del Progetto, al fine di
      raccogliere aggiornamenti in merito agli sviluppi del Progetto e alle sue ricadute tramite
      interviste dirette o la somministrazione di questionari.

                                     Articolo 9 – Rendiconti e relazioni
    9.1 Sono previsti qui di seguito i periodi di rendicontazione dei costi sostenuti per l’esecuzione
    del Progetto fino a concorrenza dell’ammontare complessivo del contributo riconosciuto.
    Primo periodo:
    1) Dal 01/01/2021 al 31/12/2021;
    2) Dal 01/01/2022 al 30/6/2022;
    3) Dal 01/07/2022 al 31/12/2022;
    Secondo periodo condizionato:
    4) Dal 01/01/2023 al 30/06/2023;
    5) Dal 01/07/2023 al 31/12/2023;
    6) Dal 01/01/2024 al 30/06/2024;
    7) Dal 01/07/2024 al 31/12/2024;
    8) Dal 01/01/2025 al 30/06/2025;
    9) Dal 01/07/2025 al 31/12/2025.
    9.2 Ciascun rendiconto dovrà essere presentato entro 60 (sessanta) giorni dalla data di
    scadenza del periodo di rendicontazione.
    9.3 La rendicontazione avverrà attraverso il sito internet di FCRF, accedendo all’area riservata
    del beneficiario (Procedura “ROL”).
    9.4 I Beneficiari sono responsabili delle spese rendicontate sul Progetto per la propria quota di
    competenza e, quindi, della eventuale propria spesa dichiarata come non eleggibile da parte di
    FCRF.
    9.5 I Beneficiari saranno responsabili delle difformità tra i costi dichiarati in sede di proposta
    progettuale e quelli dichiarati in sede di rendiconto. Nessun automatismo sarà consentito:
    eventuali difformità potranno essere autorizzate da FCRF purché adeguatamente giustificate e
    solo se tali da non stravolgere il piano programmatico delle spese e dei contenuti del Progetto.
    9.6 Le voci di spesa ammesse sono le seguenti: materiale di consumo di laboratorio e di ufficio;
    prestazioni di servizi; analisi “in service”; materiale inventariabile; manutenzioni straordinarie
    dei laboratori dedicati al Progetto; spese di personale; consulenze; spese di trasferimento
    tecnologico, spese per pubblicazioni; spese di viaggio; spese per acquisizione dati; iva
    indetraibile.
    9.7 Sono da considerarsi idonei ai fini rendicontativi i giustificativi di spesa quietanzati e che
    presentino una data successiva a quella di inizio Progetto di cui all’art.2. I predetti documenti
    giustificativi dovranno essere coerenti con le attività previste nel piano economico effettuate
    nel tempo progettuale e intestati al Beneficiario.

                                             pag. 5 di 11

9.8 Per l’ultimo rendiconto le quietanze potranno riportare date successive alla data di
conclusione del Progetto.
9.9 La documentazione di spesa deve essere conforme alle leggi contabili e fiscali nazionali:
a) fatture regolarmente emesse;
b) note spese relative ai rimborsi per missioni nel territorio nazionale, europeo ed
     extraeuropeo;
c) scontrini fiscali, ovvero che indicano l’eventuale partita IVA o codice fiscale del richiedente;
d) ricevute e notule per prestazioni conformi alle diverse vigenti normative o rimborsi spese
     con relativi giustificativi documentali e nota riassuntiva recante oggetto della spesa e
     motivazione;
e) spese relative al personale:
      Personale non dipendente reclutato specificatamente per il Progetto: specifiche lettere
          di incarico/contratti regolarmente sottoscritti dalle parti che indichino: la durata della
          prestazione; contenuti, obiettivi e risultati attesi dalla prestazione; l’ammontare del
          corrispettivo e i criteri per la sua determinazione-fatture, notule, ricevute.
          Nel caso in cui il soggetto lavori anche su altri progetti del coordinatore e/o
          partecipante provvedere a presentare un timesheet integrato e il prospetto del calcolo
          del costo addebitato al Progetto.
      Personale dipendente e/o affiliato: ordine di servizio o specifiche lettere di incarico che
          indichino: il tempo dedicato al Progetto (misurato in ore), controfirmato dal
          dipendente e/o affiliato per accettazione, prospetto che evidenzi il costo lordo
          aziendale e il calcolo del costo orario.
9.10 Nel caso eccezionale di piccole spese rimborsate per cassa sono ammissibili le dichiarazioni
sottoscritte dal Responsabile Amministrativo di ciascun Beneficiario.
9.11 I Beneficiari devono sottoporre “on line” in occasione della presentazione della periodica
rendicontazione una relazione tecnico-scientifica in cui venga illustrato lo stato di avanzamento
del Progetto nonché i risultati conseguiti dei risultati del progetto entro e non oltre 15 (quindici)
giorni dalla scadenza del relativo periodo.
9.12 Oltre alle relazioni annuali parziali, da predisporre al termine del primo anno di attività e
del “primo periodo” come sopra definito, al termine di esecuzione del Progetto i Beneficiari
dovranno presentare a FCRF una Relazione Finale con cui verrà presentato il lavoro svolto e i
risultati raggiunti rispetto agli obiettivi del programma progettuale, in cui andranno anche
evidenziate le motivazioni che giustifichino eventuali cambiamenti di programma come anche
le azioni poste in essere ai fini dell’utilizzazione e diffusione dei risultati conseguiti.
Il gradimento della Relazione Finale da parte di FCRF costituirà condizione necessaria per
l’erogazione del saldo del contributo della Fondazione stessa.

