Particelle Janus La doppia vita delle - Polimi CMIC
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NUOVE TECNOLOGIE
Giuliana Miglierini
La doppia vita delle
particelle Janus
La struttura bifronte, proprio come
il dio romano Giano, con diverse
caratteristiche chimico-fisiche e
funzionalità permette una grande
versatilità d’uso di questo tipo di
micro-particelle. Le esploriamo
con l’aiuto di Roberto Piazza del
Politecnico di Milano, che non
nasconde le sue perplessità
sui possibili usi in campo
farmacologico
La divinità romana Giano guardava con una delle
sue facce al passato, con l’altra al futuro: simbolo
delle trasformazioni e dei nuovi inizi. Se ne
ritrova memoria nel mese di gennaio, che da
esso prende nome e dà vita al nuovo anno.
Giano era anche il guardiano delle porte
di accesso, una caratteristica che aiuta a
comprendere appieno le molte potenzialità
delle particelle Giano (“Janus” in inglese), che
dalla sua doppia essenza traggono ispirazione.
«Guardando alle particelle Janus, vediamo come
l’espressione “nanotecnologie” venga spesso usata
in modo abbastanza improprio: se la dimensione
di questi oggetti è 0,9 micron - cioè 900 nm -
è davvero nano?», si chiede il docente di Fisica
statistica del Politecnico di Milano Roberto Piazza.
«Un oggetto davvero “nano”, almeno da un punto di
vista biomedico, dev’essere a mio parere in grado di
entrare direttamente in circolo nel sangue,
quindi con dimensioni dell’ordine dei 100 nm o
minori».
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56 N O T I Z I A R I O C H I M I C O F A R M A C E U T I C OUna sfera a due facce Figura 1 -
Le particelle Giano possono essere equiparate a Schema di
preparazione
una sfera divisa in due metà, ciascuna delle quali delle particelle
caratterizzata da composizione e proprietà chimico- Janus
fisiche, elettroniche, ottiche e/o meccaniche anche mediante
sensibilmente diverse rispetto alla controparte. Sono deposizione
oggetti completamente diversi, per composizione,
struttura e funzioni, rispetto ai quantum dots.
«Le particelle Giano sono state sviluppate come
strutture modello per la scienza dei colloidi.
L’esempio più semplice per ottenere queste
particelle, corrispondente al metodo usato all’inizio
per la loro preparazione, è prendere normali
particelle sferiche colloidali e depositarle su una
superficie come monostrato. A questo punto vi
si deposita sopra un fascio di atomi metallici
in fase di vapore, che va a coprire solo la metà
superiore, la testa che scherma dal fascio la parte
inferiore», spiega Piazza (Figura 1). Ne risulta un
comportamento del tutto particolare, finanche
opposto sulle due metà (ad esempio in termini di
idrofilicità/idrofobicità, carica elettrica, ecc.).
La grande flessibilità così ottenuta rende le particelle
Giano potenzialmente molto versatili anche in
Figura 2 - Schema di
campo biomedicale, dove non mancano in letteratura preparazione delle particelle
gli esempi di loro utilizzo per la veicolazione sito- Janus per via microfluidica
specifica di farmaci, geni o vaccini, e in campo
diagnostico (si rimandano i lettori interessati alla
bibliografia in calce). «All’inizio sono state usate Strutture molecolari anisotrope
soprattutto per investigare il cosiddetto “moto L’anisotropia è la principale proprietà delle
attivo”, ossia per cercare d’imitare il modo con cui nanoparticelle Giano, ovvero il fatto che le loro
si muovono gli oggetti biologici. Una particella con caratteristiche e comportamento dipendano dalla
questa natura ambivalente messa in un solvente direzione specifica rispetto alla quale vengono
in presenza, ad esempio, di qualcosa che reagisca osservate. «In questo caso è una forma semplice
con la parte metallica, come l’acqua ossigenata, dà di anisotropia. Una tecnica efficace per realizzare
luogo a una reazione di scambio solo su metà della questo tipo di particelle bifronti è per via
superficie. È come se la particella si auto-propellesse microfluidica: si utilizzano due flussi di monomeri
in una certa direzione nel mezzo, anziché dar luogo diversi che si uniscono all’interno del circuito
al normale moto browniano disordinato tipico delle microfluidico. Le dimensioni molto piccole del canale
particelle in sospensione, sfruttando una fonte fanno sì che in realtà questi due flussi rimangano
di energia interna per muoversi un po’ come un separati anche quando si incontrano, perché il moto
batterio. Il fatto che le particelle abbiano due facce non è vorticoso e quindi si potrebbero miscelare
di tipo diverso, inoltre, fa sì che interagiscano e si solo coi tempi lunghi della diffusione. Questo flusso
organizzino in modo del tutto speciale, mostrando ad uniforme può venire trasformato in gocce che hanno
esempio un comportamento di fase diverso da quello una faccia di un monomero e l’altra dell’altro».
