Monitoraggio del danno cardiaco nel paziente oncologico in trattamento con farmaci cardiotossici
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RASSEGNA
Monitoraggio del danno cardiaco nel paziente oncologico
in trattamento con farmaci cardiotossici
Luigi Tarantini1, Pompilio Faggiano2, Sandro Barni3, Stefania Gori4
1
U.O.S. Cardiopatie Croniche, Dipartimento di Cardiologia, Ospedale San Martino, ASL 1, Belluno
2
Divisione di Cardiologia, Spedali Civili, Brescia
3
Unità di Oncologia Medica, Dipartimento di Oncologia, Azienda Ospedaliera di Treviglio (BG)
4
U.O. di Oncologia, Ospedale Sacro Cuore-Don Calabria, Negrar (VR)
In recent years, thanks to advances in early diagnosis and especially to substantial improvements in therapy,
there has been a significant increase in the survival of cancer patients. Almost all cancers can be cured today,
and survival of patients over 5-10 years is a tangible goal in many types of cancer. Cardiovascular complica-
tions are a growing problem in clinical practice that may frustrate modern oncological outcome of therapy.
For this reason, a careful evaluation of the patient risk profile through a close collaboration among physicians
and careful monitoring of patients are necessary for a successful treatment. Among the most common and
dangerous complications of many drugs used in cancer chemotherapy, there is the development of myocar-
dial damage and heart failure. The present review focuses on the type of cancer drugs that may induce car-
diac dysfunction and provides the clinical cardiologist monitoring schemes applicable in daily clinical practice
aimed at early detection of cardiac damage.
Key words. Anthracyclines; Cancer; Cardiotoxicity; Monitoring; Trastuzumab.
G Ital Cardiol 2013;14(6):416-423
INTRODUZIONE schio cardiovascolare “basale” può essere accelerato dalla neo-
Negli ultimi anni, grazie ai progressi nella diagnosi precoce e plasia stessa8,9 ed essere ulteriormente amplificato dal tratta-
soprattutto ai sostanziali miglioramenti nella terapia, vi è stato mento10,11 che può a sua volta determinare la comparsa di una
un notevole prolungamento della sopravvivenza dei pazienti af- cardiopatia anche a distanza di molti anni dalla cura per il can-
fetti da neoplasie. Quasi tutti i tumori oggi possono essere cu- cro12,13. Il paziente oncologico pertanto è da considerare spes-
rati e la sopravvivenza dei pazienti oltre i 5-10 anni è un tra- so un paziente ad alto rischio cardiovascolare da valutare e mo-
guardo tangibile in molti tipi di neoplasie (Tabella 1)1. Si stima nitorare attentamente soprattutto nella fase più critica della
che nel 2012 in Italia siano stati diagnosticati oltre 360 000 malattia oncologica: il trattamento.
nuovi tumori1, pertanto circa 1000 pazienti nel nostro Paese Lo spettro del danno cardiovascolare indotto dalla terapia
ogni giorno iniziano un programma di cura e molti di essi sono antineoplastica è ampio e può manifestarsi come scompenso
esposti alle potenziali complicanze del trattamento non infre- cardiaco e cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmie e al-
quentemente causa della morte o disabilità dei pazienti in al- lungamento del QT, tromboembolie, ipertensione. Se conosce-
cuni tipi di tumore2. re gli effetti dei farmaci è un requisito essenziale per compren-
Accanto allo sviluppo di una seconda neoplasia indotta dal dere le possibili complicanze (Tabella 2), altri fattori legati al pa-
trattamento, le complicanze cardiovascolari rappresentano un ziente ed al piano di terapia della neoplasia possono modular-
crescente problema nella pratica clinica cardiologica ed onco- ne l’intensità ed il tempo di comparsa. Per ottenere un esito
logica moderne. Il cancro e le malattie cardiovascolari aumen- positivo della cura e minimizzare il rischio di complicanze car-
tano con l’età e spesso condividono gli stessi fattori di rischio diache la stretta collaborazione tra oncologi e cardiologi e la
quali il fumo di sigaretta, l’eccessivo consumo di alcool, l’obe- condivisone delle specifiche competenze è la miglior garanzia
sità, il diabete, la sedentarietà ed una dieta incongrua ricca di per realizzare il programma di monitoraggio più adeguato ed
grassi e povera di verdure e fibre3-5. Come dimostrato dal non efficace volto ad intercettare precocemente il danno e a stabi-
raro riscontro di un cancro occulto nel corso di un evento acu- lire la terapia più opportuna (Figura 1).
to ischemico coronarico6 o tromboembolico7, il consistente ri-
DISFUNZIONE VENTRICOLARE E FARMACI
© 2013 Il Pensiero Scientifico Editore ONCOLOGICI
Ricevuto 19.04.2013; accettato 24.04.2013.
