Capitolo 5: Eccipienti - ASK biosimilars
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Capitolo 5: Eccipienti
Obiettivi di apprendimento Al termine di questo capitolo, il lettore sarà in grado di: • classificare le ragioni per l’utilizzo di eccipienti nella produzione e nelle formulazioni finali di farmaci biologici o biosimilari • spiegare la classificazione degli eccipienti usati nei farmaci biologici e nei biosimilari • descrivere come gli eccipienti aiutano a mantenere la stabilità e l’integrità di farmaci biologici o biosimilari • ricordare che gli eccipienti possono alterare l’immunogenicità di un farmaco biologico o biosimilare
Introduzione del capitolo 5
• Gli eccipienti sono comuni nelle formulazioni finali della maggior parte dei farmaci biologici,
biosimilari e farmaci a molecole piccole1,2
• Un eccipiente è una sostanza diversa da un farmaco attivo o da un profarmaco utilizzato durante la
produzione, o contenuto nella formulazione farmaceutica finale 1,2
• L’aggiunta di eccipienti può:
o migliorare la stabilità
o garantire la funzionalità
o fornire volume per consentire una misurazione accurata1
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem 2012;1:21–34. 2. Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78.Gli eccipienti utilizzati per biosimilari e farmaci
biologici originatori possono essere diversi
Trastuzumab
Indicato per:1,2
Herceptin® – originatore1 • Carcinoma mammario Trazimera® – biosimilare2
metastatico
6. Casa farmaceutica specifica • Carcinoma mammario 6. Casa farmaceutica specifica
precoce
6.1 Elenco di eccipienti • Carcinoma gastrico 6.1 Elenco di eccipienti
L-istidina cloridrato monoidrato metastatico L-istidina cloridrato monoidrato
L-istidina L-istidina
α, α-trealosio diidrato saccarosio
polisorbato 20 polisorbato 20 (E 432)
1. Roche Products Ltd. Available at: https://bit.ly/3b2OoHi [Accessed December 2021]. 2. Pfizer Ltd. Available at: https://bit.ly/3niZUEj [Accessed December 2021].Gli eccipienti sono classificati in base alla loro
funzione1,2
Categoria funzionale Classe di eccipiente Tipi
Modificatore del pH
Acetato, citrato, tartrato, istidina, glutammato, fosfato, tris, glicina,
(acidificante/alcalinizzante/agente Agenti tampone
bicarbonato, succinato, solfato, nitrato
tampone)
Modificatori di Mannitolo, sorbitolo, lattosio, destrosio, trealosio, cloruro di sodio, cloruro di
Agente di tonicità
tonicità potassio, glicerolo, glicerina
Zuccheri e polioli Saccarosio, trealosio, glucosio, lattosio, sorbitolo, mannitolo, glicerolo
Arginina, acido aspartico, acido glutammico, lisina, prolina, glicina, istidina,
Amminoacidi
Agente di carica metionina, alanina
Gelatina, PVP, PLGA, PEG, destrano, ciclodestrina e derivati, derivati
Polimeri e proteine
dell’amido, HSA, BSA
Conservanti
Antiossidante Istamina, metionina, acido ascorbico, glutatione, vitamina E, poli(etilenimina)
antiossidanti
Conservanti
Antimicrobico Alcool benzilico, metacresolo, fenolo, 2 fenossietanolo
antimicrobici
Agenti chelanti e/o complessanti Conservanti chelanti Edetato disodico, DTPA, acido citrico, esafosfato, acido tioglicolico, zinco
Riduzione dell’aggregazione3 Tensioattivi Urea, destrani, albumina, PEG, polisorbato-80, polisorbato-20
BSA, sieroalbumina bovina; DTPA, acido dietilentetriamminapentaacetico; HSA, sieroalbumina umana; PEG, polietilenglicole; PLGA, poli(acido lattico-co-glicolico); PVP, poli(vinilpirrolidone). Adapted from: Ionova and
Wilson. PLOS ONE 2020;15(6):e0235076 under CC BY 4.0.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 3. Castro et al., Vaccines. 2021;9(4):328.Non tutte le funzioni degli eccipienti sono
applicabili ai farmaci biologici
• Nel 2021 i farmaci biologici venivano somministrati
tutti mediante iniezione (sottocutanea,
intramuscolare o oftalmica) oppure per infusione
endovenosa, per evitare la degradazione
gastrointestinale
• Le funzioni di alcuni eccipienti, ad esempio il
miglioramento della biodisponibilità nelle
formulazioni orali1,2, non sono rilevanti per i farmaci
biologici e i biosimilari
• Molte aziende stanno provando a sviluppare
farmaci biologici o biosimilari da assumere per via
orale3
o Nel futuro, altre funzioni degli eccipienti
potrebbero risultare importanti per alcuni
farmaci biologici e biosimilari
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Hagan. 2020. Available at: https://bit.ly/331LguE [Accessed December 2021].Le funzioni più comuni degli eccipienti
includono:1,2
• Aggregazione ridotta / • Facilitare la
perdita di prodotto sul comprimibilità o la
sigillo o sulla superficie liofilizzazione3
del contenitore
