Insuline rapide Attualità clinico pratiche - AGGIORNAMENTI 2019 - Pacini Medicina
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AGGIORNAMENTI 2019
Coordinatore Scientifico:
Amodio Botta
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche
Claudio Maffeis - Giuseppe MarelliAGGIORNAMENTI 2019
Coordinatore Scientifico:
Amodio Botta
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche
Claudio Maffeis - Giuseppe Marelli© Copyright 2019 by Pacini Editore Srl – Pisa
ISBN 978-88-3379-143-2
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Introduzione
Amodio Botta ............................................................................................................................. 4
Capitolo 1.
Ottimizzazione del profilo glicemico post-prandiale nel diabete mellito tipo 1:
ruolo degli analoghi rapidi ......................................................................................................... 5
Caso clinico ................................................................................................................................ 11
Claudio Maffeis
Capitolo 2.
Razionale dell’utilizzo delle insuline ad azione rapida nel diabete mellito tipo 2 ........................ 13
Caso clinico ................................................................................................................................ 19
Giuseppe Marelli
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 3 Attualità clinico praticheIntroduzione
Amodio Botta
Direttore U.O. di Diabetologia e Nutrizione Clinica
Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specialità “S. Giuseppe Moscati”, Avellino
L’introduzione degli analoghi dell’insulina ha bilità di forme concentrate), dalla loro compa-
modificato l’approccio terapeutico sia nel dia- tibilità con l’infusione continua di insulina sot-
bete mellito tipo 1 (DMT1) sia nel diabete melli- tocutanea o dall’approvazione in popolazioni
to tipo 2 (DMT2), favorendone l’uso maggiore. speciali.
Gli analoghi rapidi dell’insulina (RAI) ci hanno Tuttavia, nel corso degli anni, ulteriori bisogni
permesso di andare al di là del solo controllo sono emersi utilizzando gli analoghi stessi, gra-
della glicemia e della glicata. Esse, infatti, ci zie all’esperienza documentata della real life. A
hanno consentito di personalizzare la terapia confrontare le cinetiche dell’insulina endogena
insulinica adattandola all’influenza che fatto- con quella dell’analogo rapido, l’assorbimen-
ri nutrizionali, fisiologici e ormonali hanno nel to dal sito d’iniezione è ancora “troppo lento”
mantenimento della omeostasi glicemica. rispetto alla fisiologica secrezione d’insulina
I pazienti hanno imparato ad apprezzare i van- caratterizzata da un primo picco precoce o
taggi degli analoghi che, oltre all’indubbia ef- prima fase di secrezione insulinica (≤ 5 minuti)
ficacia, sono la semplicità d’uso, la flessibilità e un secondo picco meno pronunciato ma più
negli orari e la possibilità di adeguare gli sche- prolungato. Quindi è auspicabile la possibilità
mi terapeutici allo stile di vita. di anticipare e incrementare la disponibilità di
Le evidenze scientifiche hanno verificato i be- insulina in circolo affinché i diversi meccanismi
nefici della terapia insulinica con gli analoghi di controllo della PPG siano garantiti.
in termini di assorbimento, durata d’azione e ri- Lo scenario a questo punto si apre su nuove
schio di ipoglicemia. Rispetto all’insulina uma- molecole come l’insulina Faster Aspart o insuli-
na regolare, infatti, gli analoghi RAI hanno un na ultrarapida che, in base alle evidenze dispo-
profilo farmacocinetico molto più simile, in ter- nibili, sembrerebbe favorire un miglior controllo
mini di durata, al profilo medio dell’insulina en- della PPG.
dogena secreta durante il pasto; ciò determina Questo volume, partendo dalla rivoluzione de-
un migliore controllo della glicemia post-pran- gli analoghi rapidi dell’insulina, apre alle nuove
diale (PPG) e un minor rischio di ipoglicemia. possibilità offerte dalle biotecnologie.
Lo sviluppo degli analoghi dell’insulina ha cen- Mi auguro che sia un utile aggiornamento
trato l’obiettivo di risolvere bisogni non risolti sull’attuale ruolo delle insuline rapide nella te-
dalla terapia con l’insulina umana. rapia del DMT1 e del DMT2 attraverso l’analisi
Nella clinica, le scelte di un analogo rispetto delle peculiarità per l’uso clinico-pratico.
a un altro sono principalmente guidate dalle Le caratteristiche clinico-farmacologiche sono
caratteristiche dei mezzi a essi associati (ad integrate da due casi clinici di frequente ri-
esempio, facilità d’uso della penna o disponi- scontro nella pratica clinica.
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche 4 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019Ottimizzazione del profilo
glicemico post-prandiale
nel diabete mellito tipo 1:
ruolo degli analoghi rapidi
Claudio Maffeis
Professore di Pediatria Università di Verona - Direttore U.O.C. di Pediatria a Indirizzo
Diabetologico e Malattie del Metabolismo - Direttore Centro Regionale Diabetologia
Pediatrica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona
Introduzione Purtroppo molti pazienti con DMT1 faticano a
L’iperglicemia causata dal diabete mellito è mantenere un profilo glicemico compreso nel
associata a complicanze a lungo termine, con range ottimale, come confermato dal fatto che
conseguente riduzione dell’aspettativa di vita ri- più del 50% di loro ha valori di HbA1c > 53 mmol/L
spetto alla popolazione generale 1. (7%) 7.