La disfunzione ventricolare e lo scompenso cardiaco sono gli
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza: effetti avversi comuni a molte categorie di farmaci oncologici,
Dr. Luigi Tarantini U.O.S. Cardiopatie Croniche, Dipartimento di ivi inclusi i nuovi farmaci della chemioterapia mirata (Tabella 2).
Cardiologia, Ospedale San Martino, ASL 1, Viale Europa 23, In particolar modo le antracicline, farmaci utilizzati ampiamen-
32100 Belluno
e-mail: luigi.tarantini@gmail.com te in molti tipi di cancro quali leucemie, linfomi, neuroblastomi,
416 G ITAL CARDIOL | VOL 14 | GIUGNO 2013MONITORAGGIO DEL PAZIENTE ONCOLOGICO IN TRATTAMENTO CON FARMACI CARDIOTOSSICI
CHIAVE DI LETTURA Le ipotesi. Solo la stretta collaborazione tra
cardiologi e oncologi attraverso la condivisione
Ragionevoli certezze. La sopravvivenza dei delle competenze può consentire una corretta
pazienti oncologici è in aumento grazie alla stratificazione del rischio dei pazienti che consenta
diagnosi precoce, allo sviluppo di nuovi farmaci di realizzare il programma di monitoraggio più
e all’atteggiamento terapeutico sempre più adeguato ed efficace volto ad intercettare
aggressivo. Ciò espone i pazienti al rischio di precocemente il danno e a stabilire la più
complicanze tra le quali quelle cardiologiche opportuna terapia.
che, per frequenza e gravità, hanno particolare
rilevanza ed impongono uno stretto
monitoraggio finalizzato all’identificazione
precoce ed al tempestivo trattamento del danno sarcomi, cancro ovarico, neoplasie della mammella e cancro ga-
cardiaco. strico, possono determinare lo sviluppo di danno miocardico e
cardiomiopatia irreversibile per citolisi dei cardiomiociti (cardio-
Questioni aperte. Non vi è al momento attuale tossicità di tipo I) che può comparire anche a distanza di molti
una univoca classificazione del danno cardiaco e anni dalla somministrazione della terapia14. Il rischio di svilup-
sull’indicazione circa i tempi, la durata e la pare cardiomiopatia da antracicline aumenta progressivamen-
frequenza dei controlli. Il metodo tradizionale del te con la dose cumulativa, e la dose massima cumulativa da
monitoraggio del danno mediante il controllo non superare per tutta la vita è pari a 400-550 mg/m2 per
seriato della frazione di eiezione è poco sensibile e l’adriamicina e 800-1100 mg/m2 per l’epirubicina15-17, le due
l’utilizzo su larga scala dei metodi antracicline di uso più comune. Esiste tuttavia una certa varia-
ecocardiografici alternativi e dei biomarcatori è bilità dipendente da fattori individuali, dalle comorbilità e dai
ancora prematuro. differenti protocolli di chemioterapia utilizzati14,15,17 (Tabella 3).
Tabella 1. Probabilità di sopravvivenza condizionale a 5 e 10 anni.
Sede tumorale Uomini Donne
Probabilità di Probabilità di Probabilità di Probabilità di
sopravvivere altri sopravvivere altri sopravvivere altri sopravvivere altri
5 anni essendo 5 anni essendo 5 anni essendo 5 anni essendo
sopravvissuto il primo sopravvissuto i primi sopravvissuto il primo sopravvissuto i primi
anno dalla diagnosi 5 anni dalla diagnosi anno dalla diagnosi 5 anni dalla diagnosi
Vie aerodigestive superiori 66 80 71 86
Esofago 32 95 39 92
Stomaco 57 86 58 89
Colon-retto 74 91 74 92
Colon 75 93 76 94
Retto 72 88 69 88
Fegato 31 55 27 45
Colecisti e vie biliari 38 88 41 86
Pancreas 24 81 23 76
Polmone 32 73 38 75
Osso 65 – 65 95
Cute (melanomi) 87 96 91 96
Mesotelioma 12 0 17 0
Tessuti molli 74 85 85 92
Mammella – – 87 89
Utero cervice – – 77 92
Utero corpo – – 82 92
Ovaio – – 50 80
Prostata 92 90 – –
Testicolo 98 98 – –
Rene 83 87 83 91
Vescicaa 84 87 88 94
Sistema nervoso centrale 33 75 48 78
Tiroide 95 95 99 99
Linfoma di Hodgkin 85 93 91 95
Linfomi non Hodgkin 78 85 82 86
Mieloma 54 62 56 65
Leucemie 65 75 67 81
Tutti i tumori, esclusi 73 87 77 89
carcinomi della cute
Fonte: Associazione Italiana Registri Tumori1.
a
comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti.