delle particelle con una struttura uniforme». Le gocce vengono quindi polimerizzate, ottenendo
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GLI ESEMPI APPLICATIVI NEL DRUG DELIVERY
La caratteristica bifronte delle ampiamente studiate quali veicoli idrofobico e l’altra legare un
particelle Giano fa sì che esse per il drug delivery, anche di composto idrofilico; il pattern di
mostrino nei sistemi biologici terapie di combinazione, con rilascio può venire controllato
un comportamento diverso coniugazione di due diversi sulla base delle condizioni
rispetto alle tradizionali principi attivi sulla stessa specifiche dei rispettivi siti
particelle uniformi. Ciò può particella, o come agenti d’azione o della diversa cinetica
essere sfruttato per modulare teranostici qualora siano presenti di rilascio dei due farmaci.
diversi tipi di processi anche contemporaneamente residui A seconda dei materiali
in vivo, dall’uptake cellulare ad azione terapeutica e utilizzati per la costruzione dei
all’attivazione di specifici diagnostica. Esempi tipici compartimenti che trasportano
recettori, fino alla possibilità di applicazione in campo le sostanze medicinali,
di visualizzare i movimenti dei farmacologico potrebbero il rilascio può avvenire in seguito
composti d’interesse. vedere, ad esempio, metà della a variazioni di pH, forza ionica
Le particelle Janus sono state particella veicolare un API o temperatura, irraggiamento
così le particelle Janus (Figura 2). Un esempio citato Tre grandi gruppi di Janus particles
da Roberto Piazza è quello di particelle con una Citate per la prima volta nel 1991 da Pierre-Gilles
faccia bianca e l’altra nera, ottenute utilizzando de Gennes durante la lecture per la consegna del
per un lato polistirolo puro e per l’altro lo stesso premio Nobel, le particelle Janus si sono molto
polimero drogato in modo tale da apparire molto evolute da allora e la loro sintesi può oggi utilizzare
scuro. una grande varietà di materiali di partenza dotati
«Le dimensioni delle particelle così ottenute sono di diverse proprietà da accoppiare tra loro, tra cui
sempre dell’ordine di qualche micron: siamo nel metalli, lipidi, polimeri, e anche acidi nucleici o
mondo delle microtecnologie. Nel tempo si sono proteine. Si possono identificare in termini generali
sviluppati metodi per preparare particelle Giano tre grandi categorie di particelle Giano, a seconda
con strutture sempre più ricche e interessanti, ad che abbiano una composizione inorganica (hard),
esempio a partire da un’emulsione che contenga organica o polimerica (soft) o ibrida tra le due.
due tipi di polimeri e inducendo una specie di L’ottenimento dell’effetto desiderato deve basarsi
separazione di fase tra i due, che faccia sì che su un’attenta progettazione, sia in termini di forma e
un pezzo di un polimero venga “espulso” dalla dimensioni che di proprietà quali carica, porosità
particella. In questo modo si ottengono le cosiddette o proprietà meccaniche.
particelle “snowmen”, cha assomigliano a pupazzi La complessità di questo tipo di costrutto fa sì che
di neve». Questo è solo un esempio della grande un piccolo cambiamento in una sua parte vada a
flessibilità strutturale di questi oggetti, che si influenzare l’intera particella.
traduce in un altrettanto grande variabilità delle «Un altro modo per ottenere particelle con
forme, geometrie e composizioni; le forme a dimensioni sotto il micron è indurre la formazione
manubrio (dumbbell-like) o simili a piastrine (platelet- di dimeri. Si utilizzano ad esempio polimeri
like) sono altri possibili esempi di geometrie che di partenza funzionalizzati di modo da potersi
possono assumere le particelle Giano. Esempi di accoppiare; si possono usare a tal fine anticorpi,
strutture utilizzate per applicazioni biomediche e nelle applicazioni più raffinate anche DNA. Li si
includono micelle di copolimeri a blocchi, liposomi, combina in modo tale che si possano accoppiare
dendrimeri, oltre che diverse morfologie (es. solo due alla volta, a formare una specie di dimero
cilindrica, sferica o a disco). fatto metà di un materiale, metà dell’altro. È uno
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58 N O T I Z I A R I O C H I M I C O F A R M A C E U T I C Ocon calore o luce UV o nel vicino metacrilato (DMAEMA) e risonanza magnetica nucleare,
IR. Esempi applicativi in tal poli(2-idrossietil metacrilato) tomografia Tac o altre metodiche
senso hanno visto monodisperso (PHEMA). diagnostiche.