                           Articolo 10 – Esecuzione erogazioni
10.1 Per la corresponsione degli importi di cui ai precedenti articoli 4, 5 e 6 si dovrà far
riferimento alle coordinate bancarie di ciascun Beneficiario di seguito riportate:
LENS: Per la corresponsione degli importi di cui ai precedenti articoli 4, 5 e 6 si dovrà
provvedere mediante pagamento via “pagoPa”. Dal 1° marzo 2021 tutti i pagamenti
effettuati da soggetti privati (cittadini e imprese) verso la Pubblica Amministrazione
dovranno essere eseguiti obbligatoriamente attraverso il sistema pagoPA.
Per la corresponsione degli importi il LENS invierà alla FCRF l’Avviso di Pagamento
contenente il Codice Avviso di Pagamento e il codice IUV, il Codice QR e il Codice

                                          pag. 6 di 11

Interbancario (circuito CBILL) che consentono di effettuare il pagamento.
MEYER: BANCA INTESA SAN PAOLO S.p.A., Agenzia Firenze Via Bufalini, 4, Firenze
Iban: IT94X0306902887100000046031
BIC BCITITMM
FISI: UNICREDIT SPA, Agenzia Torino – Carducci, Via Nizza, 150 – 10126 Torino
Iban: IT28U0200801107000004484969
BIC: UNCRITMM

                 Articolo 11 - Proprietà intellettuale e diffusione dei risultati
11.1 I risultati, le invenzioni, il know how, gli eventuali dati o informazioni, compresi gli
eventuali software realizzati ad hoc per la ricerca, brevettabili o meno, ed ogni altro diritto di
proprietà intellettuale raggiunti o realizzati nel corso dell'attività di ricerca inerente al progetto
(foreground, knowledge), appartengono a (i) Fondazione CR Firenze nella misura percentuale
del suo contributo al Progetto e, per la parte residua, (ii) alle strutture coinvolte, percentuali
calcolate sulla base dei costi rendicontati. I Beneficiari e i Dipartimenti coinvolti concluderanno
un accordo idoneo a definire l'effettiva ripartizione e le condizioni di esercizio di tale
comproprietà.
11.2 I diritti di proprietà intellettuale già sviluppati, al momento della stipula dell’Accordo e,
quindi, alla data di avvio del Progetto, dai Beneficiari e dai Dipartimenti coinvolti nell’attività di
ricerca (background, pre-existing know how) rimangono di loro propria titolarità. I Beneficiari e
i Dipartimenti coinvolti hanno il diritto di pubblicare i risultati del Progetto nella misura in cui
derivino da ricerche da essi svolte, fermo restando l’obbligo di riservatezza nel trattamento dei
risultati acquisiti, necessario per l’espletamento dell’attività relativa all’utilizzo ed allo
sfruttamento degli stessi, ivi compreso l’eventuale deposito di titoli di proprietà intellettuale
ad essi correlati.
11.3 Le pubblicazioni e ogni altro mezzo di divulgazione dei risultati derivanti dal Progetto
dovranno riportare la seguente dicitura: “Il presente progetto di ricerca è stato realizzato grazie
al contributo della “Fondazione Cassa di Risparmio di Firenze” - “This research is funded by
Fondazione CR Firenze”. Per ogni altro riferimento in merito a diritti di proprietà intellettuale e
diffusione dei risultati, si rimanda al Testo Unico sulla proprietà intellettuale D.Lgs n.30 del
10/02/2005.