Nel diabete mellito tipo 1 (DMT1) l’aumento del- La disponibilità di insuline a lunga durata d’a-
la mortalità è dovuto a chetoacidosi diabetica zione e, alternativamente, di pompe di infusione
o ipoglicemia grave e, nella fase più avanzata continua di insulina consente un’insulinizzazio-
della malattia, alle complicanze cardiovascolari. ne basale ottimale nel paziente con DMT1, assai
Un controllo glicemico rigoroso è associato utile nel favorire il mantenimento dell’equilibrio
a un minor rischio di complicanze correlate al glicometabolico 8,9.
diabete e di mortalità cardiovascolare 2,3. Al contrario, ancor oggi, le escursioni glicemi-
Obiettivo da perseguire nella pratica clinica, ol- che giornaliere, conseguenti principalmente
tre al controllo dell’iperglicemia cronica e alla ri- all’assunzione di cibo, sono controllate con una
duzione dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c), certa difficoltà in una percentuale non trascura-
è il controllo della variabilità glicemica e dei livel- bile di pazienti 10.
li di glicemia post-prandiale 4,5. Livelli di glicemia La disponibilità di analoghi dell’insulina ad azio-
post-prandiale più simili al fisiologico sembrano ne rapida costituisce una risorsa assai utile per il
infatti associati a un minor rischio di outcome controllo glicemico dopo l’assunzione di cibo 11.
cardiovascolari nel diabete 5. Il loro profilo d’azione consente di ridurre il tem-
Del resto, il principale obiettivo della terapia in- po tra l’iniezione e l’inizio del pasto e fornisce
sulinica nel DMT1 è promuovere il mantenimen- quindi una corrispondenza migliore, rispetto
to della glicemia per il maggior tempo possibile all’insulina umana regolare, tra il profilo d’azione
all’interno di un range di valori convenzional- dell’insulina e l’escursione del glucosio causata
mente considerato ottimale (al momento: 70- dal pasto. Tre analoghi dell’insulina ad azione
180 mg/dL), mimando il più possibile il profilo rapida sono disponibili per uso clinico in Europa
di secrezione insulinica dei soggetti non affetti e negli Stati Uniti: insulina lispro, insulina aspart
da diabete. Questo ha un effetto di prevenzio- e insulina glulisina. I tre analoghi hanno caratte-
ne delle complicanze micro- e macrovascolari ristiche farmacocinetiche simili, anche se l’insu-
associate al diabete, oltre a migliorare qualità e lina glulisina mostra un inizio d’azione più veloce
durata di vita 6. rispetto a lispro e aspart. Più recentemente, è
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 5 Attualità clinico praticheC. Maffeis
stato introdotto un quarto analogo, la faster in- proteine ritardano lo svuotamento gastrico e
sulin aspart (FIASP), ottenuta dall’insulina aspart promuovono un aumento prolungato del profilo
per aggiunta di due eccipienti (l-arginina e nia- glicemico dopo il pasto, così come un carico
cinamide) 12. glucidico elevato. Un alto indice glicemico del
pasto promuove un più rapido e ampio aumento
Insulina pre-prandiale e profilo glicemico della glicemia rispetto a un basso indice glice-
La somministrazione di insulina avviene per mico. Al contrario, la fibra alimentare tende a
iniezione nel sottocute. La sede d’iniezione in- ridurre l’incremento glicemico successivo all’as-
fluenza la velocità di assorbimento dell’insulina, sunzione di cibo.
più elevata in area addominale rispetto ad arti Le evidenze disponibili, ottenute da studi con-
e glutei. Una volta assorbita, l’insulina viene dotti principalmente in soggetti adulti, hanno
distribuita nei diversi tessuti per via ematica. dimostrato che la somministrazione di insulina
Questo percorso differisce da quello fisiologi- prima del pasto è associata a un miglior con-
co, comportando un’insulinizzazione dei tessuti trollo glicometabolico rispetto alla somministra-
periferici più rapida rispetto a quella del fegato. zione contemporanea o successiva al pasto. Ad
La riduzione della glicogenolisi e della neoglu- esempio, Cobry et al. hanno dimostrato in un
cogenesi come pure la velocità di dismissione di gruppo di giovani (18 ± 4 anni) che la sommi-
glucosio epatico indotta dall’insulina avvengono nistrazione di insulina glulisina 20 minuti prima
più lentamente che nel soggetto non diabetico, del pasto, piuttosto che immediatamente prima
che ha un’insulinizzazione primitivamente epati- del pasto o 20 minuti dopo l’inizio del pasto, è
ca e successivamente periferica. stata seguita da una glicemia inferiore a 60 e
Pertanto, allo scopo di far coincidere il massimo 120 minuti dall’inizio del pasto e da un minore
effetto dell’insulina con il picco iperglicemico picco glicemico 18.
post-prandiale, che avviene tra 60 e 120 minuti Luiff et al. hanno riscontrato, in un campione di
dall’inizio del pasto (media: 75 minuti), è neces- adulti (45 ± 12 anni), un’area sotto la curva del-
sario far trascorrere un certo intervallo tra l’inie- la glicemia significativamente inferiore quando
zione di insulina e l’assunzione del cibo 13. l’insulina lispro veniva somministrata 15 minuti
Gli analoghi rapidi dell’insulina hanno un effetto prima del pasto piuttosto che immediatamente
massimo dopo circa 100 minuti dall’iniezione. Di prima del pasto, unitamente a un’escursione
qui l’utilità di mantenere un intervallo tra iniezio- glicemica complessiva inferiore del 30% e un
ne e inizio del pasto di 15-20 minuti 14. aumento del tempo in range (70-180 mg/dL) 19.
Il tempo d’attesa è influenzato da più fattori. Il Schernthaner et al. hanno riportato, in un cam-
primo di questi è il valore della glicemia misura- pione di 31 adulti che utilizzavano lispro seguiti
ta prima della somministrazione dell’insulina che per sei mesi, alternando tre mesi di trattamento
precede il pasto, che, idealmente, dovrebbe es- con somministrazione pre-prandiale di insulina
sere di circa 100 ± 20 mg/dL 15. e tre mesi con somministrazione post-prandiale
Valori più bassi della glicemia, in assenza di sin- di insulina, livelli di HbA1c e di fruttosamina signi-
tomi o indicazione di tendenza all’ulteriore calo ficativamente migliori nel primo caso rispetto al
glicemico segnalata dal sensore della glicemia secondo 20.