G ITAL CARDIOL | VOL 14 | GIUGNO 2013 417L TARANTINI ET AL
Tabella 2. Profili della cardiotossicità indotta dai farmaci chemioterapici di uso più frequente e dai nuovi agenti della terapia mirata.
Farmaci Cardiotossicità
Disfunzione Ischemia Aritmie Allungamento Ipertensione Trombosi
ventricolare QT
sinistra
Antracicline
Adriamicina +
Epirubicina +
Daunorubicina +
Mitoxantrone +
Antimetaboliti
5-Fluorouracile + +
Capecitabina + +
Agenti alchilanti
Ciclofosfamide +
Ifosfamide +
Cisplatino +
Agenti antimicrotubuli
Paclitaxel + +
Docetaxel +
Anticorpi monoclonali
Trastuzumab +
Bevacizumab + + + +
Inibitori proteasoma
Bortezomib +
Talidomide + +
Lenalidomide + +
Inibitori tirosinchinasi
Sunitinib + + + + +
Sorafenib + + + + +
Imatinib +
Lapatinib + +
CARDIOLOGO ONCOLOGO
Età
Sesso
Diabete Pregressa ChemioTer.
Ipertensione Pregressa RxTer.
Profilo di Tipo tumore
Fumo Profilo di
Dislipidemia rischio Protocollo terapia
Funzione ventricolare rischio Stadio tumore
cardio- RxTer.
Ischemia oncologico
Rischio aritmico vascolare Terapia mantenimento
Disfunzione renale
Monitoraggio
durante chemioterapia
Programma e follow-up
Programma
terapeuco
terapeuco
cardio-
oncologico
vascolare
Figura 1. Modello collaborativo cardio-oncologico. La condivisione delle informazioni tra
cardiologo e oncologo è il requisito fondamentale per l’elaborazione di un programma di
gestione del paziente individualizzato. Esso consente di intercettare precocemente il dan-
no cardiaco, instaurare le opportune misure di cardioprotezione e personalizzare la che-
mioterapia.
418 G ITAL CARDIOL | VOL 14 | GIUGNO 2013MONITORAGGIO DEL PAZIENTE ONCOLOGICO IN TRATTAMENTO CON FARMACI CARDIOTOSSICI
Tabella 3. Fattori associati ad un rischio aumentato di cardiotossicità da consistente quota delle pazienti previo adeguato trattamento
antracicline. L’effetto cardiotossico dei farmaci è classe-specifico e di- con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e/o be-
pende dalla potenza del farmaco.
tabloccanti22. Scompenso cardiaco è stato riportato anche con
Dose somministrata cumulativamente l’uso dei nuovi agenti antiangiogenetici indirizzati contro il fattore
Elevati picchi sierici (↑ velocità di infusione del farmaco) di crescita endoteliale vascolare ed il suo recettore come l’anti-
Uso combinato con altri chemioterapici cardiotossici (ciclofosfamide, corpo monoclonale bevacizumab, ed i farmaci inibitori la tiro-
taxani, trastuzumab) sinchinasi quali il sunitinib, il sorafenib e molto più raramente
Radioterapia mediastinica (concomitante o pregressa) l’imatinib ed il lapatinib24,25. Non essendo previsto il monitorag-
Età al momento dell’esposizione (giovani, anziani) gio cardiaco nella maggior parte degli studi randomizzati non è
Sesso femminile
possibile stabilire con certezza l’incidenza della disfunzione ven-
tricolare24, anche se l’esperienza sull’utilizzo del bevacizumab nel
Storia di cardiopatia
cancro della mammella metastatico indica che la precedente
Ipertensione
esposizione alle antracicline e l’uso dei taxani può rappresenta-
Malattie epatiche
re un fattore di rischio per lo sviluppo di scompenso clinico26.