                          Articolo 12 - Trattamento dei dati personali
12.1 I dati personali di cui le Parti dell’accordo verranno in possesso ai fini dell’espletamento
delle attività progettuali verranno trattati nel rispetto della vigente normativa di cui al D.Lgs n.
196/2003 e successive modifiche ed integrazioni e al GDPR (Regolamento UE 2016/679). I
medesimi dati potranno essere comunicati unicamente all’interno delle rispettive strutture
delle Parti per la gestione del rapporto instaurato dall’Accordo. I dati forniti dalle Parti saranno
raccolti e trattati, con modalità manuale, cartacea e informatizzata, mediante il loro
inserimento in archivi cartacei e/o informatici.
12.2 L’informativa completa del coordinatore e dei partecipanti è disponibile nel sito web di
ognuno.
12.3 Per le attività di ricerca che comportino l’acquisizione, il trattamento e la conservazione di
dati clinici e genetici, i Beneficiari si impegnano a produrre, prima dell’avvio delle attività, il
parere positivo del Comitato Etico competente.
12.4 Per le attività di ricerca che prevedono fasi di sperimentazione su animali, i Beneficiari si

                                           pag. 7 di 11

impegnano a richiedere e ottenere, prima dell’avvio delle attività, apposita autorizzazione dal
Ministero della Salute ai sensi dell’art. 31 del D.Lgs n. 26/2014.
12.5 La raccolta e conservazione delle autorizzazioni, compresi eventuali emendamenti
integrazioni e rinnovi, è responsabilità esclusiva dei Beneficiari per ognuna delle unità da essi
coordinata, salvo diversi accordi tra le parti.
12.6 I Beneficiari possono comunicare i dati personali di cui sono titolari anche ad altre
amministrazioni pubbliche qualora queste debbano trattare i medesimi per eventuali
procedimenti di propria competenza istituzionale, nonché a tutti quei soggetti pubblici ai quali,
in presenza dei relativi presupposti, la comunicazione è prevista obbligatoriamente da
disposizioni comunitarie, norme di legge o regolamento.

                        Articolo 13 – Costituzione Fondazione Brain
13.1 Nel corso della realizzazione del Progetto si prevede la possibile costituzione della
Fondazione BRAIN, quale fondazione strumentale di FCRF a cui potranno eventualmente
partecipare anche i Beneficiari, oltre ad altri soggetti che ne potranno fare richiesta.
13.2 Per effetto della costituzione della Fondazione BRAIN il Progetto verrà ad essa trasferito e
da questa gestito, ferme restando le pattuizioni contenute nella presente Convenzione, salvo
altre. In particolare, in questa fattispecie, la proprietà intellettuale dei risultati e di quanto
prodotto per effetto della realizzazione del Progetto potrà diventare di proprietà della
Fondazione BRAIN, una volta che abbiano eventualmente deciso in tal senso gli Organi della
Fondazione CR Firenze. Le pubblicazioni scientifiche prodotte nell’ambito del Progetto
dovranno esplicitamente riportare nei ringraziamenti la Fondazione BRAIN. Un accordo
specifico regolamenterà, previa accettazione di FCRF; i dettagli dei rapporti tra la Fondazione
BRAIN ed i soggetti partecipanti al Progetto integrato.

       Articolo 14 - Collaborazioni con gruppi di ricerca nazionali ed internazionali
14.1 Nell’ambito del Progetto i Beneficiari potranno avvalersi di collaborazioni con istituzioni ed
enti nazionali ed internazionali. In particolare, potranno essere intrattenuti rapporti di
collaborazione con gruppi di ricerca coinvolti in progetti sulla stessa tematica o interessati,
comunque, a collaborare su tematiche inerenti il Progetto. Tra questi l’Imperial College di
Londra e lo University College London, sulle tematiche di divulgazione scientifica e la
realizzazione di dispositivi biofotonici ed il Dipartimento di scienze giuridiche dell’Università di
Firenze per il trattamento dei dati ottenuti e la compatibilità con la regolamentazione etico-
normativa. In tale ambito verranno definite, ove necessario, apposite convenzioni di
collaborazione scientifica.