(CGM), prevedono una riduzione del tempo di Una Cochrane review del 2016 ha riportato che
attesa, mentre valori più elevati prevedono un gli analoghi dell’insulina ad azione rapida indu-
aumento del tempo di attesa e/o un aumento cevano una modesta ulteriore riduzione dei li-
della dose di insulina da somministrare 16. velli di HbA1c rispetto all’insulina umana regolare
L’azione dell’insulina non può essere analizzata nei pazienti con T1DM, senza differenze evidenti
indipendentemente da altri importanti fattori che nella frequenza di ipoglicemia e nell’aumento di
ne influenzano l’azione. Infatti, composizione peso 21.
in nutrienti e densità, indice glicemico e cari- Una più recente meta-analisi che ha preso in
co glucidico del pasto contribuiscono in modo considerazione 22 trial clinici controllati ha ri-
importante, a parità di insulina somministrata, portato che gli analoghi dell’insulina a breve
al profilo glicemico post-prandiale 17. Grassi e durata d’azione sono associati a una riduzione
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche 6 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019Ottimizzazione del profilo glicemico post-prandiale nel diabete mellito tipo 1: ruolo degli analoghi rapidi
dei livelli di HbA1c, a diminuzione degli episo- nuove insuline basali per uso clinico in Europa e
di complessivi di ipoglicemia, dell’ipoglicemia negli Stati Uniti: insulina glargine U300 e insulina
notturna e grave e dei livelli di glucosio dopo degludec (U100 e U200). Questi due analoghi
la colazione, dopo il pranzo e dopo la cena 22. ad azione ultra-lunga possono rappresentare la
Per quanto riguarda la qualità di vita, l’uso di un base per nuovi regimi basal-bolus 11; la lunga
analogo rapido dell’insulina rispetto a insulina durata d’azione e la conseguente maggiore sta-
regolare è risultato significativamente associato bilità dei livelli di insulinemia potrebbero essere
a una maggiore flessibilità d’uso, con migliore particolarmente interessanti per pazienti con
adattamento dei pasti, pianificazione dell’attività uno stile di vita poco costante (variabilità dei
fisica e delle attività in genere 23,24. Infine, il rapi- comportamenti alimentari e dell’attività fisica),
do diffondersi dell’uso del monitoraggio in con- quali i più giovani, ed è quindi più soggetta a
tinuo della glicemia (CGM e FGM) consente ai presentare episodi di ipoglicemia 26.
pazienti di poter valutare in modo diretto il profilo L’insulina glargine U300 è una formulazione più
glicemico post-prandiale e l’efficacia del mante- concentrata (300 unità/mL) rispetto al prodotto
nimento di un intervallo tra la somministrazione originale insulina glargine U100, con conse-
dell’insulina e l’inizio del pasto 15,25. guente profilo farmacocinetico e farmacodina-
Anche le linee guida italiane 26 sottolineano le mico più piatto e durata d’azione prolungata
evidenze a favore degli analoghi rapidi nella (> 24 ore) a causa di un rilascio progressivo e
terapia del DMT1 nella popolazione pediatrica, prolungato dal deposito sottocutaneo 27. L’ef-
così come nei soggetti anziani con conservate fetto pieno di riduzione della glicemia può non
capacità funzionali e cognitive, nell’ambito di essere evidente prima di 3-5 giorni di utilizzo.
un regime basal-bolus. Nei pazienti ospedaliz- Il metabolismo di glargine U300 è lo stesso
zati, in cui la terapia di scelta dei pazienti non di glargine U100. Nell’adulto il primo trial ran-
stabilizzati è considerata la somministrazione di domizzato controllato in fase 3 (EDITOR 4) nel
insulina, e in condizioni non critiche viene consi- DMT1 ha evidenziato percentuali simili di eventi
gliato lo schema basal-bolus per via sottocuta- ipoglicemia complessivi e notturni tra i tratta-
nea con impiego degli analoghi rapidi prima dei menti con le due insuline 28. Al contrario, un al-
pasti e di insulina basale. Nei pazienti ricoverati tro trial (EDITION JP1) condotto in Giappone su
in condizioni critiche, nei pazienti che non si ali- soggetti adulti con DMT1 ha mostrato con U300
mentano per os e nei pazienti con valori non a una significativa riduzione degli eventi ipoglice-
target con la terapia sottocutanea, si preferisce mici confermati in qualsiasi momento della gior-
utilizzare la terapia insulinica in infusione endo- nata e in particolare durante la notte 29. Nel trial
venosa, con insulina regolare o con analoghi EDITION JUNIOR, condotto su 463 pazienti con
rapidi. Tutti e tre gli analoghi rapidi possono es- DMT1 di età 6-17 anni (media 12,9 anni) glar-
sere utilizzati senza particolari limitazioni nell’in- gine U300 ha determinato, rispetto a glargine
sufficienza renale; nell’insufficienza epatica gra- U100, una riduzione significativamente maggio-
ve è stata descritta una lieve modificazione della re di HbA1c a 6 mesi, oltre a ridurre gli eventi
cinetica dell’insulina aspart, ma non in modo cli- ipoglicemici gravi 30.
