STELFONTA MONOGRAFIA TECNICA - (Tigilanol Tiglato 1mg/ml) - Virbac Italia
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STELFONTA ® (Tigilanol Tiglato 1mg/ml) MONOGRAFIA TECNICA
INDICE
1 MASTOCITOMI NEI CANI 3
INTRODUZIONE3
Cosa sono i mastociti? 3
Cosa sono i mastocitomi (MCT)? 3
Comportamento biologico 5
Sintomi/degranulazione5
DIAGNOSI, STADIAZIONE, PROGNOSI 6
Diagnosi6
Classificazione istologica e citologica 7
Valutazione dei margini 9
Diagnostica di stadiazione 9
Indicatori di prognosi, c-KIT 10
AgNOR, Ki67 e altri parametri di proliferazione 10
OPZIONI DI TRATTAMENTO 10
STELFONTA: RIMOZIONE DEL MASTOCITOMA (MCT) CON UN SOLO
2
TRATTAMENTO12
COS'È STELFONTA? 12
MODALITÀ DI AZIONE DI STELFONTA 12
DATI DI RICERCA PRECLINICA 14
Farmacocinetica/Farmacodinamica14
Studio sulla sicurezza negli animali da laboratorio 15
Studio cardiovascolare di laboratorio 16
Studio farmacocinetico 16
COMPROVATA EFFICACIA E SICUREZZA DI STELFONTA NEGLI STUDI
3
CLINICI SUL CAMPO 18
STUDIO PILOTA - EFFICACIA E SICUREZZA 18
STUDIO PILOTA – SICUREZZA / EFFETTI COLLATERALI 21
STUDIO PILOTA - GESTIONE DELL A FERITA E GUARIGIONE 23
STELFONTA - INTERVALLO DI TEMPO SENZA MALATTIA 28
SEMPLICITÀ DI SOMMINISTRAZIONE DI STELFONTA. VEDERE PER
4
CREDERE29
FACILITÀ DI SOMMINISTRAZIONE 29
Indicazioni per il dosaggio: 29
Somministrazione di STELFONTA: 30
STELFONTA - USO PRATICO E CONSIGLI PER LE 4 FASI DI
TRATTAMENTO32
5 SOMMARIO STELFONTA33
STELFONTA IN AZIONE 33
STELFONTA. VEDERE PER CREDERE 35
SINTESI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 36
BIBLIOGRAFIA 41
2
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
1 MASTOCITOMI NEI CANI
INTRODUZIONE
Cosa sono i mastociti?
I mastociti (MC) sono un tipo particolare di globuli bianchi che si sviluppa nel midollo osseo e
circola nei tessuti periferici dove maturano in mastociti funzionali.1 I mastociti sono coinvolti
in molti processi biologici all'interno del corpo che vanno dalle risposte immunitarie innate
e adattive, alle reazioni di ipersensibilità e alle risposte allergiche. I mastociti svolgono anche
un ruolo importante nella guarigione delle ferite partecipando al reclutamento dei leucociti,
all'angiogenesi, alla formazione del tessuto di granulazione e all'epitelizzazione. I mastociti
contribuiscono anche all'infiammazione persistente e alle condizioni infiammatorie.
I mastociti hanno granuli citoplasmatici che contengono istamina, eparina ed enzimi
proteolitici. L'attivazione e il rilascio dei costituenti del granulo è chiamato degranulazione.2
L'attivazione e la degranulazione dei mastociti può avvenire in risposta a fattori fisiologici
e ambientali.1,2 La normale attivazione è una risposta positiva che porta al reclutamento di
cellule infiammatorie e alla stimolazione delle risposte immunitarie adattive o innate.1
NUCLEO
GRANULI
ISTAMINA
EPARINA
CITOPLASMA
MEMBRANA
CELLULARE
DEGRANULAZIONE
Cosa sono i mastocitomi (MCT)?
I mastocitomi (MCT) sono il tumore cutaneo più comune nel cane e rappresentano fino
al 21% di tutti i tumori cutanei.2 In media si manifestano in cani di età di 8-9 anni, ma sono
stati riscontrati anche in cani più giovani. L'eziologia o causa dei tumori dei mastociti (MCT)
è in gran parte sconosciuta. È stata dimostrata la predisposizione di alcune razze, pertanto
la genetica può giocare un ruolo importante nello sviluppo dei mastocitomi.3 Queste razze
includono Beagle, Boxer, Boston Terrier, Carlino, Labrador Retriever, Weimaraner, Golden
Retriever, Staffordshire Bull Terrier e Shar-Pei.3,4,5
I mastocitomi (MCT) nei cani si sviluppano più comunemente come noduli singoli della cute
o dei tessuti sottocutanei. È necessaria una biopsia chirurgica per differenziare in modo
chiaro un mastocitoma cutaneo da uno sottocutaneo.8 I mastocitomi cutanei si trovano nel
derma e si estendono comunemente nell'epidermide causando ulcerazione. Possono anche
estendersi nei tessuti sottocutanei.
3
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
WHERE ARE MCTs FOUND?
DOVE SI TROVANO I MASTOCITOMI (MCT)?
I mastocitomi nei cani si localizzano più comunemente sul
tronco, sulle zampe, seguiti dalla testa e dal collo.
I mastocitomi CUTANEI I mastocitomi SOTTOCUTANEI
hanno origine nel derma e non hanno alcun
possono estendersi nel coinvolgimento dermico.
sottocute.
I mastocitomi sottocutanei
possono verificarsi in qualsiasi
punto del corpo, compreso il
tratto gastrointestinale.
I mastocitomi nei cani si localizzano più comunemente sul tronco, sulle zampe, seguiti dalla
testa e dal collo. Al contrario, i mastocitomi sottocutanei sono circondati interamente da
tessuto adiposo senza alcun coinvolgimento dermico8,16
Le caratteristiche all'esame fisico possono aiutare a distinguere tra mastocitomi cutanei
e sottocutanei. Se una qualsiasi parte del tumore risulta aderente alla cute sovrastante, è
probabile che sia di origine cutanea. La metà dei mastocitomi cutanei si presenta sul tronco
e sulla regione perineale, il 40% sugli arti e meno del 10% sulla testa e sul collo.2 I mastocitomi
sottocutanei possono verificarsi in qualsiasi punto del corpo. I mastocitomi possono anche
presentarsi in forma viscerale o mastocitosi sistemica e malattie gastrointestinali. Queste
ultime manifestazioni hanno spesso una prognosi sfavorevole con tempi di sopravvivenza
brevi documentati in letteratura.9
Anche se la presentazione più comune è un nodulo solitario, i mastocitomi hanno un
aspetto biologico estremamente variabile. Quelli di basso grado o ben differenziati sono
spesso solitari, piccoli e a crescita lenta e possono essere scambiati per masse cutanee
benigne. I mastocitomi possono essere senza peli o coperti di peli. Possono essere
rossi, ulcerati o gonfi. Possono anche variare molto nelle dimensioni e nel
ritmo di crescita. 2 Inoltre, è stato osservato che circa l'11-14% dei cani
sviluppa mastocitomi multipli de novo.6,7
4
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
ESEMPI DI MASTOCITOMI
Comportamento biologico
I mastocitomi possono diffondersi attraverso il sistema linfatico ai linfonodi regionali, ai
visceri addominali e, meno comunemente, al midollo osseo. Sebbene riferita, la diffusione
di mastocitomi nella cavità toracica e in altre parti del corpo è rara.2,10,15 La maggior parte
dei cani con diagnosi di mastocitoma non mostra segni clinici evidenti; tuttavia, alcuni cani
manifestano segni associati al tumore localmente o sistemicamente correlati al rilascio di
sostanze granulari dai mastociti (cioè: istamina, eparina, altre ammine vasoattive) chiamato
processo di degranulazione (vedi sezione seguente).2,11,12,13,14
Sintomi/degranulazione
La stragrande maggioranza dei pazienti presenta una massa cutanea o sottocutanea
solitaria e non presenta segni di malattia apparenti.2 Tuttavia, alcuni pazienti possono
presentare segni clinici di degranulazione associati al rilascio di istamina, eparina o
altri costituenti dai granuli dei mastociti. Queste reazioni possono anche verificarsi
spontaneamente. I segni della reazione locale includono gonfiore, eritema, ecchimosi e
formazione di siero. I proprietari possono anche osservare una variazione delle dimensioni
della massa con aumento e diminuzione delle dimensioni precedenti.