                        Articolo 15 - Legge applicabile e controversie
15.1 L’Accordo è retto e deve essere interpretato ed eseguito ai sensi della legge italiana.
Per tutto quanto non espressamente previsto dalla presente Convenzione si richiamano le
norme comunitarie nazionali e regionali vigenti in materia.
15.2 Le Parti si impegnano a risolvere bonariamente, prima di adire l’Autorità Giudiziaria, tutte
le contestazioni, di qualsiasi genere, che dovessero insorgere in ordine all’interpretazione e/o
all’esecuzione dell’Accordo.
15.3 Le Parti eleggono competente in via esclusiva il Foro di Firenze, nel caso in cui il tentativo
bonario non dovesse andare a buon fine.
15.4 E’ escluso l’arbitrato.

                                          pag. 8 di 11

Articolo 16 - Spese
16.1 L’Accordo verrà registrato solo in caso d’uso a cura e spese della parte richiedente.
16.2 L’ Accordo è soggetto ad imposta di bollo ai sensi del D.P.R n. 642/1972 e ss.mm.ii.
L’imposta di bollo pari ad euro 144,00 è assolta dall’AOU Meyer in modo virtuale giusta
autorizzazione dell'Agenzia delle Entrate Ufficio Territoriale di Firenze Prot. n. 67617 del
03.07.2020 (ad estensione Prot. n. 57270 del 10.06.2014). Su richiesta dell’AOU Meyer, il LENS
provvederà a rimborsare la metà dell’importo sopra citato.

                      Articolo 17 - Modifiche, variazioni e comunicazioni
17.1 Qualsiasi modifica all’Accordo dovrà essere approvata per iscritto da tutte le Parti.
17.2 Le Parti si impegnano, sin d'ora, a comunicare tempestivamente eventuali modifiche
intervenute successivamente alla data di sottoscrizione dell’Accordo.
17.3 Qualsiasi comunicazione relativa all’Accordo dovrà avvenire per iscritto e potrà essere
trasmessa mediante:
- consegna di persona alla Parte da notificare;
- posta raccomandata con ricevuta di ritorno, indirizzata alla Parte destinataria della notifica;
- posta elettronica certificata (PEC).
17.4 Le comunicazioni trasmesse in conformità con qualsivoglia dei suddetti metodi saranno
valide soltanto se e quando saranno state ricevute dalla Parte destinataria della notifica.
17.5 Ai fini della notifica, gli indirizzi delle Parti, sino a eventuale modifica ai sensi del successivo
paragrafo sono i seguenti:
- per comunicazioni dirette a FCRF:
Fondazione Cassa di Risparmio di Firenze
Via Bufalini n. 6 - 50122 Firenze
Alla c.a. Dott.ssa Silvia Zonnedda
Tel.: 055 5384 289
e-mail: silvia.zonnedda@fondazionecrfirenze.it
PEC: fondazionecrfirenze@pec.ntc.it
- per comunicazioni dirette a LENS
Via Via Nello Carrara 1 - 50019 Sesto Fiorentino (Firenze)
Alla c.a. Dott.ssa Sonya Tronci
Tel.: 055 4572484
Cell. 328 8810533
e-mail: tronci@lens.unifi.it – cristina@lens.unifi.it
PEC: lens@pec.unifi.it"
- per comunicazioni dirette a Meyer
Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer
Viale Pieraccini, 24 – 50139 Firenze
Alla c.a. Prof. Renzo Guerrini
Tel.: 055 5662573
Cell. 3355974889
e-mail: renzo.guerrini@meyer.it
PEC: meyer@postacert.toscana.it
- per comunicazioni dirette a FISI
Via Chisola, 5 – 10133 Torino

                                            pag. 9 di 11

Alla c.a. Dott. Roberto Palermo
Tel.: 011 6603090
Cell. 339 3136991
e-mail: roberto.palermo@isi.it
PEC: fondazioneisi@pec.it

17.6 Le Parti avranno, di volta in volta e in qualunque momento, facoltà di variare i rispettivi
indirizzi designando come recapito per l'inoltro delle comunicazioni contrattuali qualunque
altro indirizzo, che dovrà essere notificato per iscritto all'altra Parte almeno 15 (quindici) giorni
prima che la variazione diventi effettiva.