nicamente significativo. L’insulina degludec è un nuovo analogo ad
azione ultra-lunga che dopo somministrazione
Insuline basali di seconda generazione sottocutanea forma multi-esameri solubili, che
e nuovi regimi basal-bolus poi si dissociano lentamente; ciò si traduce in
L’ottimizzazione dell’insulinizzazione basale, un lento e stabile rilascio in circolo di monomeri
sempre più vicina alla condizione fisiologica, degludec, estendendo la durata d’azione fino a
è un obiettivo importante nel trattamento del 40 ore 31. I risultati nei pazienti pediatrici indi-
diabete, prerequisito per una gestione ottimale cano che le proprietà a lunga durata d’azione
del profilo glicemico giornaliero, con minore ri- di degludec sono conservate anche in questo
schio di ipoglicemia notturna e iperglicemia pre- gruppo di età 32. Il profilo d’azione ultra-lungo di
prandiale. degludec può consentire un timing di sommini-
Recentemente sono state rese disponibili due strazione dell’insulina basale meno rigoroso di
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 7 Attualità clinico praticheC. Maffeis
giorno in giorno 31. La maggior parte degli studi l’insulina pre-prandiale. In questi casi, la sommi-
condotti nell’adulto ha rilevato un migliore con- nistrazione di insulina al pasto o immediatamente
trollo della glicemia a digiuno con insulina de- dopo il termine del pasto può ridurre il rischio di
gludec rispetto a insulina glargine U100 o dete- ipoglicemia e favorire un migliore equilibrio glico-
mir, con una riduzione clinicamente significativa metabolico. A tal proposito, penne che permetto-
degli episodi ipoglicemici (notturni) 33. Nel trial no la somministrazione di basse dosi di insulina
regolatorio pediatrico, degludec ha raggiunto (fino a 0,5 UI) facilitano la flessibilità della terapia
un controllo glicemico a lungo termine equiva- insulinica anche nei più piccoli o nei bambini con
lente con una dose di insulina basale inferiore bassi fabbisogni di insulina.
del 30% rispetto a detemir; i tassi di ipoglicemia
non differivano significativamente tra i due grup- Conclusioni
pi di trattamento, ma vi era l’interessante osser- L’insulina è il principale strumento di trattamento
vazione di un numero ridotto di episodi chetotici del DMT1. Gli analoghi dell’insulina consentono
nei bambini trattati con insulina degludec 34. di mimare il profilo insulinemico fisiologico in
Inoltre, la maggiore durata d’azione delle basali modo più agevole rispetto alle insuline rapide e
di seconda generazione permette una maggiore sono diventati lo standard di cura nelle persone
flessibilità di impiego, consentendo un migliora- con DMT1 36. Il controllo dell’escursione glice-
mento della qualità di vita del paziente, legata a mica post-prandiale è migliore quando viene ri-
una minore rigidità dell’orario di somministrazio- spettato il tempo di attesa tra la somministrazio-
ne giornaliera, mantenendo al contempo l’effica- ne dell’insulina e l’inizio del pasto. Nella clinica,
cia del trattamento. le scelte di un analogo rispetto a un altro sono
principalmente guidate dalle caratteristiche
Insulina pre-prandiale in età pediatrica dei mezzi a essi associati (ad esempio, facilità
Il trattamento insulinico del DMT1 nel bambino d’uso della penna o disponibilità di forme con-
presenta notevoli differenze, soprattutto nell’e- centrate), dalla loro compatibilità con l’infusione
tà prescolare, rispetto all’adulto. Tra queste, la continua di insulina sottocutanea o dall’approva-
maggior sensibilità all’insulina, la necessità di zione in popolazioni speciali 11.
somministrare dosi anche molto piccole di insu-
lina, uno stile di vita più imprevedibile a livello
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Insuline rapide
Attualità clinico pratiche 10 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019Caso clinico
Alberto M., maschio, 11 anni. proprio profilo glicemico del mattino: a) modifica
Stadio di Tanner P2G2. della merenda (alimenti a basso IG); b) anticipo
dell’orario di assunzione o modifica della terapia
Caratteristiche fisiche: peso 38 kg, altezza
insulinica con l’utilizzo di un analogo rapido a
147 cm, BMI: 17,6 kg/m2, BMI z-score: -0,10
colazione e per lo spuntino.
Anamnesi: esordio di DMT1 all’età di 8 anni Lo stesso problema si presenta spesso anche
con sintomatologia classica (poliuria, polidip- durante pomeriggio, in particolare quando Al-
sia, calo ponderale); presentazione con che- berto ha allenamento di basket. Torna a casa
toacidosi diabetica di grado severo (pH: 7,09; da scuola verso le ore 13.00-13.15, sommini-
HbA1c: 11,6%). Controllo glicometabolico di- stra l’insulina umana regolare al dosaggio sta-
screto nei primi anni dopo l’esordio, a distanza bilito ma spesso senza riuscire a rispettare il
di 12 mesi diagnosi di tiroidite autoimmune con tempo d’attesa, pranza e verso le ore 16.00,
buona aderenza alla terapia. Alimentazione re- poco prima di iniziare l’allenamento, assume
golare, da 1 anno ha iniziato a praticare attività una merenda a base di CHO (per paura dell’i-
sportiva (basket, 2/3 volte a settimana) con sod- poglicemia durante l’attività fisica). Misurando
disfazione da parte di Alberto e discreto control- la glicemia al momento della merenda e poco
lo glicemico. prima di iniziare l’allenamento Alberto è spes-
so con una glicemia elevata, a volte con valori
Terapia insulinica: MDI; fabbisogno insulinico
superiori ai 270 mg/dl che gli sconsigliano di
giornaliero: 0,68 UI/kg. Utilizza sensore per la
praticare l’attività sportiva.
glicemia FGM.
In questo caso, le modifiche che possono esse-
Alberto utilizza un analogo lento dell’insulina
re suggerite ad Alberto per provare a migliora-
umana (glargine) come insulina basale, sommi-
re il proprio profilo glicemico del pomeriggio e
nistrato al mattino (14UI, circa il 54% della dose
aiutarlo a meglio controllare la glicemia durante
totale) e l’insulina umana regolare ai tre pasti
l’attività sportiva sono: a) aumento della dose
principali (4,5UI a colazione, 4UI a pranzo e 3,5
di insulina umana regolare a pranzo, ma con il
UI a cena). L’utilizzo dell’insulina umana regola-
rischio di sviluppare ipoglicemia durante l’attivi-
re è motivato dalla necessità di ottimizzare il pro-
tà sportiva; b) sostituzione dell’insulina umana
filo glicemico durante la mattina e il pomeriggio,
regolare con un analogo rapido, da usare sia a
quando viene assunto uno spuntino/merenda
pranzo che a merenda per ridurre i tempi d’at-
a base di CHO, utilizzando una sola sommini-
tesa e meglio gestire il carico di CHO dei due
strazione di insulina. Alberto ha sempre utiliz-
pasti; somministrare un bolo correttivo con l’a-
zato questo schema insulinico fin dall’esordio,
nalogo rapido in caso di iperglicemia pre-attività
ottenendo un buon controllo delle sue glicemie
sportiva.