L'istamina può agire sui recettori H2 delle cellule parietali dello stomaco per aumentare
la secrezione di acido cloridrico che porta a disturbi gastrointestinali con segni clinici che
si manifestano come anoressia, nausea, vomito, ematemesi, diarrea, melena, letargia e
ipotensione.2
Le reazioni di degranulazione possono essere letali, quindi è di fondamentale importanza
l'utilizzo di farmaci al fine di mitigare i rischi di degranulazione. I farmaci concomitanti
includono un antagonista H1 (difenidramina, clorfeniramina) e un antagonista H2
(famotidina, cimetidina, ranitidina). A seconda dei sintomi clinici del paziente, i trattamenti
di supporto possono includere, ma non sono limitati ai fluidi endovenosi, i protettori
gastrointestinali e gli inibitori della pompa protonica.2
5
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
DIAGNOSI, STADIAZIONE, PROGNOSI
Diagnosi
La diagnosi di un mastocitoma è nella maggior parte dei casi generalmente semplice
grazie ad una accurata citologia tramite agoaspirato (FNAC). La citologia è costituita da
singole cellule rotonde di piccole e medie dimensioni con nucleo centrale o leggermente
eccentrico. Il citoplasma contiene granuli citoplasmatici abbondanti, piccoli e uniformi che
si colorano di rosso porpora (metacromatico) rendendo facile la diagnosi.8 Questi granuli
sono spesso presenti nella parte esterna delle cellule. Tuttavia, i mastocitomi scarsamente
differenziati possono avere caratteristiche di colorazione scadenti e possono mancare
di granuli. La degranulazione preliminare può anche influenzare la presenza di granuli
all'interno del citoplasma. La mancanza di granuli può rendere i mastocitomi scarsamente
differenziati una difficoltà diagnostica nei campioni di biopsia chirurgica, poiché la biopsia
dei tessuti con l'aggiunta di speciali colorazioni e l'immunoistochimica può non riuscire a
differenziare un mastocitoma scarsamente differenziato da altri tumori a cellule rotonde
scarsamente differenziati. È importante notare che il metodo preferito per la diagnosi di tali
mastocitomi scarsamente differenziati è spesso la citologia in quanto alcuni o pochi granuli
di solito possono essere identificati citologicamente.8
Citologia (ingrandimento 40X) di un mastocitoma canino con cellule di dimensioni
variabili, contenenti molti granuli citoplasmatici.
6
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
Classificazione istologica e citologica
Il grado istologico è stato storicamente il metodo preferito per prevedere il comportamento
biologico dei mastocitomi. Ci sono stati due sistemi utilizzati nella classificazione dei
mastocitomi: Patnaik e Kiupel. Patnaik ha diviso i mastocitomi in tre gradi istologici: ben
differenziato, moderatamente e scarsamente differenziato17,18 Anche se ampiamente referenziato
e accettato come gold standard, questo sistema è stato anche segnalato per avere un alto livello
di incoerenza tra i patologi e quindi la riproducibilità del grado assegnato è stata scarsa tra i
patologi, con una variazione interosservatore riferita fino al 63%.8,19-21 Inoltre, utilizzando questo
sistema di classificazione, generalmente c’è un alto numero di tumori intermedi (72%) che danno
poche indicazioni per quanto riguarda il comportamento biologico e l'applicabilità clinica.19 Uno
dei fattori istologici per differenziare un tumore di grado basso da uno di grado intermedio è la
profondità del mastocitoma nel derma. Uno studio successivo che ha valutato la profondità del
tumore come fattore prognostico indipendente ha trovato questa variabile non significativa.7,8
Per prevedere con maggiore precisione i tumori che sono ad alto rischio di comportamenti
biologici aggressivi e per aumentare la coerenza interosservatore, il team di ricerca guidato da
Kiupel ha sviluppato un sistema di classificazione istologica a due livelli (Kiupel).19 Il sistema Kiupel
prevede la divisione dei mastocitomi cutanei canini in tumori di basso e alto grado sulla base di
quattro parametri. I tumori di alto grado mostrano almeno una delle seguenti caratteristiche:
―― almeno 7 figure mitotiche in 10 campi ―― almeno 3 nuclei bizzarri in 10 HPF
ad alta potenza (HPF)
―― cariomegalia (nello specifico, i diametri
―― almeno 3 cellule multi-nucleate in 10 nucleari di almeno il 10% delle cellule
HPF neoplastiche variano di almeno 2 volte).
Il sistema di Kiupel ha dimostrato un'importanza statistica nel prevedere il tempo di sopravvivenza,
con mastocitomi di alto grado associati allo sviluppo di nuovi tumori e un tempo più breve per
le metastasi.19 Fin dall'inizio, il sistema a due livelli ha costantemente dimostrato di essere un
miglior predittore di mortalità e metastasi tumorali dei mastociti rispetto al sistema a tre livelli
di Patnaik.2-25 Questi studi dimostrano anche un alto livello di coerenza interosservatore che era
di gran lunga superiore a quello dimostrato dal sistema a tre livelli di classificazione istologica di
Patnaik. È importante notare che nessuno dei due sistemi è stato applicato in studi più ampi sui
mastocitomi sottocutanei; tuttavia, si ritiene che il comportamento biologico sia simile sulla base di
altri parametri istologici misurabili.8,16
CLASSIFICAZIONE DEI MASTOCITOMI
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA
Valuta il campione di tessuto (biopsia). Valuta il campione di cellule (FNA).