Ipertermia Lo sviluppo di scompenso cardiaco è stato descritto con
l’utilizzo di altri farmaci quali la ciclofosfamide (7-28%), talvol-
ta in forma di mio-pericardite27, così come con altri agenti al-
In linea generale si può affermare che l’incidenza di scompen- chilanti come l’ifosfamide28. Sono stati riportati casi di scom-
so cardiaco varia dall’1% al 16%17,18 ed ha una mortalità del penso anche dopo l’utilizzo del docetaxel e paclitaxel, agenti
50%19. Più del 50% dei pazienti che sviluppa scompenso car- antimicrotubuli utilizzati spesso nelle neoplasie della mammel-
diaco può manifestare alterazioni subcliniche20 e la risposta al- la29, e con il bortezomib, impiegato nei protocolli terapeutici
la terapia è tanto più favorevole quanto più precoce è l’inizio per la cura del mieloma multiplo30.
del trattamento21.
Danno cardiaco può comparire anche in corso di terapia con
i nuovi farmaci utilizzati nella terapia mirata molecolare. Il 25% CLASSIFICAZIONE DELLA CARDIOTOSSICITÀ
delle donne in trattamento adiuvante con trastuzumab, anticor- Non esiste al momento una standardizzazione dei criteri per clas-
po monoclonale utilizzato nella terapia del tumore della mam- sificare il danno cardiaco da chemioterapia. I criteri sono variati nel
mella con iperespressione del recettore HER2, può presentare al- tempo e nella Tabella 431-34 sono elencati i sistemi di classificazio-
terazioni subcliniche della funzione ventricolare ed uno scom- ne della cardiotossicità più usati in letteratura. Il più recente si-
penso cardiaco clinicamente manifesto nel 3% dei casi22; i sog- stema di classificazione, la versione 4.0 del Common Terminolo-
getti a maggior rischio sono le donne anziane, soprattutto se gy Criteria for Adverse Events (CTCAE)33, include anche l’uso dei
ipertese e se trattate in precedenza con antracicline23. La cardio- biomarcatori oltre alle tecniche di imaging allo scopo di rilevare il
tossicità da trastuzumab non si accompagna ad alterazioni isto- più tempestivamente possibile i primi segnali di danno cardiaco.
logiche (cardiotossicità di tipo II) e può essere reversibile nella Nella Tabella 4 inoltre sono elencati i criteri utilizzati dal Comita-
metà dei casi, potendo consentire la ripresa della terapia in una to per la revisione degli effetti cardiotossici da trastuzumab34.
Tabella 4. Comparazione dei sistemi di classificazione.
Sistema di classificazione Grado I Grado II Grado III Grado IV
CTC (Common Toxicity Declino a riposo della Paziente asintomatico con SC sintomatico responsivo SC severo refrattario al
Criteria) FEVS >10% maL TARANTINI ET AL
MONITORAGGIO DEL DANNO CARDIACO eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ottenuto mediante tecni-
Sebbene vi sia un unanime consenso sulla necessità di monito- che scintigrafiche o con l’ecocardiografia è il parametro comu-
rare la funzione ventricolare dei pazienti durante e dopo la nemente utilizzato perché semplice da calcolare e facilmente
somministrazione di farmaci cardiotossici, non vi è un’univoca misurabile con tecniche ampiamente diffuse. Una perdita di 10
indicazione sui tempi, durata e frequenza dei controlli. Poiché punti percentuali rispetto al basale oppure il calo al di sotto del
la valutazione del deterioramento della funzione ventricolare si 50% viene considerato tradizionalmente criterio di interruzio-
basa sul confronto tra esami seriali durante il corso della tera- ne della somministrazione degli agenti potenzialmente cardio-
pia, la valutazione iniziale prima di avviare la somministrazione tossici e la sequenza dei controlli varia in funzione del valore
dei farmaci è il requisito fondamentale per il giudizio clinico e basale della FEVS (>50% vsMONITORAGGIO DEL PAZIENTE ONCOLOGICO IN TRATTAMENTO CON FARMACI CARDIOTOSSICI
della Società Europea di Oncologia Medica gli esperti hanno ri- L’ecocardiografia è da considerare ormai la tecnica di prima
visto lo schema del monitoraggio inserendo nell’algoritmo de- scelta perché permette di acquisire altre informazioni utili per la
cisionale anche l’uso della troponina e ribadendo l’opportuni- gestione del paziente (Tabella 5); espone tuttavia al problema
tà di controllare per tutta la durata della vita i pazienti trattati della variabilità intra- e interosservatore che può rendere pro-
con antracicline (Figura 3) proponendo inoltre un algoritmo per blematica la gestione del singolo paziente. È pertanto essen-