pre- e post-prandiali ma, con l’inizio della scuola
media, gli orari e gli equilibri sono cambiati. Conclusioni e commento
Adesso Alberto fa colazione prima rispetto a L’assunzione di cibo è il principale fattore che
quando era alle scuole elementari e lo spuntino determina l’incremento della glicemia durante la
a scuola arriva verso le 11.00. Continua a utiliz- giornata, mentre l’attività fisica è uno dei princi-
zare il suo schema insulinico con l’insulina uma- pali responsabili della variabilità glicemica. Un
na regolare a colazione ma negli ultimi tempi ar- ragazzino di 11 anni ha necessità di assume-
riva sempre con valori elevati di glicemia (a volte re cibo in media ogni 3-4 ore per ottimizzare le
anche superiore a 250 mg/dl) prima di pranzo. prestazioni mentali e fisiche e per assicurare un
Due sono le modifiche che possono essere regolare accrescimento corporeo. Con l’inizio
suggerite ad Alberto per provare a migliorare il dello sviluppo puberale le esigenze insuliniche
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 11 Attualità clinico praticheC. Maffeis di un ragazzo con DMT1 si modificano e spesso glicemia prima, durante e dopo lo sforzo fisico. lo schema insulinico che si sta utilizzando non Come abbiamo visto da questo caso, il pas- è più efficace. Pertanto diventa necessaria la saggio da insulina umana regolare ad analogo somministrazione di insulina rapida prima di tut- rapido dell’insulina a pranzo e merenda assi- ti i pasti, ottimizzando la terapia. L’utilizzo di un cura maggiore flessibilità alla terapia insulini- analogo rapido a tutti i pasti, in virtù della mag- ca. Inoltre l’analogo rapido può essere utilizza- giore velocità di assorbimento, consente la ridu- to come bolo correttivo in caso di iperglicemia zione del tempo d’attesa tra l’iniezione di insuli- pre-allenamento in modo da praticare l’attività na e l’inizio del pasto rispetto all’insulina umana sportiva in massima sicurezza e con glicemie regolare, con evidente beneficio nella qualità di ottimali. La disponibilità di penne per la som- vita del paziente. ministrazione dell’analogo specificamente pro- Lo sport ha innumerevoli effetti benefici dal gettate per i pazienti pediatrici rende pratica, punto di vista sia fisico che psicologico, anche veloce e sicura l’iniezione di insulina nelle più se è presente il DMT1. La possibilità di pratica- disparate condizioni, garantendo al contempo re regolarmente l’attività fisica e sportiva viene flessibilità nei tempi e modi di somministrazio- agevolata dalla capacità di gestire al meglio la ne e sicurezza. Insuline rapide Attualità clinico pratiche 12 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019
Razionale dell’utilizzo
delle insuline ad azione rapida
nel diabete mellito tipo 2
Giuseppe Marelli
Responsabile Struttura Semplice Dipartimentale Malattie Endocrine del Ricambio
e della Nutrizione, Azienda Ospedaliera di Vimercate
Diversi studi hanno esaminato il ruolo svolto sta insulinica all’assunzione di cibo è ritardata
dall’insulina nello sviluppo del diabete mellito e attenuata, e a essa conseguono un’iperglice-
tipo 2 (DMT2), dimostrando che sia la resisten- mia post-prandiale, una ridotta inibizione della
za all’insulina che la perdita della funzione delle secrezione di glucagone e una diminuzione
beta-cellule sono implicate nella storia naturale dell’assorbimento di glucosio a livello epatico e
della malattia. In particolare, è noto che nel DMT2 periferico 7.
vi è un progressivo deterioramento della funzione Le conseguenze cliniche sono uno scarso con-
delle beta-cellule in relazione alla concomitante trollo della glicemia post-prandiale (PPG), un
riduzione della loro massa 1-3. Questo difetto rap- elevato rischio di ipoglicemia tardiva e nel com-
presenta un’alterazione precoce e determina una plesso il mancato raggiungimento di un buon
riduzione della funzione beta-cellulare quantifica- compenso metabolico.
bile in circa il 50% già al momento della diagnosi. Nel DMT2 il contributo relativo della PPG e della
La disfunzione beta-cellulare è il risultato di due glicemia a digiuno (FPG) all’iperglicemia tendo-
processi: un’alterazione della cinetica di secre- no a variare in base al valore di HbA1c: la PPG
zione dell’insulina, che causa un difetto secreto- sembra contribuire maggiormente nei pazienti
rio di tipo qualitativo, e la riduzione assoluta della con buon controllo glicometabolico e la FPG in
quota di insulina, secondaria alla riduzione del quelli con scarso controllo 8. Gli incrementi del-
numero di beta-cellule 4. La relazione grafica tra la PPG contribuiscono approssimativamente al
la glicemia a digiuno e post-prandiale e l’insuli- 70% dell’iperglicemia complessiva nei pazienti
nemia è molto nota e dà origine alla curva U in- con HbA1c < 7,3% 8.
vertita o di Starling: nelle prime fasi della malattia È noto che l’aumento della PPG nel DMT2 è asso-
diabetica, all’aumentare dei livelli di glicemia il ciato ad aumentato rischio di complicanze micro-
pancreas tende a secernere più insulina, ma nel- e macrovascolari 10-12. Tali evidenze cliniche, che
le fasi più avanzate (quando le glicemie basali hanno portato a considerare l’iperglicemia post-
superano i 120 mg/dl) la beta-cellula non può più prandiale come un fattore di rischio indipendente
mantenere il suo tasso accelerato di secrezione per la patologia cardiovascolare in modo analo-
insulinica e ulteriori aumenti della concentrazio- go alla glicemia basale, hanno fatto sì che il con-
ne plasmatica di glucosio sono associati a una trollo della PPG sia stato valutato con la giusta
progressiva riduzione della secrezione di insu- priorità nell’ambito del controllo glicometabolico.