                     Articolo 18 Codice Etico, Modello 231/2001 e Trasparenza
18.1 Le Parti dichiarano:
- di avere preso visione e di conoscere il contenuto dei rispettivi Modelli di Organizzazione,
Gestione e Controllo ai sensi del D. Lgs n. 231/2001, nonché dei Codici Etici adottati e pubblicati,
sul sito internet di ciascuna Parte;
- di impegnarsi, nell’esecuzione dell’Accordo, anche per i propri dipendenti/collaboratori: (i)
al rispetto dei principi contenuti nei documenti citati al precedente punto, per quanto ad esso
applicabili, (ii) ad ottemperare alle indicazioni che, eventualmente, dovessero essere fornite in
merito dalle Funzioni e dagli Organi competenti, (iii) ad adottare in ogni caso, nell’esecuzione
delle attività oggetto dell’Accordo, tutte le misure idonee a prevenire condotte rilevanti ai sensi
del D.Lgs n. 231/2001 e (iv) ad informare tempestivamente di qualsiasi atto, fatto o
comportamento di cui vengano a conoscenza, nell’esecuzione dell’Accordo, che possa dar luogo
alla ragionevole convinzione della commissione di uno degli illeciti ricompresi nell’ambito di
applicazione del D. Lgs n. 231/2001.
18.2 Le comunicazioni dovranno essere trasmesse ai rispettivi Organismi di Vigilanza,
all’indirizzo e-mail: odvig@fondazionecrfirenze.it per FCRF
lens@pec.unifi.it" per LENS,
meyer@postacert.toscana.it per Meyer,
fondazioneisi@pec.it per FISI;
- di essere consapevole che la violazione degli impegni di cui sopra o, comunque, eventuali
condotte illecite, rilevanti ai fini dell’applicazione del D. Lgs n. 231/2001, poste in essere in
occasione o, comunque, in relazione all’esecuzione dell’Accordo, costituiranno a tutti gli effetti
grave inadempimento ai sensi dell’art. 1456 del codice civile.
18.3 I Beneficiari si obbligano, infine, a consentire a FCRF, al fine di garantire allo stesso la
necessaria trasparenza nello svolgimento della propria attività, di dare menzione dell’Accordo
nella propria documentazione amministrativa-contabile ufficiale, nonché in comunicazioni e/o
report periodici da rendersi pubblici anche sul proprio sito web.

                                  Art. 19 Disposizioni conclusive
19.1 L’Accordo ed i relativi allegati costituiscono le complessive pattuizioni fra le Parti, essi
sostituiscono integralmente qualsiasi altra precedente intesa, pattuizione e accordo, orale e/o
scritto.
19.2 L’eventuale invalidità di singole clausole dell’Accordo non ne determinerà la nullità totale,
fermo l’impegno delle Parti di sostituire la/e clausola/e eventualmente invalida/e con
pattuizioni quanto più possibili equivalenti.

                                          pag. 10 di 11

19.3 L’eventuale tolleranza di una delle Parti di comportamenti dell’altra posti in essere in
    violazione delle disposizioni contenute nell’Accordo non costituisce rinuncia ai diritti derivanti
    dalle disposizioni violate, né al diritto di esigere l’esatto adempimento di tutti i termini e
    condizioni qui previste.
    19.4 Le Parti si danno reciprocamente atto che tutte le clausole inserite nell’Accordo a sono
    frutto di intesa, a seguito di specifiche trattative su ognuna delle stesse e, quindi, di incontro
    delle loro volontà e che, pertanto, anche le clausole e le condizioni che potessero in astratto
    configurare fattispecie riconducibili alle ipotesi previste dall’art. 1341 cod. civ., hanno validità
    anche se non specificatamente approvate per iscritto.

Allegati:
        1) Parte descrittiva del progetto
        2) Lettera del 24 novembre 2020 della Fondazione CR Firenze

    Firenze,

    Per Fondazione Cassa di Risparmio di Firenze

    _________________________________________
    Dott. Gabriele Gori - Direttore Generale

    Per Laboratorio Europeo di Spettroscopie Non Lineari

    _________________________________________
    Prof.ssa Elisabetta Cerbai - Direttore

    Per Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer

    _________________________________________
    Dott. Alberto Zanobini - Direttore Generale

    per Fondazione ISI

    _________________________________________
    Dott.ssa Tiziana Bertoletti - Direttore Generale

                                             pag. 11 di 11

Towards a multi-scale topological brain coding scheme
                 BRAINSHAPE Project
Inspired by empirical and theoretical results on the topological nature of grid-cell populations, as well
as by recent results highlighting genuine topological properties in whole-brain brain networks
obtained from fMRI, BRAINSHAPE aims to investigate to what degree the brain is a multiscale
topological machine and how topological coding at neuronal level reverberates to the scales relevant
to standard functional connectivity (FC) approaches.