l’accoppiamento di due Particelle Giano a base di leghe Un altro esempio in campo
molecole antitumorali dalle oro-nichel sono state studiate biomedico è rappresentato
caratteristiche chimico-fisiche anche per il trasporto di geni dalla possibilità di guidare
profondamente diverse, come terapeutici o vaccini senza le particelle al sito d’azione
il paclitaxel e la doxorubicina, utilizzo di vettori virali. desiderato, dove rilasciare il
o di quest’ultima con Il rilascio dell’agente medicinale farmaco o il mezzo diagnostico,
l’antinfiammatorio ibuprofene, al sito di azione può essere mediante luce o campi
utilizzando geometrie monitorato funzionalizzando elettromagnetici esterni.
dumbbell-like e snowman-like la particella con un opportuno Sono però ancora pochi gli
ottenute a partire dai polimeri mezzo di contrasto, che può esempi di studi in vivo sulle
2-dimetilamminoetilammino venire evidenziato mediante proprietà delle particelle Giano.
dei metodi più usati, e che funziona discretamente peculiari di questo tipo di materiale possono anche
bene», racconta il docente del Politecnico. venire sfruttate per facilitarne il recupero e il riciclo
Altre metodiche descritte in letteratura per la dopo l’utilizzo, ad esempio mediante interazione
preparazione delle particelle Giano includono della parte metallica con campi magnetici o
tecniche di mascheramento, auto-assemblaggio, immobilizzazione su supporti enzimatici o inerti.
nucleazione superficiale, seeded growth, formazione
di emulsioni tramite pickering, elettrospinning. Le perplessità di un utilizzo
Tra i molti polimeri che possono venire utilizzati in campo farmacologico
per ottenere compartimenti diversi figurano, ad «Le applicazioni delle particelle Giano come
esempio, il poli(etilenossido) o il poli(acrilammide- modelli per la ricerca di base nel campo dei
co-acido acrilico), copolimeri crosslinkati e cosiddetti “materiali soffici” sono tantissime e molto
vari materiali biocompatibili, come vari tipi di interessanti. Pensare però ad applicazioni
polisaccaridi (destrano, chitosano, alginati, pectine, di carattere biomedico richiede tuttavia, almeno
cellulosa, eparina, ecc.), di polipeptidi o di polimeri a mio parere, qualche acrobazia. Diversi lavori
quali l’acido polilattico o il policaprolattone. affermano con tono roboante di aver prodotto
L’utilizzo di alcune di queste sostanze può dar particelle Janus che possono essere utilizzate
luogo a comportamenti liotropici, con formazione come drug carrier “duplici”, caricando un farmaco
di compartimenti di cristalli liquidi ordinati, o all’interno di una faccia della particella, un altro
a regioni lipidiche con differenti geometrie (es. farmaco o un mezzo di contrasto per l’imaging
cubiche, a diamante, esagonali, ecc.). all’interno dell’altra.
Spesso le particelle Giano contengono anche metalli Tuttavia questi claim si rivelano spesso,
pesanti o loro ossidi (es. Au, Ag, Cu, Pt, Ni, Yb, Tm, parafrasando Shakespeare, “molto rumore per
Fe3O4, NaGdF4, silice mesoporosa), che possono nulla”, dato che la frazione di questi tentativi
venire funzionalizzati anche con DNA, mRNA o che riesce a superare lo stadio di studio pilota,
anticorpi. generando reali tecnologie applicabili a livello
Le particelle Giano ibride polimerico-inorganiche industriale con costi contenuti, è davvero piccola.
offrono il vantaggio di un miglior controllo della Pensiamo ai vaccini, alle particelle che li potrebbero
loro crescita anisotropica. Le caratteristiche molto trasportare in modo “coperto” resistendo al sistema
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immunitario e permettendo il delivery locale del scienza va sempre promossa. La cosa un po’ triste
vaccino: se si va a vedere, i vaccini che funzionano è che oggi si debbano fare claim su cose che non
sono direttamente di carattere genetico o di natura si riuscirà a realizzare perché questo è l’unico
virale, in quanto queste strutture si sono evolute modo per finanziare una ricerca. Mi piace spesso
molto meglio rispetto alla nostra capacità di fare ricordare una frase di Louis Pasteur, secondo il
particelle di questo tipo». quale non esisteva la “scienza applicata”, ma solo le
Roberto Piazza è scettico sui possibili utilizzi di applicazioni della scienza, cosa ben diversa. Secondo
tipo farmacologico delle particelle Giano, a causa di me è una delle frasi miliari della storia del rapporto
un fattore dimensionale (superano i 50-100 nm di tra scienza, realtà e applicazione industriale.