lina 5. Secondo studi successivi, in realtà, nella Al concetto di PPG è almeno in parte legato quel-
storia naturale della malattia vi è un progressivo lo di “variabilità glicemica”. In effetti, anche se il
declino della secrezione di insulina, anche in in- dosaggio dell’HbA1c è considerato il gold stan-
dividui la cui tolleranza al glucosio è considerata dard per la valutazione del controllo glicemico nei
ancora all’interno del range normale 6. pazienti con diabete, esso non tiene conto delle
In effetti, nei pazienti affetti da DMT2, la rispo- fluttuazioni dei livelli glicemici noti come variabi-
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 13 Attualità clinico praticheG. Marelli
lità glicemica (GV) 13. Le fluttuazioni della glice- indicata l’aggiunta di un’insulina a rapida azio-
mia possono determinare variazioni intra- e inter- ne subito prima dei pasti (cosiddetto schema
giornaliere, che sono in grado di aumentare sia “basal-plus”) o in alternativa di un’insulina pre-
il rischio di ipoglicemia (in particolare per livelli miscelata due volte al giorno o di un agonista
di HbA1c a target o inferiori) che escursioni glice- del recettore del GLP-1.
miche nel range dell’iperglicemia (per livelli più La somministrazione di insulina prandiale do-
elevati di HbA1c) 14. Esistono evidenze che sug- vrebbe riflettere il profilo di secrezione di insuli-
geriscono come la GV possa avere un impatto sul na nel soggetto normale, con un rapido aumen-
benessere psicologico e sulla qualità della vita to durante il pasto e un’appropriata diminuzione
dei pazienti 15. È stato anche dimostrato che la successiva. Rispetto all’insulina umana regola-
GV è associata ai marcatori di danno endoteliale re, che ha un assorbimento lento nel sito di inie-
e cardiovascolare; inoltre, nei pazienti con DMT2 zione, gli analoghi dell’insulina ad azione rapida
e infarto miocardico acuto la GV rappresenta un (RAI) hanno un profilo farmacocinetico molto
fattore predittivo di mortalità 13. Infine, un’elevata più simile, in termini di durata, al profilo medio
GV è stata associata a deterioramento cognitivo dell’insulina endogena secreta durante il pa-
nei pazienti con DMT2 16. sto 21. Ciò determina un migliore controllo della
PPG e un minor rischio di ipoglicemia a distanza
In quali pazienti e quando usare insuline dal pasto. Inoltre, la possibilità di somministrar-
ad azione rapida nel paziente con DMT2 li subito prima del pasto rende gli analoghi RAI
In generale, l’introduzione dell’insulina prandiale più maneggevoli e più facilmente accettabili da
per ottenere il controllo della HbA1c, in aggiun- parte dei pazienti 21.
ta all’insulina basale, viene spesso considerata L’insulina è spesso utilizzata nel DMT2 come ul-
quando la FPG è a target ma l’HbA1c rimane ele- tima risorsa, anche se le linee guida attuali non
vata 17. Inoltre, una recente analisi aggregata di ne escludono l’uso in una fase più precoce. D’al-
dati della letteratura mostra che l’insulina pran- tra parte, è stato proposto da numerosi studi che
diale deve essere presa in considerazione quan- un trattamento insulinico a breve termine (Short-
do le dosi basali di insulina sono > 0,5 UI/kg, Term Insulin Treatment, STIT) all’inizio del DMT2
anche se questo fatto dovrebbe essere valutato possa ripristinare la funzionalità delle beta-cellu-
nel singolo caso perché alcuni pazienti potreb- le e promuovere la remissione dell’iperglicemia,
bero avere una maggiore resistenza all’insulina definita come mantenimento della normoglice-
rispetto ad altri 18. Un altro possibile indicatore mia senza l’uso di farmaci antidiabetici 22,23.
della necessità di iniziare l’insulina prandiale è la Ad esempio Weng et al. nel 2008 hanno dimo-
comparsa di notevoli differenze (> 55 mg/dl) tra i strato, in uno studio multicentrico randomizzato
livelli di glicemia al momento di coricarsi e quelli condotto su 382 pazienti con DMT2 all’esordio,
al mattino (bedtime and morning/AM, cosiddetto che a distanza di 1 anno il 51% dei pazienti trat-
“fattore BeAM”), grandi cali della glicemia du- tati con microinfusore e il 45% di quelli trattati
rante la notte o tra i pasti, aumento del tasso di con terapia insulinica multiniettiva avevano an-
ipoglicemia notturna e aumento della variabilità cora valori glicemici nella norma, rispetto al 26%
dei valori di FPG 19. di quelli trattati all’esordio con ipoglicemizzanti
L’utilizzo di una terapia con insulina prandiale orali 24. Questi risultati confermano l’ipotesi che
va iniziato anche in tutti quei casi nei quali la un trattamento insulinico precoce e intensivo,
terapia ipoglicemizzante orale non è in grado di anche limitato a un breve periodo di tempo, sia
controllare adeguatamente il delta glicemico tra in grado di agire in maniera benefica sulla beta-
glicemia basale e glicemia post-prandiale (otti- cellula e verosimilmente di incidere in modo po-
male < 40 mg/dl, accettabile < 60 mg/dl), anche sitivo sulla storia naturale del DMT2.