SISTEMA PATNAIK SISTEMA KIUPEL
- Adattato dal sistema di classificazione
Kiupel (2 livelli)
- Sistema a 3 livelli - Sistema a 2 livelli
- Grado 1 (ben differenziato): - Sta guadagnando terreno come
- Basso grado: Relativamente benigno alternativa affidabile al grading
Comportamento benigno
istologico
- Alto grado: Si comportano in modo
- Grado 2 (differenziazione intermedia): Il
aggressivo - Logisticamente più facile ed efficiente
comportamento può variare
notevolmente in termini di tempo, poiché il medico
- Creato in parte per eliminare lo
veterinario già deve eseguire un
scarsamente definito tumore di
- Grado 3 (scarsamente differenziato, agoaspirato per la diagnosi
grado 2 del sistema Patnaik e quindi
spesso con crescita infiltrativa):
meglio distinguere i mastocitomi - 94% di concordanza1
Comportamento aggressivo
1. Scarpa F, Sabattini S, Bettini G. Cytological grading of canine cutaneous mast cell tumours. Vet Comp Oncol. 2016;14(3):245-51. doi: 10.1111/vco.12090. Accessed May 22, 2019.
7
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
CHE COS'È IL GRADING CITOLOGICO?1,2
Il gradinig citologico è una tecnica relativamente nuova che sta
guadagnando terreno come alternativa affidabile al grading istologico.
È ampiamente riconosciuto che il grado istologico fornisce una preziosa
valutazione dei mastocitomi nella previsione del comportamento
biologico. È stato anche affermato che l’utilizzo della citologia sarebbe
valido come metodo meno invasivo di grading. Infatti, sono stati
effettuati diversi tentativi per creare uno schema di classificazione
citologica standardizzato per i mastocitomi cutanei canini. 26-28
Tutti i criteri applicati nel sistema di classificazione a due livelli di Kiupel
possono essere visualizzati su campioni citologici. Ciò ha reso facile
applicare il sistema a due livelli direttamente ai campioni citologici
e utilizzare i criteri per sviluppare un algoritmo predittivo per il grading
citologico dei mastocitomi cutanei correlato alla prognosi del paziente. Come
regola generale, i sistemi di classificazione citologica sono ben correlati con la
classificazione istologica con un'elevata sensibilità (84- 86%), specificità (97%) e un'elevata
concordanza con il grado istologico (94%).8 Tuttavia, gli studi citologici sono stati molto
diversificati nella metodologia, per quanto concerne il numero di campi valutati e il tipo
di colorazioni, il che ha reso difficoltoso l'utilizzo di questi metodi. È anche importante
capire che a causa dei diversi metodi di raccolta e di elaborazione tra istologia e citologia,
i campioni sono dissimili per quanto riguarda il numero di cellule neoplastiche. Un altro
problema significativo riguarda la terminologia che definisce la valutazione di un campo ad
alta potenza (HPF) che è diversa tra le due modalità - la citologia è 100x obiettivo e l'istologia
è 40x obiettivo.8
CARATTERISTICHE VALUTATE NELLA CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA
Figure mitotiche Nuclei bizzarri Multinucleazione Anisocariosi
1 o più figure Pleomorfismo 2 o più nuclei >50% di variazione della
mitotiche nucleare. in 1 cellula. dimensione nucleare.
Un approfondito studio di valutazione dei criteri di classificazione citologica, basato su
caratteristiche identificabili citologicamente, correlate al grado istologico con una colorazione
di Wright modificata, ha dimostrato di essere molto promettente nello stabilire un sistema
di classificazione citologica valido per i mastocitomi cutanei canini.26 In questo studio, i
mastocitomi sono stati classificati di alto grado se scarsamente granulati o se mostravano
almeno 2 dei 4 risultati seguenti: (1) figure mitotiche, (2) cellule binucleate o multinucleate,
(3) pleomorfismo nucleare, o (4) presenza di anisocariosi superiore al 50%.26 Questo sistema
inoltre è risultato ben correlato alla classificazione istologica con un'elevata sensibilità (88%)
e specificità (94%).26 Gli autori di questo studio hanno osservato che l'algoritmo tendeva
a sopravvalutare i mastocitomi di alto grado . Anche se non è l'ideale, è preferibile per la
citologia come test di screening avere un basso numero di falsi negativi, in modo che i
tumori di alto grado che richiedono un trattamento più aggressivo difficilmente possono
8
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
essere trascurati, portando ad una mancanza di trattamento in un paziente che può trarre
beneficio da un'identificazione precoce e da una terapia proattiva. Si potrebbe sostenere
che le conseguenze della diagnosi di un tumore di basso grado come tumore di alto grado
potrebbero portare a una stadiazione diagnostica più aggressiva o a un intervento chirurgico
più aggressivo.8,26 Tuttavia, si raccomanda comunque di usare cautela quando ci si affida a un
singolo test diagnostico per le decisioni terapeutiche.8
Valutazione dei margini
Il trattamento di scelta per i mastocitomi di basso grado è l'asportazione chirurgica. Per
questo motivo, definire la pulizia dei margini chirurgici dopo l'escissione è importante per
determinare il controllo locale del tumore. Purtroppo, i mastocitomi sono spesso circondati da
edema, cellule stromali reattive e cellule infiammatorie, compresi i mastociti non neoplastici.
In molti casi il tessuto circostante colpito può essere di diversi centimetri e spesso rappresenta
una difficoltà per la rimozione chirurgica e la successiva valutazione della pulizia dei margini
chirurgici da parte del patologo.2,8 Numerosi fattori tecnici possono anche influenzare la
valutazione dei margini chirurgici, tra cui la retrazione, il restringimento e la deformazione
associati alla fissazione e alla lavorazione del tessuto.2 Inoltre, non c'è attualmente alcun
modo per differenziare i mastociti neoplastici dai mastociti non neoplastici.8 Arbitrariamente,
i patologi considerano i gruppi di 3 o più mastociti come neoplastici e i singoli mastociti
ben granulati come non neoplastici.8 Infine, il metodo usato per prelevare un campione di
mastocitoma per l'esame microscopico può avere un grande impatto sulla valutazione dei
margini.
Diagnostica di stadiazione
La classificazione dei mastocitomi può essere utile per determinare la prognosi e la necessità
di ulteriori terapie locali e/o sistemiche, ma forse altrettanto importante è determinare
l'estensione della malattia nel paziente o lo stadio clinico della malattia. Come già detto in
precedenza, i mastocitomi diffondono attraverso i vasi linfatici ai linfonodi, al fegato, alla milza
e raramente al midollo osseo. Nonostante il valore che lo stadio clinico della malattia fornisce,
c'è una mancanza di accordo tra gli oncologi per quanto riguarda la stadiazione necessaria da
eseguire su un determinato paziente con mastocitoma.2,8,29
COME SONO SUDDIVISI I TUMORI?
I tumori sono suddivisi in 4 stadi a seconda della loro presentazione clinica:1
STADIO 1
1 Un tumore confinato al derma SENZA coinvolgimento
linfonodale regionale.
MIGLIORE
PROGNOSI
STADIO 2
2 Un tumore confinato al derma con coinvolgimento
linfonodale regionale.