i soggetti in trattamento con trastuzumab (Figura 4)15. ziale una rigorosa revisione/verifica della qualità degli esami so-
Valutazione
FEVS
FEVSL TARANTINI ET AL
prattutto nel caso dei pazienti con finestra acustica inadegua- la troponina predicono il successivo calo della FEVS, mentre va-
ta (es. le donne con protesi mammaria del seno sinistro); in ta- lori elevati del frammento N-terminale del peptide natriuretico
li frangenti è utile ricorrere all’ecocontrastografia mediante i cerebrale si associano a dilatazione ventricolare sinistra e dis-
mezzi di contrasto ultrasonografici38 o alternativamente alle funzione diastolica. Esistono tuttavia molte aree di incertezza
tecniche di medicina nucleare (scintigrafia multiple-gated ac- che rendono prematuro l’uso generalizzato nella pratica clini-
quisition, tomografia computerizzata ad emissione di fotone ca corrente, richiedendo ulteriore verifica per alcuni aspetti im-
singolo) o alla risonanza magnetica nucleare. portanti, quali ad esempio la standardizzazione nella definizio-
Sebbene di facile derivazione la FEVS ha dei vistosi limiti in ne degli esiti e della cardiotossicità, la standardizzazione dei
quanto poco sensibile e con limitata capacità di correlare con il tempi di raccolta e del numero dei prelievi, la definizione dei li-
danno istologico riscontrato alla biopsia39. Vi è quindi la ne- miti di normalità, la durata del follow-up e l’applicabilità nelle
cessità di ricorrere a metodi alternativi che consentano l’iden- differenti popolazioni di pazienti in un contesto di rigorosa rac-
tificazione precoce dei soggetti a maggior rischio di cardiotos- colta dei dati e con esperienze multicentriche50,51.
sicità. Una delle vie utilizzate è il ricorso a parametri alternativi
o che integrano la FEVS con le tecniche di imaging standard; in
passato l’aumento del Tei index si è dimostrato essere un mar- RIASSUNTO
catore precoce di danno cardiaco ma con scarsa accuratezza e Negli ultimi anni, grazie ai progressi nella diagnosi precoce e so-
specificità40,41. Esperienze preliminari promettenti indicano che prattutto ai sostanziali miglioramenti nella terapia, vi è stato un no-
le modifiche dei parametri di strain longitudinale e del rappor- tevole prolungamento della sopravvivenza dei pazienti affetti da
to E/e’ rilevate con le tecniche ecocardiografiche quali il Dop- neoplasie. Quasi tutti i tumori oggi possono essere curati e la so-
pler tissutale, le tecniche di strain rate e l’ecocardiografia spec- pravvivenza dei pazienti oltre i 5-10 anni è un traguardo tangibile
kle tracking, precedono il declino della FEVS e correlano con in molti tipi di neoplasie. Le complicanze cardiovascolari rappre-
l’edema e la fibrosi delle pareti ventricolari42,43 e con l’aumen- sentano un crescente problema nella pratica clinica oncologica
to dello stress infiammatorio-ossidativo44 indotti dai farmaci car- moderna che può vanificare l’esito della terapia. Per questo motivo
diotossici. un’attenta valutazione del profilo di rischio del paziente attraverso
una stretta collaborazione tra medici e un attento monitoraggio del
Negli ultimi anni vi è stato un crescente interesse sull’utiliz-
paziente sono necessari per un trattamento di successo. Tra le più
zo dei biomarcatori allo scopo di individuare, mediante un sin- comuni e temibili complicanze di molti farmaci impiegati nella che-
golo prelievo ematico, il marcatore in grado di intercettare pre- mioterapia oncologica vi è lo sviluppo di danno miocardico e di
cocemente il danno miocardico e quindi consentire ai clinici di scompenso cardiaco. La presente rassegna focalizza l’attenzione sul
trattare i pazienti ad alto rischio instaurando precocemente le tipo di farmaci oncologici in grado di determinare disfunzione car-
più adeguate misure di cardioprotezione e personalizzare il re- diaca e offre al cardiologo clinico schemi di monitoraggio applica-
gime di chemioterapia per ridurre il rischio di cardiotossicità. bili nella pratica clinica quotidiana volti alla precoce identificazione
Esperienze cliniche in tal senso indicano che l’uso della tropo- del danno cardiaco.
nina è promettente42,45,46 e forse anche i peptidi natriuretici47 Parole chiave. Antracicline; Cancro; Cardiotossicità; Monitorag-
soprattutto nei pazienti pediatrici48,49; aumenti persistenti del- gio; Trastuzumab.
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