con valori di glicemia post-prandiale non parti-
colarmente elevati. Insuline ad azione rapida nei regimi
Secondo le linee guida dell’American Diabetes di trattamento “basal-plus e “basal-bolus”
Association (ADA)/European Association for the Come si è detto, dopo una titolazione ottimale
Study of Diabetes (EASD) 20, in questi casi è di un regime di insulina basale, le opzioni per
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche 14 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019Razionale dell’utilizzo delle insuline ad azione rapida nel diabete mellito tipo 2
l’intensificazione del trattamento comprendono me “basal-bolus”; in questo caso, le linee guida
l’aggiunta di insulina prandiale (da 1 a 3 inie- raccomandano una dose iniziale di insulina 50%
zioni di RAI), il passaggio a un regime bi- o basale/ 50% prandiale al giorno, suddivisa in tre
tri-giornaliero con insulina premiscelata o l’ag- dosi somministrate prima dei pasti, con titolazio-
giunta di un agonista del recettore del GLP-1 ne della dose di 1-2 U o del 10-15% ogni 2-3
(GLP-1 RA) 20. Una terapia “basal-bolus” com- giorni fino al raggiungimento degli obiettivi 27.
prende l’iniezione di insulina basale più tre Recentemente, sono entrate in commercio in-
iniezioni di RAI al giorno 25. Il termine “terapia suline lente di seconda generazione ad azione
basal-plus” viene solitamente usato per descri- ultra-lunga, insulina glargine U300 e insulina
vere un regime che comprende una iniezione di degludec (U100 e U200), che sembrano garan-
insulina basale e l’aggiunta graduale di 1-3 inie- tire minori fluttuazioni giornaliere della glicemia,
zioni preprandiali di RAI al giorno 25,26. Le rac- riducendo il rischio di ipoglicemia 32; queste
comandazioni per l’intensificazione dell’insulina nuove insuline possono rappresentare la base
nei pazienti con DMT2 differiscono tra le linee per nuovi regimi “basal-bolus”. Ad esempio, in
guida e comprendono un regime “basal-plus” un recente studio condotto su 30 pazienti con
o “basal-bolus“ (AACE e ACE, 2016) 27, “basal- DMT2 33 dotati di un dispositivo per il monitorag-
plus”, “basal-bolus” o con insulina premiscelata gio continuo della glicemia al ricovero, dopo la
(ADA e EASD, 2015) 20, (ADA, 2017) 28, iniezioni stabilizzazione della glicemia mediante sommi-
multiple giornaliere (IDF, 2014) 29. nistrazione mattutina di insulina lenta e ultrarapi-
Lo scopo di iniettare un analogo RAI appena da, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere
prima di un pasto è quello di supportare l’azio- glulisina + glargine U300 il 1° e il 2° giorno e
ne dell’insulina basale sulla FPG controllando insulina lispro + un’insulina glargine U100 bio-
le escursioni della PPG 30. In effetti, l’aggiunta similare il 3° e 4° giorno, o viceversa. Sono stati
di un RAI prandiale al regime di trattamento analizzati i dati raccolti il 2° e il 4° giorno. L’insu-
simula il rilascio fisiologico dell’insulina indotto lina era somministrata alle 8:00. In questo studio
dal pasto, che viene perso quando la funzione glulisina + glargine U300 hanno ridotto signifi-
delle beta-cellule diminuisce. Gli analoghi RAI cativamente i livelli di glucosio post-colazione
(lispro, aspart o glulisina), come si è detto, sono diminuendone la velocità di incremento, hanno
preferiti rispetto all’insulina umana regolare per- ridotto la variabilità e i livelli della glicemia not-
ché hanno una più rapida insorgenza e una più turna e nelle 24 ore, senza causare ipoglicemia
breve durata d’azione, risultando più adatti per il e varianza giornaliera.
controllo della PPG e associandosi a una minore Per alcuni pazienti, la somministrazione di più
probabilità di ipoglicemia 20,31. Il modo più sem- dosi giornaliere è scomoda e può essere difficile
plice e generalmente più efficace di aggiungere da gestire. È stato dimostrato che l’uso di regimi
insulina prandiale a quella basale è di coprire il di trattamento complessi può essere associato
pasto maggiore (o più ricco di carboidrati) della a mancata aderenza farmacologica intenzionale
giornata con un’iniezione di RAI (regime “basal- e accidentale nei pazienti con DMT2 34. Le insu-
plus”) 26. Se gli obiettivi glicemici non vengono line premiscelate (o bifasiche) garantiscono una
raggiunti, è necessario aggiungere un’ulteriore minore flessibilità di dosaggio, ma offrono il van-
iniezione di RAI a uno e poi agli altri due pasti taggio di un regime di trattamento semplificato
(regime “basal-bolus”) secondo necessità, fa- rispetto al “basal-bolus” 27, che può essere par-
cendo una titolazione come per la dose iniziale ticolarmente adatto a pazienti selezionati. Com-
27,30
. Questa tecnica ha il vantaggio di una tito- plessivamente, però, le insuline premiscelate
lazione relativamente semplice e graduale, che sono meno efficaci dei regimi “basal-bolus” nel
può migliorare la confidenza e l’accettazione di raggiungere l’HbA1c target e il loro uso è stato
una crescente necessità di più iniezioni giorna- associato a un più elevato tasso di ipoglicemia
liere e può anche ridurre la paura e l’incidenza e a maggiore aumento di peso 27,30.
di ipoglicemia rispetto al passaggio diretto alla I GLP-1 RA in aggiunta all’insulina basale pos-
terapia “basal-bolus” 30. La RAI può anche es- sono rappresentare un’alternativa agli analoghi
sere introdotta passando direttamente a un regi- RAI e alle insuline premiscelate 35. Mentre l’in-
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 15 Attualità clinico praticheG. Marelli
TABELLA I. Azioni educazionali per il trattamento insulinico 37.