grandezza) che le renderebbe scarsamente utili in Se la scienza è buona, arrivano anche buone
quanto non potrebbero sfruttare i meccanismi di applicazioni, ma non bisogna necessariamente
trasporto diretto a livello plasmatico. richiedere alla scienza di essere applicativa.
Se l’obiettivo finale è disporre di E, purtroppo, sta diventando un mondo di questo
Secondo il parere di un sistema a doppia funzionalità tipo. Credo che tra le due cose, i quantum dots
Roberto Piazza, le possibili in un unico oggetto, per il e le particelle Giano, queste ultime cerchino
applicazioni delle particelle fisico del Politecnico di Milano semplicemente di replicare quella che è la struttura
Giano come modelli per la è molto più semplice usare, ad di molte molecole biologiche che hanno regioni con
ricerca di base nel campo esempio, i co-polimeri a blocchi, diversa funzionalità. I quantum dots, invece, offrono
dei “materiali soffici” già ampiamente diffusi anche qualcosa che normalmente non si trova in natura.
sono tantissime e molto in campo farmacologico e che Se si riescono a superare i problemi di carattere
interessanti: sarebbe però permettono un livello di sintesi tossicologico, da un punto di vista prospettico i qdots
un errore pensare a uno chimica e di controllo molto potrebbero permettere di unire due mondi, quello
sfruttamento immediate maggiore. «Facendo autocritica, della fisica quantistica avanzata e quello dell’utilizzo
di carattere biomedico dico che secondo me manca di queste strutture non banali in chimica e
la visione industriale, queste biochimica», conclude Roberto Piazza, a suggello di
cose sembrano essere più “giochini” dei fisici o questo lungo viaggio tra due mondi invisibili e in
degli ingegneri. Un aspetto per me fondamentale rapida evoluzione.
è che in un medicinale non conta solo il principio
attivo, ma anche la forma che assume e con cui è
somministrato», sottolinea Piazza. Riferimenti
1. T.C. Le et al., Int J Nanomed. 2019:14 6749–6777, http://doi.
Il ricorso a polimeri particolari, spesso auto- org/10.2147/IJN.S169030
aggreganti, è uno dei perni della moderna scienza 2. Y. Yi et al., Analyst. 2016 June 21; 141(12): 3526–3539.
formulativa, che permette la messa a punto di doi:10.1039/c6an00325g
strategie sempre più raffinate di rilascio controllato 3. H. Su et al., Materials Today Bio, 4 (2019), 100033, https://doi.
nel tempo e mirato in modo specifico ai diversi org/10.1016/j.mtbio.2019.100033
4. Poggi, E. et al., Colloid Polym Sci 295, 2083–2108 (2017), https://
distretti dell’apparato gastrointestinale. Roberto
doi.org/10.1007/s00396-017-4192-8
Piazza ricorda, ad esempio, come il ricorso alle 5. Z. Rahiminezhad et al., Applied Materials Today, 18 (2020), 100513,
microemulsioni per il trasporto delle ciclosporine https://doi.org/10.1016/j.apmt.2019.100513
abbia permesso di ridurre di molto i dosaggi e il 6. Y. Yi et al., Chem Mater, 2017, 29:1448-1460. doi: 10.1021/acs.
rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto. chemmater.6b05322
«I materiali auto-aggreganti rappresentano un modo 7. C. Marschelke et al., Colloid and Polymer Science (2020) 298:841–
865, https://doi.org/10.1007/s00396-020-04601-y
d’imitare quello che fanno i sistemi biologici, le
8. S. Kohee et al., Design and Development of New Nanocarriers
membrane cellulari; si tratta sempre di aggregazione 2018, 145-180, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813627-0.00004-1
di molecole anfifiliche. 9. Y.R. Indalkar, Current Pharma Research 3 (4), 2013, 1031-1037
Da questo punto di vista, ci sono molti esempi di 10. E. Dehghani et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 170,
realizzazione di strutture sempre più ricche, la 2018, 85-91, https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2018.05.067
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