STADIO 3
3 Tumori dermici multipli o un grande tumore infiltrante
con o senza coinvolgimento linfonodale regionale.
STADIO 4
4 Qualsiasi tumore con metastasi a distanza o una
recidiva con metastasi (compreso il coinvolgimento
PEGGIORE
PROGNOSI
del sangue e/o del midollo osseo).
1. Boston S. Canine Mast Cell Tumors. https://pdfs.semanticscholar.org/7bbc/df7e9e1e6a3edc978556eb94b314501074d2.pdf. Accessed May 22, 2019.
Un recente studio ha analizzato il valore della stadiazione clinica completa nei cani con
mastocitomi. In questo studio, quasi il 31% dei tumori presentava metastasi al linfonodo locale
e il 6,8% dei cani presentava metastasi a distanza. Tuttavia, cosa ancora più importante, nessun
cane ha avuto o sviluppato metastasi a distanza in assenza di metastasi linfonodali. 29
9
2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI
1. MASTOCITOMI NEI
NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
CANI SOLO TRATTAMENTO CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
Questo suggerisce la scarsa utilità di ulteriori procedure di staging in assenza di sospetta o
confermata metastasi ai linfonodi locali.29 Vale la pena ricordare che i linfonodi contengono
normalmente un basso numero di mastociti e che i mastociti neoplastici possono reclutare
mastociti non neoplastici attraverso i vasi linfatici. Questo può rendere difficile la valutazione
citologica dei linfonodi.8 Per la valutazione citologica dei linfonodi è stato proposto un
sistema standardizzato, ma non è ampiamente riconosciuto.30,31 I patologi clinici tendono a
valutare soggettivamente il significato dei mastociti in un campione di linfonodi sulla base
del pleomorfismo, della disposizione in aggregati e del numero complessivo.30-32
Altre indagini possono includere la diagnostica per immagini (radiografia o ecografia
toraco-addominale) e citologia ad ago aspirato del fegato e/o della milza. Storicamente, si
raccomandava di esaminare gli strisci di buffy coat (strato leucocitario-piastrinico) per la
presenza di mastociti in circolazione, ma la specificità di questo test è bassa e inaffidabile.33
L'incidenza di metastasi del midollo osseo e di infiltrazioni nei mastocitomi cutanei canini è
molto bassa e quindi la maggior parte dei medici veterinari clinici non raccomanda questo
test.34 L'attuale raccomandazione è un approccio più cauto e misurato alla stadiazione
clinica dettata dalla presenza di segni clinici e/o dalla presenza di fattori prognostici
negativi.2
Indicatori di prognosi, c-KIT2
Il recettore della tirosina chinasi KIT gioca un ruolo chiave nella sopravvivenza, nella
proliferazione, nella differenziazione e nella migrazione dei mastociti. L'espressione
abnorme della proteina KIT ha dimostrato di essere un indicatore di prognosi negativa per i
mastocitomi cutanei canini. Sono stati rilevati tre diversi profili di espressione della proteina
KIT con colorazione immunoistochimica di campioni di tessuto tumorale dei mastociti.
Questi profili sono stati correlati al comportamento biologico aggressivo, alla diminuzione
del tempo di sopravvivenza complessiva e all'aumento dell'incidenza di recidiva locale.
Sono state identificate diverse mutazioni negli esoni 11, 8 e 9 del c-Kit che portano alla
fosforilazione costitutiva o all'attivazione del c-Kit.
AgNOR, Ki67 e altri parametri di proliferazione2
Diversi studi hanno valutato i marcatori della proliferazione cellulare come forti indicatori
prognostici. Questi includono le regioni argirofile di organizzazione del nucleolo
(AgNORs), Ki67 e il conteggio mitotico. Ognuno di questi è stato valutato
come un unico fattore prognostico e fattore prognostico multivariabile. La
variabilità esiste e manca una standardizzazione per quanto riguarda i
metodi di valutazione e la selezione dell'area tumorale da valutare per
ciascuno di questi marcatori.
OPZIONI DI TRATTAMENTO
Le decisioni terapeutiche si basano in gran parte sullo stadio clinico
della malattia e sulla presenza o meno di fattori prognostici negativi.
La maggior parte dei medici deve anche considerare l'anamnesi
del singolo paziente, la presentazione clinica e le preoccupazioni
del proprietario. Storicamente, ci sono state opzioni limitate per
il controllo locale del tumore e il trattamento di scelta per i tumori
solitari suscettibili di un'ampia escissione è stato solo l'intervento
chirurgico. La terapia sistemica aggiuntiva è raccomandata per quei tumori
che sono di alto grado o che hanno confermato la presenza di metastasi al momento
della diagnosi/presentazione. In passato, i margini chirurgici raccomandati per l'escissione
102.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
del mastocitoma includevano 3 cm di tessuto normale. Questa raccomandazione è per lo più
aneddotica e non è stato pubblicato uno studio che ne dimostri l'utilità per il paziente. Sono stati
valutati metodi più recenti riguardo ai margini chirurgici per l'escissione di mastocitomi cutanei.
Due studi separati hanno rilevato che margini laterali di 2 cm e un piano fasciale non coinvolto in
profondità rispetto al tumore potevano portare all'escissione completa di mastocitomi cutanei
di basso e medio grado con un diametro inferiore a 5 cm.35,36 Più recentemente, uno studio che
confrontava un margine "conservativo" di 2 cm con un margine chirurgico più "aggressivo" di 3 cm
nei mastocitomi cutanei di basso grado non ha mostrato alcun vantaggio nel raggiungere margini
istologicamente liberi da tumori con un approccio più ampio.61 I tumori di alto grado non sono
stati valutati in nessuno di questi studi.
Un ulteriore studio ha valutato un approccio proporzionale ai margini chirurgici per l'escissione
dei mastocitomi cutanei e sottocutanei.37 In questo studio, i tumori sono stati asportati con
margini laterali equivalenti al diametro più largo misurato del tumore fino a un massimo di 4
cm e una profondità minima di 1 piano fasciale ben definito in profondità rispetto al tumore.
Questo metodo successivo ha portato ad un'escissione incompleta nel 15% dei casi.37 Infine, uno
studio che ha valutato i margini istologicamente liberi dal tumore (HTFM) e le recidive locali
ha mostrato un rischio significativamente più elevato di recidiva locale per i tumori di grado
elevato, nonostante il raggiungimento dell'HTFM.38 Purtroppo, il grado di un mastocitoma
non è solitamente noto durante l'esecuzione di un'escissione chirurgica, il che
complica la pianificazione chirurgica.
Quando i tumori si trovano su un'estremità distale e quindi non è possibile
eseguire una completa asportazione dei tessuti molli, si raccomanda
l'amputazione dell'arto per ottenere un'escissione chirurgica completa.