Prima che il paziente abbia Cos’è il diabete tipo 2
bisogno di insulina Ruolo dell’insulina (ormone naturale)
Progressione della malattia normale (possibile futuro bisogno di insulina)
Alimentazione ed esercizio fisico come parte di uno stile di vita sano
All’inizio Benefici dell’insulina per le persone con diabete tipo 2
Tecnica di iniezione (incluso quando assumere, quanto e smaltimento degli og-
getti taglienti). La prima iniezione deve essere eseguita in clinica e al paziente
devono essere fornite semplici istruzioni per eseguire l’iniezione da solo
Ipoglicemia, aumento di peso
Gestione giornaliera (iniezioni, SMBG, target, titolazione, quando chiamare)
Special topic: ipoglicemia Segni e sintomi: definire un basso livello di glucosio
Trattamento dell’ipoglicemia
Quando i pazienti devono chiamare l’ambulatorio
Come prevenire l’ipoglicemia
Raccomandazioni specifiche per Paese
Prima visita di controllo Problemi con il trattamento
Rivedere il diario su SMBG, tecnica di iniezione
Iniziare/continuare la titolazione
Comportamenti di auto-cura raccomandati da AADE
Follow-up a lungo termine Rivedere il diario su SMBG
Continuare a ottimizzare la dose di insulina
Opzioni di trattamento per elevazioni post-prandiali
Rispondere alle domande dei pazienti, problemi
Popolazione speciale Considerazioni per patologie renali, cardiovascolari, depressione, malattie menta-
li, persone anziane, compromissione della vista
Pazienti ad alto rischio di ipoglicemia
sulina basale può indurre il “riposo della funzio- i livelli target di HbA1c, un rischio relativamente
ne delle beta-cellule”, i GLP-1 RA stimolano la basso di ipoglicemia e un effetto neutro o di ri-
secrezione di insulina endogena e inibiscono la duzione sul peso corporeo 20,35. Sono disponibili
secrezione di glucagone. I GLP-1 RA hanno un associazioni precostituite di insulina basale e
meccanismo d’azione complementare a quello GLP-1 RA (degludec/liraglutide e glargine/lixi-
dell’insulina basale, perché controllano l’escur- senatide), che nei trial clinici di confronto con
sione della PPG inibendo la secrezione di glu- la sola insulina basale hanno dimostrato di de-
cagone, sopprimendo l’appetito o ritardando lo terminare una maggiore riduzione di HbA1c, con
svuotamento gastrico. Pertanto, la coformula- effetti più favorevoli sul peso corporeo e minor
zione di GLP-1 RA e insulina basale potrebbe rischio di ipoglicemia 36.
offrire un’alternativa sicura ed efficace al regime È verosimile che la scelta tra GLP-1 RA e ana-
“basal-bolus” 20,34. Numerosi studi hanno valuta- loghi RAI in aggiunta all’insulina basale come
to l’efficacia e la sicurezza di questa coformula- intensificazione del trattamento nei pazienti che
zione, da sola o in confronto ai regimi “basal-bo- non raggiungono i livelli target di HbA1c dipenda
lus” o “basal-plus” 35; l’aggiunta di un GLP-1 RA dal tipo di paziente e da altri fattori 25.
all’insulina basale mostra la possibilità di otte- Il regime “basal-bolus” rappresenta tutt’oggi lo
nere benefici aggiuntivi, come la riduzione del- standard terapeutico per i pazienti che necessi-
le dosi di insulina necessarie per raggiungere tano di un’intensificazione del trattamento insu-
Insuline rapide
Attualità clinico pratiche 16 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019Razionale dell’utilizzo delle insuline ad azione rapida nel diabete mellito tipo 2
linico rispetto alla terapia con insulina basale e facilmente accettabili da parte dei pazienti.
un farmaco orale (ad es. metformina). Il regime
comprendente un GLP-1 RA in aggiunta all’insu- Bibliografia
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Rizza RA. Pathogenesis of fasting and postprandial
sentirsi maggiormente padroni della propria ma- hyperglycemia in type 2 diabetes: implications for
lattia e dei metodi di trattamento. Più i pazienti therapy. Diabetes 2010;59:2697-707.
conoscono e comprendono la loro condizione e 8
Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of
il trattamento con insulina, maggiori sono le loro fasting and postprandial plasma glucose incre-
possibilità di successo (Tab. I). Una volta iniziata ments to the overall diurnal hyperglycemia of type
la terapia insulinica, il team diabetologico può 2 diabetic patients: variations with increasing levels
of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26:881-5.
fornire informazioni sulla pianificazione del pa- 9
sto, sull’esercizio fisico, sull’auto-monitoraggio Monnier L, Colette C, Owens D. Postprandial and
basal glucose in type 2 diabetes: assessment
della glicemia, sui target glicemici, sui sintomi
and respective impacts. Diabetes Technol Ther
e il trattamento dell’ipoglicemia 38, sulla terapia
2011;13(Suppl 1):S25-32.
nei periodi di malattia, sulla corretta tecnica e 10
Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relation-
rotazione del sito di iniezione 37. ship between glucose and incident cardiovascular
events. A metaregression analysis of published
Conclusione
data from 20 studies of 95,783 individuals followed
Gli analoghi dell’insulina a rapida azione sono for 12.4 years. Diabetes Care 1999;22:233-40.
efficaci e sicuri nel trattamento dell’iperglicemia 11
Ceriello A, Genovese S. Atherogenicity of postpran-
post-prandiale nei pazienti con DMT2, in asso- dial hyperglycemia and lipotoxicity. Rev Endocr
ciazione con un trattamento insulinico basale. Metab Disord 2016;17:111-6.
Rispetto all’insulina umana regolare, gli analo- 12
Madsbad S. Impact of postprandial glucose con-
ghi RAI hanno un profilo farmacocinetico molto trol on diabetes-related complications: how is the
più simile, in termini di durata, al profilo medio evidence evolving? J Diabetes Complications
dell’insulina endogena secreta durante il pasto; 2016;30:374-85.
ciò determina un migliore controllo della PPG e 13
Umpierrez GE, Kovatchev BP. Glycemic variability:
un minor rischio di ipoglicemia. Inoltre, la pos- how to measure and its clinical implication for type
sibilità di somministrarli subito prima del pasto 2 diabetes. Am J Med Sci 2018;356:518-27.
rende gli analoghi RAI più maneggevoli e più 14
Kovatchev BP. Metrics for glycaemic control - from
Insuline rapide
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2019 17 Attualità clinico pratichePuoi anche leggere