Molti eccipienti hanno più Ridurre la Garantire/migli
perdita di orare la
di una funzione, riducendo
prodotto stabilità
così il numero di eccipienti
necessari e minimizzando il Eccipienti
rischio di interazioni tra
loro1,2
Per fornire Prevenire la
volume degradazione
• Semplificare la • Degradazione fisica e
misurazione chimica
• Permettere un dosaggio o Mantenere struttura e
preciso funzione
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Eccipienti in azione – liofilizzazione
• Viene rimossa l’acqua residua per
garantire la stabilità e prevenire la perdita
di attività del farmaco biologico o Stress da
biosimilare essiccamento
/ temperatura
• Tali processi espongono il farmaco a stress
da congelamento ed essiccamento
o Gli eccipienti possono essere Trealosio o Zucchero non
utilizzati per proteggere il farmaco saccarosio riducente
dallo stress e mantenerne la stabilità
• Dopo la liofilizzazione il prodotto finito
viene ricostituito in acqua per iniezione Stress da Reazione di
Farmaco Maillard
congelamento biologico
liofilizzato
Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Eccipienti – effetti collaterali e interazioni
• Le reazioni avverse
associate agli eccipienti
nei biosimilari sono rare1
1.024 eccipienti
• Una crescente evidenza • Revisione della • Reazioni nel sito di
letteratura del iniezione
dimostra che alcuni 2020 relativa a • Tutti gli eccipienti utilizzati • Anafilassi
eccipienti possono formulazioni di identificati • Iperglicemia
farmaci biologici o • Ricerca di casi di reazioni
alterare le proprietà del • Insufficienza renale
biosimilari1 avverse correlate agli
farmaco attivo2–4 acuta
eccipienti
• Tenere presente che gli 230 farmaci biologici 17 reazioni avverse
eccipienti possono
provocare una reazione
avversa
1. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 2. Akers, J. Pharm. Sci. 2002;91(11):2283–2300. 3. Patel et al., Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):8224. 4. Gelderblom et al., Eur. J. Cancer. 2001;37(13):1590–1598.Aplasia pura dei globuli rossi (PRCA) –
immuniogenicità indotta dall’eccipiente
Casi di PRCA nel mondo1
• La PRCA è una complicazione rara del trattamento con epoetina 200
per l’anemia sintomatica
• Drastico aumento dei casi tra il 1998 e il 2004: sono stati 150
identificati 191 pazienti affetti da PRCA associata all’epoetina1,2
Casi
100
• I casi sono stati descritti per tutte le formulazioni di epoetina
50
o Il 92% dei casi si è verificato in pazienti a cui è stato
somministrato Eprex®2,3
0
o Il tasso di incidenza è aumentato drasticamente dopo una 1988-1997 1998-2004 2004-2008
modifica della formulazione dell’Eprex3 Anno
o Nello sviluppo dell’immunogenicità all’epoetina sono stati
indicati anche altri fattori1,2
Albumina sierica Le autorità normative hanno
▪ somministrazione sottocutanea umana sostituita con imposto la somministrazione
▪ tappi di gomma non rivestiti polisorbato-80 come per via endovenosa e il
agente stabilizzante rivestimento in Teflon® delle
nell’Eprex3 siringhe preriempite1
1. McKoy et al., Transfusion (Paris). 2008;48(8):1754–1762. 2. Bennett et al., N. Engl. J. Med. 2004;351(14):1403–1408. 3. Pollock et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3(1):193–199.Informazioni sull’origine degli eccipienti 1
• È importante conoscere le concentrazioni Durante la ricerca di informazioni sulle concentrazioni
degli ingredienti inattivi per determinare degli eccipienti, i farmacisti devono prendere in
qualsiasi ruolo potenziale nelle reazioni considerazione quanto segue:
avverse
• Controllare la monografia del prodotto approvato
• Tuttavia, l’indicazione di tali informazioni
da parte dei produttori non è obbligatoria1 • Consultare le monografie di Martindale
• Controllare le schede di sicurezza dei materiali
• Contattare il produttore per maggiori informazioni
1. Ionova & Wilson. PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076Riepilogo del capitolo 5 • Gli eccipienti vengono utilizzati per migliorare la stabilità, mantenere la funzione biologica e fornire volume, tra le altre funzioni • Gli eccipienti vengono classificati in base alla funzione che svolgono all’interno della formulazione (ad es. agenti tampone o agenti di carica) • Gli eccipienti possono essere usati per facilitare processi di conservazione come la liofilizzazione • Sebbene il rischio sia basso, è possibile che differenze o modifiche apportate agli eccipienti possano avere un impatto sul profilo di sicurezza di farmaci biologici e biosimilari, come si è visto nel caso dell’epoetina
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