Questa opzione è aggressiva e se da un lato la probabilità di asportazione
completa è alta, dall'altro si ottiene un risultato funzionale non proprio
ideale. La radioterapia come terapia primaria ha dimostrato di essere
promettente nel trattamento di mastocitomi, con un tasso di controllo
locale a 1 anno di circa il 50%.2,8 Per quei tumori che non possono essere
completamente asportati chirurgicamente, una combinazione di
chirurgia citoriduttiva e radioterapia ha consentito di ottenere il miglior
controllo locale a lungo termine con tassi di controllo a 2 anni compresi
tra l'85-95%.39-43
Altre terapie locali che sono state riportate includono ipertermia,
brachiterapia intralesionale, terapia fotodinamica, corticosteroidi intralesionali,
crioterapia ed elettrochemioterapia. Nessuna di queste terapie locali si è dimostrata
clinicamente efficace o funzionale come la chirurgia o la radioterapia da sola o in
combinazione. Mentre la chirurgia o la combinazione di chirurgia e radioterapia si sono
rivelate più efficienti nel controllo del tumore locale, queste opzioni potrebbero non essere ideali
per tutti i pazienti. In primo luogo, il 40-50% dei mastocitomi si verifica sull'arto, una posizione in
cui è difficile avere abbastanza tessuto per ottenere ampi margini chirurgici. Come discusso in
precedenza, una combinazione di chirurgia e radioterapia può essere efficace per questi pazienti;
tuttavia, la radioterapia spesso si accompagna a problemi logistici (tempo e distanza), temporali
e finanziari. Altri fattori da considerare in una determinata situazione sono l'età del paziente, le
comorbilità del paziente e i desideri del cliente. Vi è sicuramente la necessità di opzioni alternative
per il controllo locale del tumore che siano sicure ed efficaci.
Il trattamento dei mastocitomi anaplastici o indifferenziati di alto grado è spesso poco
gratificante in quanto il tasso di metastasi regionali e a distanza rimane alto con una prognosi
meno favorevole.2 La maggior parte dei pazienti canini con diagnosi di tumori scarsamente
differenziati e di mastocitomi metastatici spesso soccombono alla malattia. Molti agenti
chemioterapici da soli o in combinazione sono stati studiati come trattamento adiuvante al
controllo locale del tumore nel trattamento di pazienti con stadi di alto grado e/o clinicamente
superiori. 2 Sono stati studiati anche numerosi inibitori della tirosina chinasi (TKI), approvati sia per
uso umano che veterinario.2
112.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
2 STELFONTA: RIMOZIONE DEL MASTOCITOMA
(MCT) CON UN UNICO TRATTAMENTO
COS'È STELFONTA?
STELFONTA è una soluzione su prescrizione medica, approvata dall'Agenzia Europea per i
Medicinali (EMA), registrata per il trattamento dei mastocitomi sottocutanei non resecabili
e non metastatici, localizzati a livello di gomito e garretto o distalmente ad essi, e dei
mastocitomi cutanei non resecabili e non metastatici.
Il tigilanolo tiglato è il principio attivo di STELFONTA ed è prodotto mediante isolamento del
composto dalla pianta di origine Fontainea picrosperma (blushwood).
Photos: Scott Hartvigsen
MODALITÀ DI AZIONE DI STELFONTA
STELFONTA è un nuovo tipo di agente antitumorale con una modalità d'azione unica.
In studi di farmacologia non-clinici, STELFONTA ha dimostrato di produrre tre effetti
correlati che sono responsabili della sua efficacia antitumorale. Questi effetti si verificano
contemporaneamente subito dopo la somministrazione e provocano la necrosi emorragica
del tumore e la distruzione della massa tumorale di solito entro 3-7 giorni.
122.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
Il primo effetto è quello di causare l'induzione dell'oncosi nelle cellule tumorali che sono
a diretto contatto con STELFONTA. L'oncosi è caratterizzata da gonfiore cellulare, zeiosi,
aumento della permeabilità della membrana e rilascio di ATP (adenosina trifosfato).
Al contrario, l'apoptosi è caratterizzata da restringimento cellulare, picnosi e carioressi.
L'oncosi si verifica nelle prime ore successive al trattamento ed è dovuta alla distruzione
farmacologica della funzionalità dei mitocondri e del reticolo endoplasmatico che porta
ad un rapido esaurimento dell'ATP e alla perdita dell'equilibrio osmotico, seguita
da necrosi terminale.
Il secondo componente dell'attività antitumorale del farmaco è
associato all'attivazione diretta dell'isoforma della Protein Kinasi C
(PKC) βII nelle cellule endoteliali tumorali. STELFONTA è altamente
specifico per le isoforme βII e provoca una necrosi della massa
seguita da una lenta decomposizione del tumore entro 3-14 giorni.
In terzo luogo, STELFONTA attiva la cascata di segnalazione della
PKC che si propaga in tutta la massa tumorale, con conseguente
risposta infiammatoria acuta con gonfiore ed eritema che si
estende ai margini tumorali e alle immediate vicinanze. Questa
risposta infiammatoria, che generalmente si risolve in 48-96 ore,
è normale e contribuisce all'attività di STELFONTA (a) limitando
l'apporto di sangue e ossigeno al tumore, e (b) reclutando e
attivando le cellule immunitarie innate (principalmente neutrofili e
macrofagi), che poi prendono di mira la massa tumorale e rilasciano
specie reattive dell’ossigeno, proteasi e citochine.
Questa induzione di una risposta immunitaria innata ha anche un ruolo
antimicrobico e avvia il sistema di segnalazione delle citochine, che contribuisce
al successivo inizio dei processi di guarigione della ferita nel sito di trattamento. È stato
dimostrato che STELFONTA ha anche effetti diretti sulla funzione dei cheratinociti e dei
fibroblasti attraverso la produzione di citochine e chemochine, che contribuiscono a
stimolare la guarigione della ferita nel sito di trattamento. La guarigione completa della
ferita conseguente alla distruzione del tumore da parte di STELFONTA avviene di solito
entro 4-6 settimane.
132.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
DATI DI RICERCA PRECLINICA
Il margine di sicurezza e la tossicità di STELFONTA sono stati valutati in numerosi studi
preclinici su roditori e cani che comprendevano infusioni endovenose a dose singola e
ripetuta e studi di iniezione sottocutanea a dose singola. Sono stati inoltre condotti ulteriori
studi sulla sicurezza e la tossicità nel cane che comprendevano uno studio farmacocinetico,
uno studio sulla sicurezza negli animali da laboratorio e uno studio cardiovascolare di
laboratorio.
Farmacocinetica/farmacodinamica44, 45, 56
La farmacocinetica di STELFONTA dopo iniezione intratumorale è stata misurata in uno
studio di determinazione della dose nei cani.56 Tre gruppi di cani hanno ricevuto tigilanol
tiglato intratumorale a concentrazioni decrescenti di farmaco. Ai pazienti con mastocitomi
cutanei è stato prelevato del sangue per la misurazione delle concentrazioni plasmatiche di
tigilanol tiglato (principio attivo di STELFONTA) prima del trattamento e 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 ore
dopo il trattamento. La Cmax (massima concentrazione di farmaco rilevata nel sangue) si è
verificata nella maggior parte dei cani (21/26) entro 30 minuti, mentre i cani restanti hanno
raggiunto la Cmax entro 2 ore (n=5 a 1 ora, n=2 a 2 ore).56 (vedere la figura qui sotto dei cani
del gruppo 1 cui è stata somministrata la formulazione da 1,0 mg/mL).