Rooted in algebraic topology, the mathematics of shapes and connections, BRAINSHAPE proposes to
embrace a paradigm shift from brain functional networks to brain functional shapes and their
evolution in healthy and pathological cases.

First, it will develop a new description of whole-brain activation patterns, composed by a brain state
landscape equipped at each point with a space describing the internal correlation structure of the
brain at that point in activation space. The former will track the temporal properties of the mind flow,
overcoming problem related to arbitrary temporal and spatial averaging of brain imaging data, while
the latter will provide relevant FC information.

Second, it will develop and validate qualitatively new tools to extract static and dynamical topological
biomarkers relevant to ageing and to the diagnosis and early prediction of Alzheimer’s and
Parkinson's Disease and Frontotemporal Dementia, which will provide the fitting target for large-scale
biophysical network models in order to generate and test novel hypotheses about brain dynamics.

BRAINSHAPE will then investigate how the topological information, unearthed at the whole-brain
level, is coded for and processed at intermediate scales, by studying tasks with varying degrees of
complexity.

Ultimately, BRAINSHAPE's objective is to link the microscopic topological coding with large-scale
topological properties and in so doing answer a long standing question of how higher cognitive
representations emerge from local ones.

This project is translational research, it utilizes results from algebraic topology, statistical physics and
artificial intelligence and aims to "translate" these results into a meaningful effective biomarking and
neuroscientific foundational outcome. Translational research is cross-disciplinary and a proposed
cross-disciplinary project requires experts in several fields to evaluate its significance. These experts
should be from the fields of statistical physics of complex networks, computational neuroscience
modeling, cognitive psychology and applied mathematics.

Synopsis of the scientific proposal

BRAINSHAPE aims to create a unifying language to understand brain function as emerging from a
multiscale topological machine. The high-risk high-impact goal is to use this language to model the
overall brain’s dynamical organization with the expectation of i) using the modeled topological
dynamics as a “lens” to improve diagnostic and predictive nosology in healthy ageing and
neurodegenerative illnesses, and ii) to provide mechanistic insights in how coding at neuronal
population level reverberates through scales up to the brain regional level.

In addition to the clinical and scientific impact, the high social impact of BRAINSHAPE lies in the
potential decrease of the huge socio-economical burden associated with neurodegenerative diseases.

The brain is a complex organization of several units and each brain state can be defined as a particular
configuration of individual brain units (Sporns, 2013; Cole et al., 2014). The space of brain states,
dubbed Activity Landscape (AL), can be further defined by considering all possible configurations of

different brain units, where each point corresponds to a specific instant in time. We aim to model the
entire AL of brain’s trajectory of states in healthy and patient populations, jointly to the internal
dynamics, called Functional Connectivity (FC) between brain regions (or units, depending on the scale
at hand). While building the AL is highly non-trivial, it is possible to approximate it using a discretised
proxy (Singh et al., 2007; Rizvi et al., 2017) for the activation manifold (Saggar et al., 2018). The AL
alone however contains little information on how different units or regions exchange information or
even coactivate.

Such patterns instead are usually the domain of brain FC and are predominantly described in terms of
complex networks (Betzel & Bassett, 2017) whose nodes and (weighted) edges represent brain
regions and the intensity of the interaction between pairs of regions, respectively. The adoption of
networks as descriptive language for FC is unsurprising due to the fact that they are easily
interpretable and also amenable to powerful analytical and statistical techniques (Bullmore & Sporns,
2009). Functional networks however require by construction some form of averaging in time (e.g.
across 6-10 min of brain scan session to obtain fMRI correlation coefficients) and in space (e.g.
anatomically or functionally parceled brain regions) (Liegeois et al., 2017). Additionally, networks
only encode sums of pairwise interactions, while there is mounting evidence of modulations of brain
connectivity due to multiple regions modulating and interacting together to perform different tasks
(Fox et al., 2005; Greicius et al., 2003; Curto, 2016).

It is therefore important to develop a new description framework able to join the temporal resolution
and voxel level description of the AL with the biologically relevant information provided by FC. Indeed,
there is a growing momentum towards developing computational methods that can move beyond
statistical characterization and onto mechanistic explanations of neuroimaging data in the hope of
providing biologically grounded nosology and biomarkers (Stephan et al., 2015); and do away with
arbitrarily averaging of neuroimaging data in space-time or across participants (e.g., patient group
versus controls) (Saggar et al., 2018).