FARMACOCINETICA DEL TIGILANOL TIGLATO NEL CANE
CURVA DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA
Tipico della somministrazione parenterale non endovenosa
26 cani - 1 escluso in
quanto non è stato possibile
7
raccogliere i campioni a causa
del comportamento aggressivo
Concentrazione del plasma (ng/mL)ng/mL)
Nella maggior parte dei cani, 101
6
le concentrazioni plasmatiche
102
erano inferiori a quelle misurabili
5 a 24 ore dal dosaggio 103
105
Cmax e Tmax si sono verificati
4 a 30 minuti in tutti i cani tranne 5 106
(1 ora per 3 cani, 2 ore per 2 cani) 107
3 108
109
L’emivita media era di 6,53 ore
2 110
1
0
0 4 8 12 16 20 24
ore
Curve di concentrazione plasmatica individuale per i cani del gruppo 1 che hanno
ricevuto la somministrazione intratumorale di STELFONTA (tigilanolo tiglato 1 mg/ml).
Dimostra che Cmax e Tmax si sono verificati a 30 minuti nella maggior parte dei cani
(21/26). L’emivita media era di 6,53 ore. Nella maggior parte dei cani, le concentrazioni
plasmatiche erano inferiori a quelle misurabili a 24 ore dal dosaggio.56
142.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
Studi di screening in vitro dei metaboliti del tigilanol tiglato nei microsomi del fegato canino
hanno dimostrato un'emivita del tigilanol tiglato in epatociti di 21,8 minuti. Erano presenti in
totale tredici metaboliti che erano più polari e ossigenati del composto originario. I composti
con sostituzioni di gruppi funzionali di questa natura si traducono in una riduzione
dell'attività biologica in vitro (>60X riduzione dell'attività sulla PKC rispetto al composto
originario).
La via definitiva di escrezione del tigilanol tiglato o dei suoi metaboliti non è stata
determinata. L'analisi di campioni di urina, feci e saliva di cani trattati con STELFONTA
mostrano quantità in contrasto con bassi livelli di tigilanol tiglato in campioni isolati senza
tendenza o coerenza al range di 11-44 ng/g (ml). Come accennato in precedenza, la quantità
di tigilanol tiglato che viene disperso sistemicamente e successivamente escreto è migliaia
di volte inferiore alla dose iniettata intratumoralmente.
Studio sulla sicurezza negli animali da laboratorio 44,45
In uno studio di laboratorio di 4 settimane sulla sicurezza, 48 cani Beagle sani di 6-8 mesi
hanno ricevuto STELFONTA per via endovenosa. I cani sono stati distribuiti con dodici
soggetti per gruppo composto da 6 maschi e 6 femmine in ciascuno. STELFONTA è stato
somministrato per via endovenosa in infusione continua per 15 minuti una volta alla settimana
per quattro settimane a dosi crescenti da 0 a 0,075 mg/kg di peso corporeo. I cani di controllo
(0 mg / kg) hanno ricevuto un eccipiente come controllo ad un volume pari alla dose di 0,075
mg / kg.
Tutti i cani sono sopravvissuti allo studio e non ci sono stati effetti riconducibili a STELFONTA
su peso corporeo, temperatura corporea, esame oftalmico, parametri elettrocardiografici e
pesi degli organi.
È stato osservato quanto segue solo nei cani dei gruppi a cui è stato
somministrato STELFONTA e aumentato in maniera dose-dipendente:
―― diminuzione del consumo di cibo dai giorni 22-29
―― vomito / rigurgito durante l'infusione o immediatamente dopo
l'infusione
―― formazione della ferita nel sito di infusione dopo la seconda o
terza dose
―― diminuzione dell'attività in maniera sporadica durante tutto lo
studio
―― rialzi di alanina aminotransferasi il giorno 23.
Sono stati osservati in tutti i gruppi (STELFONTA e controllo):
―― uso limitato dell'arto che ha ricevuto l'infusione
―― debolezza dopo la prima dose
―― salivazione
―― edema ed eritema del sito di infusione (aumento della frequenza e dell’intensità
durante tutto lo studio)
―― tremori immediatamente dopo l'infusione (aumentati di intensità con la dose)
Osservazioni transitorie, tra cui vomito, arrossamenti o tremori si sono risolti entro 1 ora
dal dosaggio. In tutti i gruppi è stata osservata salivazione con risoluzione entro 4 ore dal
dosaggio. Inoltre, tutti i gruppi hanno mostrato feci molli indipendentemente dalla dose
somministrata .
152.2RIMOZIONE
. RIMOZIONE DEL
DEL 3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN E SICUREZZA NEGLI STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
MASTOCITOMA (MCT) CON
CLINICI SUL CAMPO PER CREDERE
UN SOLO
SOLOTRATTAMENTO
TRATTAMENTO
I cambiamenti clinici nel sito di infusione includevano infiammazione, arrossamento e
ispessimento della cute. I risultati dell'istopatologia correlati al sito di infusione includevano
emorragia, edema, infiammazione, infiltrazione di cellule miste, fibrosi e trombosi organica
cronica.
Un cane del gruppo con dose più alta (0,075 mg/kg) aveva una ferita, confermata in
istopatologia come infiammazione ulcerosa e grave necrosi con presenza di batteri.
I risultati clinici hanno evidenziato anche linfonodi rossi, variegati , compatti e ingrossati in
tutti i gruppi di dosaggio, compresi i cani in convalescenza, confermati in istopatologia come
infiammazione, ipercellularità linfoide, emorragia e istiocitosi del seno. I risultati istopatologici
non correlati al sito di infusione includevano cisti pituitarie in 7 cani e in un cane di ciascun
gruppo della dose più alta è stata osservata vacuolizzazione tubulare renale, dilatazione dei
ventricoli del cervello, e infiammazione cronica sia del muscolo scheletrico della coscia sinistra
che del nervo sciatico sinistro.
Studio cardiovascolare di laboratorio44, 45
In uno studio cardiovascolare condotto in laboratorio, a 4 cani Beagle sani di sesso maschile
monitorati per un certo periodo, di età compresa tra i 2 e i 4 anni, è stata somministrato
STELFONTA in un'unica infusione endovenosa. Il trattamento consisteva in quattro dosi di
trattamento incluso un controllo dell’eccipiente e STELFONTA a dosi di 0,01, 0,025 e 0,075
mg/kg di peso corporeo. Tutti i cani hanno ricevuto i trattamenti con un periodo di wash-out
di almeno 3 giorni.
Non ci sono stati effetti legati a STELFONTA sulla temperatura corporea, la pressione
sanguigna o gli elettrocardiogrammi. Dopo la somministrazione delle dosi di STELFONTA
sono stati osservati a tutti i livelli di dose: salivazione, vocalizzazione, mancanza di
coordinazione, tremori, feci rosse e diminuzione della produzione di feci. In seguito alla
somministrazione della dose più alta (0,075 mg / kg) si sono osservati nausea, emesi,
incoordinazione e cambiamenti a livello di attività (in aumento e in diminuzione). Inoltre
è stata rilevata una tachicardia per le prime 2,5 ore dopo la somministrazione della dose
più alta. Dopo tutti i trattamenti (controllo e STELFONTA) è stato osservato quanto segue:
eccessivo affanno, diminuzione dell'appetito e limitato uso / gonfiore dell'arto o della zampa
con risoluzione entro 4 ore dopo la somministrazione. Tutti i cani hanno mostrato una lieve
perdita di peso durante lo studio.
UN INSIEME SIGNIFICATIVO DI PROVE PER STELFONTA
2009–2013 2013 2013 ON GOING 2015 2016–2017 2020
Casi Caratterizzazione Studi clinici sui Studi di FDA-CVM Studio Commercializza-
sperimentali della dose sul cane cani (inclusa la tossicologia sul clinico di campo zione STELFONTA
sui cani + farmacocinetica conferma della cane (123 MCT)
(>200 casi; 86 MCT) (PK) (27 MCT) dose + PK) (>100
MCT)
Studio farmacocinetico44, 45
In Australia sono state effettuate numerose prove cliniche di campo nel cane per acquisire
una migliore comprensione dell'efficacia sui tumori, della farmacocinetica e della sicurezza
di STELFONTA in malattie che si manifestano spontaneamente (malattia naturale). In
questi primi studi, il trattamento con STELFONTA è risultato significativamente efficace per
i mastocitomi alla dose prescritta sull'etichetta del 50% per volume del tumore. L'efficacia
(risposta completa) di un singolo trattamento con STELFONTA per tutti gli studi variava tra
162. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA
3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN EFFICACIA
E SICUREZZA E NEGLI
SICUREZZA
STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
SOLO TRATTAMENTO NEGLI STUDI
CLINICI SULCLINICI
CAMPOSUL PER CREDERE
CAMPO
il 70-90%. I parametri farmacocinetici del tigilanol tiglato sono stati valutati in un primo
studio di campo in cani di proprietà. Sono stati misurati i livelli plasmatici sistemici di 10
cani a seguito di iniezione intratumorale di STELFONTA in 5 mastocitomi cutanei e 5
mastocitomi sottocutanei con la dose di trattamento raccomandata di 0,5 mg/
cm3 (= 0,5 ml/cm3) di volume tumorale, non superiore a 0,25 mg/kg di peso
corporeo o una dose massima di 5 mg. I volumi tumorali in questo
piccolo gruppo di pazienti variavano da 0,1 a 6,8 cm3, con conseguenti
dosaggi che andavano da 0,002 a 0,145 mg/kg di peso corporeo (in
media 0,071 mg/kg di peso corporeo). Il sangue è stato prelevato dai
pazienti al momento del completamento dell’iniezione intratumorale,
5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, e 24 ore. Le informazioni
più importanti da questa serie di pazienti sono state che la Tmax
plasmatica è stata raggiunta a 5 minuti in 6 cani su 10 e a 15 minuti nei
rimanenti 4 cani.
Non è stato possibile determinare in modo affidabile i valori Cmax
e AUC ottenuti in questo gruppo a causa delle limitazioni dei
tempi di campionamento e percentuali di dose variabile. Tuttavia, le
misurazioni hanno indicato una Cmax media di 5,86 ng/ml (range: 0,36-
11,1 ng/ml) e un AUClast medio di 14,59 h*ng/ml (range: 1,62-28,92 h*ng/ml).
Questi livelli sono migliaia di volte inferiori rispetto alla dose di tigilanol tiglato
iniettato intratumoralmente dimostrando che l'iniezione intratumorale del farmaco
non si traduce in elevati livelli sistemici. È stata inoltre osservata una grande variabilità
interindividuale nella determinazione del tempo di emivita dopo l'iniezione intratumorale
(intervallo 1,24-10,8 ore). Il tigilanol tiglato sembra presentare una cinetica flip-flop (dosaggio
a rilascio prolungato) in quanto è stato determinato un tempo di emivita notevolmente più
breve di 0,54 ore dopo l'infusione endovenosa di 0,075 mg/kg in 12 cani.
Gli effetti collaterali comuni in questo studio sono state reazioni previste o anticipate
come parte della modalità d'azione di STELFONTA nel sito di trattamento. Tra queste vi
erano reazioni nel sito di iniezione, tra cui necrosi, gonfiore (edema localizzato ed edema
che si estendeva oltre il sito di iniezione del tumore), dolore, irrequietezza, infiammazione,
eritema, ulcerazioni, decolorazione, degenerazione dei tessuti, ferita aperta, lieve drenaggio,
cattivo odore e presenza di tessuto di granulazione.Tre cani hanno avuto una reazione più
evidente al trattamento con dermatite con o senza necrosi cutanea in una regione vicina
ma distinta dal sito di iniezione del tumore. Ci sono stati tre cani che hanno richiesto tempi
di guarigione più lunghi oltre i 28 giorni ed il più lungo ha richiesto
5 mesi.
Il tempo di guarigione prolungato in questo singolo paziente
è insolito e lo studio principale successivo ha dimostrato che
la maggior parte delle ferite da trattamento con STELFONTA
guariscono entro 4-6 settimane (78%) e la maggior parte
(96%) sono guarite entro 12 settimane. I ricercatori dello studio
sostengono che altri aspetti unici di questo caso, tra cui la
grande dimensione del tumore e la posizione sull'arto, il
linfonodo regionale reattivo ingrossato e l'intervento sulla
ferita (rimozione residui necrotici e fasciatura periodica)
possono aver influito sulla guarigione tardiva. Infine, è stata
osservata una lieve ipoalbuminemia transitoria in 5 cani
con ipoproteinemia riscontrata in 1 di questi 5 cani il 7°
giorno con risoluzione entro il 28° giorno.
172. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA
3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN EFFICACIA
E SICUREZZA E NEGLI
SICUREZZA
STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
SOLO TRATTAMENTO NEGLI STUDI
CLINICI SULCLINICI
CAMPOSUL PER CREDERE
CAMPO
COMPROVATA EFFICACIA E SICUREZZA DI
STELFONTA NEGLI STUDI CLINICI SUL CAMPO
STUDIO PILOTA - EFFICACIA E SICUREZZA 44,45,58
L'efficacia di STELFONTA è stata valutata in uno studio di campo multicentrico, randomizzato,
caso-controllo, condotto da veterinari e proprietari, che ha coinvolto cani di proprietà. I cani
sono stati sottoposti a screening per i seguenti criteri di mastocitomi:
―― Non metastatici (WHO) ―― Mastocitomi sottocutanei localizzati a
»» Stadio Ia (un tumore confinato livello di gomito e garretto o distalmente
al derma senza coinvolgimento a questi
linfonodale regionale) ―― Mastocitomi cutanei
»» Stadio IIIa (tumori dermici multipli; ―― Tumore senza ulcerazione significativa
tumori infiltranti di grandi
dimensioni senza coinvolgimento
linfonodale regionale)
In totale 123 cani di proprietà rispondevano ai criteri per l'inclusione e sono stati randomizzati
in rapporto di 2:1 con il gruppo di trattamento STELFONTA (n=81) o con il gruppo di controllo
non trattato (n=42). I cani di entrambi i gruppi hanno ricevuto lo stesso regime farmacologico
concomitante (vedi tabella di seguito) e sono stati sottoposti a valutazione per la risposta al
tumore il giorno 28.