BRAINSHAPE proposes to adopt a topological AL equipped at each point with topological FC (TFC)
information (AL+TFC). This choice is motivated by technical and biological reasons.

Technical, because promoting the description of FC to TFC equates with promoting the building blocks
from networks to simplicial complexes (Giusti et al., 2016), which allow (1) to describe and
quantitatively compare the “shape” of generic spaces (Ghrist, 2008), and can then be used to study
how the complex high-dimensional spaces in which neuronal/brain activity lives (Sporns, 2013; Allen
et al., 2012); and (2) to encode explicitly interactions among more than two elements (e.g. neurons,
dynamic assemblies or macroscopic ROIs) (Reimann et al., 2017; Giusti et al., 2015).

Biological, because early applications of topological tools showed the presence of topological effects in
resting state FC (Lord et al., 2016), altered states (Petri et al., 2014), different diseases (Lee et al.,
2012; Lee et al., 2011) which were invisible to existing network descriptions. Interestingly, topological
coding was already known to take place at small scales, for example in spatial coding in hippocampal
and enthorinal place and grid cells (Moser et al., 2008; Giocomo et al., 2011; Buzsáki et al., 2013) in
mice (Dabaghian et al., 2014), bats (Stella & Trevel, 2015) and humans (Jacobs et al., 2013; Doeller et
al., 2010), and was recently shown also at the cortical column scale (Reimann, et al., 2017; Markram et
al., 2015). Additionally, recent proposals suggest that the same mechanisms responsible for navigation
might provide a ready-made template for the memory retrieval (Babichev et al., 2016a; Babichev et al.,
2018;, Epstein et al., 2017; Arai et al., 2014).

We believe that is therefore time to fully embrace the topological language at all scales.

What will BRAINSHAPE do? The project intends to advance knowledge and applications by: (Objective
O1) forging new tools fully embracing the topological paradigm for the quantitative description of
static and dynamical AL+TFC landscape; (O2) applying them to study how AL+TFC changes
dynamically in time in healthy ageing and neurodegenerative diseases; (O3) building computational

models of resting state and task AL+TFC to highlight the mechanisms underlying its alterations; and
finally (O4) linking macroscopic AL+TFC to known microscopic and mesoscopic topological encoding
mechanisms.

BRAINSHAPE will be organized into 4 Work-Packages (WPs), that will study ‘how’ AL+TFC changes
happen during ageing and in neurodegenerative diseases (WP1), ‘which’ tools are needed to asses the
significance of observed topological alterations (WP2), ‘why’ the observed topology emerges
dynamically (WP3), and finally ‘what’ is the link between AL+TFC and topological encoding during
tasks of increasing complexity (WP4).

What is the AL+TFC in short? In Figure 1 we report a schematic description of how we will combine
the landscape (Fig. 1a) and connectivity (Fig. 1b) perspectives. The AL is built by extracting a
principled topologically stable backbone from the activation configuration space (Nicolau et al., 2011;
Carriere & Oudot, 2017): the point cloud is filtered along a filter function in overlapping bins; partial
clustering is performed in each bin, and clusters in different bins sharing common points are then
linked (step 1). Each node of the AL is in truth a cluster of characteristic activation profiles (step 2)
and corresponds to different times, a fact that will be useful in the following. Computing TFC instead
requires filtering a correlation matrix across all weights and building from the sequence of filtered
graphs a sequence of simplicial complexes, in an intuitively similar way to a stratigraphy of the region-
to-region correlation space (Petri et al., 2013).

The type, size and persistence across the filtration of the n-dimensional holes appearing along the
filtration is called the persistent homology of the filtration and has been proven to compress a large
amount of information about the original matrix.

Using the AL connectivity, it is easy to see that it is possible to equip the AL with various types of TFC
information: for example, it is possible to follow the path of real activations along AL (step 3); it is also
possible however to associate TFC using only local AL nodes in such a way that highlights the brain
correlation associated to specific type of activations, rather than through a temporal path. More
generally, AL+TFC together yield a description of brain activity that merges smoothly the two
competing dominant descriptive frameworks, which we will leverage a fundamental tool to investigate
healthy and pathological degeneration.

Proposed work.