PIANO DI TRATTAMENTO - FARMACI CONCOMITANTI
Tutti i cani di entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto farmaci concomitanti:
o Prednisone (o Prednisolone) - 0.5mg/kg q12h x 7 giorni poi q24h x 3 giorni
o Famotidina - 0.5mg/kg q12h
o Difenidramina - 2mg/kg q12h
Giorno-2 Giorno-1 Giorno 0 Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 Giorno 7
Farmaco
am pm am pm am pm am pm am pm am pm am pm am pm am pm am pm
Prednisolone/
Prednisone
H1 bloccante
(cioè difenidramina)
H2 bloccante
(cioè famotidina)
Tutti i cani sono stati rasati nella sede del tumore con una manipolazione minima, indipendentemente dal gruppo di trattamento
Nella prima fase, il gruppo di trattamento ha ricevuto una singola iniezione di STELFONTA. Il giorno
del trattamento, il volume tumorale variava da 0,1 a 9,8 cm3 con un volume tumorale medio di 1,7
cm3.
Per l'analisi dell'efficacia è stato possibile valutare un totale di 118 cani; 80 cani nel gruppo di
trattamento STELFONTA e 38 cani nel gruppo controllo non trattato. La risposta al trattamento è
stata valutata utilizzando criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) modificati
(Veterinary Cooperative Oncology Group - VCOG)59 , dove la risposta completa (CR) è la risoluzione
del tumore target, la risposta parziale (PR) è una diminuzione di almeno il 30% del diametro più
lungo del tumore target, la malattia stabile (SD) è una diminuzione inferiore al 30% o un aumento
inferiore al 20% del diametro più lungo del tumore target, e la malattia progressiva (PD) è un
aumento maggiore del 20% del diametro più lungo del tumore target.
182. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA
3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN EFFICACIA
E SICUREZZA E NEGLI
SICUREZZA
STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
SOLO TRATTAMENTO NEGLI STUDI
CLINICI SULCLINICI
CAMPOSUL PER CREDERE
CAMPO
A 28 giorni dal trattamento con STELFONTA, una percentuale statisticamente significativa
di cani nel gruppo trattato con STELFONTA (60/80; 75%) ha raggiunto la risposta completa
(CR) rispetto ai cani nel gruppo di controllo non trattati (2/38; 5,3%) (p2. RIMOZIONE DEL 3. COMPROVATA
3. COMPROVATA EFFICACIA 4. SEMPLICITÀ DI
1. MASTOCITOMI NEI CANI MASTOCITOMA (MCT) CON UN EFFICACIA
E SICUREZZA E NEGLI
SICUREZZA
STUDI SOMMINISTRAZIONE. VEDERE 5. SOMMARIO
SOLO TRATTAMENTO NEGLI STUDI
CLINICI SULCLINICI
CAMPOSUL PER CREDERE
CAMPO
Nella seconda fase, 18 dei 20 cani trattati con STELFONTA che non avevano raggiunto la
risposta completa (CR) hanno ricevuto un secondo trattamento con STELFONTA.
Inoltre, a trentasei cani di controllo non trattati in precedenza è stata offerta
la possibilità di cross-over e ricevere un unico trattamento STELFONTA.
L'efficacia risultante di STELFONTA nei cani che hanno ricevuto uno
o due trattamenti con STELFONTA è stata dell'87%. I ricercatori
veterinari hanno prescritto antibiotici, analgesici e sedativi
a loro discrezione. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha
ricevuto anestesia generale per la valutazione, la diagnostica o il
trattamento con STELFONTA.
Antibiotici in profilassi sono stati somministrati in meno della
metà dei pazienti (47 su 123, pari al 38,2%) e in 14 di questi casi
sono stati prescritti per il trattamento delle ferite. Tra questi, in
un solo caso è stata confermata un'infezione batterica con ceppi
misti non resistenti di batteri aerobi ed anaerobi. La maggior
parte degli analgesici sono stati utilizzati per gestire il malessere
e sono stati prescritti principalmente il giorno del trattamento o il
giorno dopo il trattamento. È importante sottolineare che la gestione
del dolore era a discrezione dei veterinari curanti attraverso la prescrizione
di analgesici. La maggioranza (63%) dei pazienti ha ricevuto analgesici, con una
durata mediana del decorso di 6 giorni e una media di 9 giorni.
I sedativi per il trattamento dell'ansia e dell'agitazione del paziente in fase di diagnosi
e trattamento con STELFONTA sono stati anch'essi lasciati a discrezione del veterinario
curante. Man mano che i medici hanno acquisito maggiore esperienza con STELFONTA,
l'uso di sedativi è diminuito. Durante la prima fase i sedativi sono stati utilizzati nel 35% dei
pazienti (28 su 81), diminuendo nella seconda fase, con solo il 20% dei pazienti (11 su 54)
che ha ricevuto sedativi. La qualità della vita (QoL) è stata valutata dai proprietari durante
tutto lo studio utilizzando un questionario sviluppato per i pazienti oncologici veterinari.60
Il questionario chiedeva ai proprietari di valutare i loro cani nelle seguenti categorie: felicità,
stato mentale, dolore, appetito, igiene, assunzione di acqua e mobilità. Come previsto, i
proprietari del gruppo di trattamento hanno valutato i loro cani leggermente meno vitali
e con dolore leggermente maggiore al settimo giorno, il periodo di tempo durante la
formazione della ferita e il distaccamento del tumore. Durante questo periodo, i proprietari
hanno anche valutato i loro cani leggermente meno attivi e meno mobili. Tuttavia, la qualità
della vita dei cani del gruppo di trattamento era equivalente o superiore a quella degli
animali del gruppo di controllo al 14° giorno. Nel complesso, i proprietari di cani trattati
consideravano la salute del loro cane migliorata in confronto ai proprietari di cani del
gruppo di controllo, rispetto ad ogni visita precedente ed alla diagnosi iniziale.
QUALITÀ DELLA VITA
95
Punteggio di valutazione visiva
90
La qualità della vita migliora
significativamente dopo il
85 trattamento con
tigilanol tiglato.
80
Tigilanol tiglato
75 Non trattato
Giorno 0 Giorno 7 Giorno 14 Giorno 28 Giorno 42 Giorno 84
1. Johannes CM. Controlled, Randomized Study of Intratumoral Tigilanol Tiglate (EBC-46) for Treatment of Canine Mast Cell Tumors.
Phoenix, AZ: American College of Veterinary Internal
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