Recently, we could show that TFC alone can be interpreted as a constraint on the exploration of the
brain’s dynamical repertoire: for example Petri et al. (2014) adopted this new approach to show that
TFC is restructured in drug-altered states of consciousness and to identify novel hubs sitting at the
interface between computational modules (Lord et al., 2016). Introducing a distance between
individual TFCs, we discriminated a cohort of good versus bad imagers on the sole basis of their TFC
patterns (specifically, obtained from EEG time series) (Ibanez-Marcelo et al., 2018a, 2018b) . Similarly,
the AL perspective has been recently used to highlight differences in task performance during a

continuous multitask experiment (Saggar et al., 2018): in this case the sparser the AL the better the
performance. In BRAINSHAPE we will build on these early promising results.

WP1 - “Topological markers of healthy and pathological functional topology” will study “how” AL+TFC
changes in healthy and altered conditions. It will develop new quantitative metrics to characterize the
topological shape of resting state imaging datasets across multiple modalities, using cohorts of healthy
controls (ages 18-80 years) and patients with Parkinson’s (PD), Alzheimer’s Disease (AD), Frontal-
temporal Dementia (FTD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS).

We will start from the healthy ageing dataset ([Age], made available by external collaborator Demian
Battaglia), because of its inherent interest and because it will provide a comparative baseline for the
study of AL+TFC in neurodegenerative diseases. In parallel, in order to validate the specificity and test-
retest reliability of individual topological signatures, we will analyse datasets with repeated
recordings of subjects ([MyConnectome], [Achard], [Midnight Club]). In this way we will define the
trajectory of healthy topological evolution throughout the human lifespan and assess its individual
variability.

Following these initial robustness and sanity checks, we will proceed to the analysis of a set of large
resting stage fMRI datasets, provided by Ospedale San Raffaele (OSR), relative to AD and FTD (n>400
jointly), PD (n=157, longitudinal over 5 years) and ALS (n>290). While all datasets will be available at
starting time, we will start from [AD] and [FTD] before moving to the more challenging [PD] and [ALS],
because the latter are longitudinal and hence will challenge our capacity to discriminate pathological
effects from individual variability. We will put particular focus on discriminating the main dynamical
effect of the different diseases, i.e. whether the alterations detected pertain to the AL or the TFC
components, or whether they are only visible when the two perspectives are combined. We will then
localise the AL+TFC properties (Lee et al., 2014), aiming to identify modules where topological
changes are minimal in ageing and disease, and modules that are most affected in terms of the entity of
the topological restructuring.

We will leverage these modules to build biomarkers of overt and early stages of pathological
alterations (e.g. stages I to VI in AD, Braak & Braak, 1995). In addition to generalizing standard notions
of network structure to AL (network centralities (Sporns, 2013), modularity (Newman & Girvan,
2004), core structure (Hébert-Dufresne et al., 2016), etc.) we will introduce symbolic notions of signal
predictability, conceptually similar to permutation entropy (Scarpino & Petri, 2017), but defined on
the set of real paths through the AL. The idea of predictability is not new in brain imaging studies
(Zanin et al., 2012), but until now it could only be defined on the signals alone, not on whole
configurations as made possible by the AL (and reminding of Borge-Holthoefer et al., 2016).

Finally, we will compare how temporal fluctuations in TFC along AL paths constrain deviations in
classical Functional Connectivity Dynamics (FCD, Calhoun et al., 2014;Battaglia et al., 2017, Hansen et
al. 2015). In particular, we will explore how TFC states are explored temporally and how the speed at
which they are explored relates to age for healthy subjects, or severity of disease for patients. This is
conceptually similar to how rs-fMRI FC are used in neurodegenerative diseases to uncover pre-
symptomatic network anomalies (Wee et al., 2012; Sheline & Raichle, 2013). Promoting FC biomarkers
to TFC ones will increase their breadth and descriptive power. This is because they will be able to
detect potential non-local and temporal changes in the FC fabric that are invisible to standard network
methods but are easily captured by topological observables (Rizvi et al., 2017; Bassett & Sporns,
2017).

WP2 - “Higher-order random null models for AL+TFC” will ask “how much” part of the observed TFC is
statistically significant in the sense that it can be considered as a representing non-trivial structure
rather than a byproduct of the statistical properties of the underlying activation and correlation
patterns. As networks require null model to detect structure from random fluctuations (Lancichinetti
et al., 2008 ), we will need random AL+TFC null models to tell trivial and non-trivial structure apart.