MONOGRAFIE SOCIETÀ ITALIANA - DI GERONTOLOGIA - GIUSEPPE PASQUALETTI, FILIPPO NICCOLAI, FABIO MONZANI - SIGG SOCIETÀ ...
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MONOGRAFIE
SOCIETÀ ITALIANA
di GERONTOLOGIA
e GERIATRIA
Giuseppe Pasqualetti, Filippo Niccolai, Fabio Monzani
MONOGRAFIE
SOCIETÀ ITALIANA
di GERONTOLOGIA e GERIATRIA
LA DISFUNZIONE
TIROIDEA
NEL PAZIENTE ANZIANO
quando e come trattarla
Giuseppe Pasqualetti, Filippo Niccolai, Fabio Monzani
UO Geriatria Universitaria, Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa
© Copyright 2017 by Società Italiana di Gerontologia e Geriatria ISBN 978-88-6995-278-4 Realizzazione editoriale e progetto grafico Pacini Editore, Via A. Gherardesca 1, 56121 Pisa www.pacinimedicina.it – info@pacinieditore.it Stampa Industrie Grafiche Pacini – Pisa Immagine di copertina disegnata da M. Letizia Scarpelli, Art Department SIGG L’editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali omissioni. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comun- que per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e-mail segreteria@aidro.org e sito web www.aidro.org
SOMMARIO
Prefazione................................................................................. pag. 5
1.0 Introduzione................................................................................... » 7
2.0 Cenni di fisiopatologia tiroidea nell’anziano.................................. » 10
3.0 Epidemiologia delle patologie tiroidee in età geriatrica................ » 14
4.0 Sindrome del malato eutiroideo
(Non Thyroidal Illness Syndrome)..................................................... » 15
5.0 Ipertiroidismo................................................................................. » 18
5.1 Principali eziologie in età geriatrica....................................... » 18
5.2 Inquadramento clinico e sintomatologia................................ » 19
5.3 Terapia dell’ipertiroidismo...................................................... » 21
6.0 Ipotiroidismo ................................................................................. » 22
6.1 Principali eziologie e diagnosi in età geriatrica...................... » 22
6.2 Ipotiroidismo e patologie cardiovascolari
e del sistema nervoso centrale.............................................. » 23
6.3 Ipotiroidismo: obiettivi terapeutici ......................................... » 25
6.4 Interazioni farmacologiche..................................................... » 26
Bibliografia .................................................................................... » 29
PREFAZIONE
È per me un grande onore e piacere presentare la monografia di Giuseppe Pasqua-
letti, Filippo Niccolai e Fabio Monzani dal titolo “La disfunzione tiroidea nel paziente
anziano: quando e come trattarla”. Innanzitutto voglio ricordare la lunga consuetudine
che mi lega sul piano umano e culturale al gruppo del prof. Monzani, resa più forte
dall’aver intrapreso recentemente importanti collaborazioni imperniate sugli affasci-
nanti temi del rapporto tra invecchiamento e sistema endocrino ed in particolare tra
invecchiamento e funzione tiroidea.
Il testo si articola in 5 capitoli, oltre all’introduzione, ed è corredato da una ampia ed
aggiornata bibliografia con circa una sessantina di voci che da sole rappresentano
un importante strumento di aggiornamento per i geriatri e gli endocrinologi sia se
sono impegnati nella ricerca sia se sono coinvolti esclusivamente nella clinica.
Un tema sicuramente interessante per i futuri sviluppi è quello tra i livelli di ormoni
tiroidei ed i livelli di progressione delle malattie neurodegenerative, in considerazione
che la sensibilità del sistema nervoso centrale alle variazioni della funzione tiroidea
sembra incrementarsi con l’età. D’altro canto è noto che la riduzione età-dipendente
della cognitività è modulata dagli ormoni tiroidei mediante complesse regolazioni del-
la trascrizione genetica.
Di particolare interesse è il capitolo dedicato alla “sindrome del malato eutiroideo”
(Non Thyroidal Illness Syndrome) che rappresenta l’insieme delle modificazioni
dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide del metabolismo e del trasporto degli ormoni tiroidei
che si manifestano nei pazienti affetti da patologie di pertinenza non tiroidea.
I capitoli 5 e 6 sono dedicati, invece, ad una trattazione sistematica di “Ipertiroidismo”
e “Ipotiroidismo”, con particolare riferimento alla popolazione geriatrica. È da sottoli-
neare il capitolo 6.4 dedicato alle interazioni farmacologiche che, in un segmento di
popolazione spesso in trattamento politerapeutico e particolarmente suscettibile alle
reazioni avverse ai farmaci, non possono essere ignorate.
Permettetemi, infine, di ringraziare gli autori, ed in particolare il prof. Monzani, per
avermi coinvolto nella stesura della prefazione di tale monografia che, sono sicuro,
rappresenterà un punto di riferimento importante per tutti coloro (geriatri, endocri-
nologi, internisti) che vogliono interessarsi ed impegnarsi nel suggestivo mondo dei
rapporti tra funzione tiroidea ed invecchiamento sia sul piano della ricerca scientifica
che su quello della clinica.
Nicola Ferrara
Presidente Società Italiana di Gerontologia e Geriatria
Professore Ordinario di Medicina Interna e Geriatria,
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
PREFAZIONE 51.0 INTRODUZIONE L’incremento demografico dei paesi oc- il 90% dei pazienti con tiroidite di Ha- cidentali avvenuto negli ultimi decenni ha shimoto abbia elevati livelli circolanti di portato ad un progressivo aumento delle autoanticorpi anti-tireoglobulina (TgAb) classi di età oltre 65 anni. Attualmente, in e anti-perossidasi (TPOAb) 3. In base ad Italia, si stima che il numero di ultra-ses- alcune evidenze epidemiologiche che santacinquenni sia il 22% e quello degli documentano una maggior prevalenza ultraottantenni il 6,7% della popolazio- di autoanticorpi contro antigeni tiroidei ne globale; questi dati sono destinati a nelle aree ad elevato apporto iodico, è raddoppiare nei prossimi 25 anni (ISTAT stato ipotizzato che l’autoimmunità tiroi- 2016). Parallelamente all’incremento del- dea possa essere favorita dall’accumulo la speranza di vita, stanno progressiva- parenchimale di tale elemento 4. A livello mente aumentando le patologie croniche fisiopatologico, TgAb e TPOAb posseg- sia come incidenza che prevalenza. Tutto gono poca o nessuna attività citotossica, questo ha effetti notevoli sui Sistemi Sa- pertanto si ritiene che la distruzione delle nitari per quanto riguarda il carico assi- cellule tiroidee avvenga principalmente stenziale sia ospedaliero che territoriale. per mezzo di linfociti T (CD8+ citotossi- Le malattie endocrine, tra cui le patologie ci). Altre cause di ipotiroidismo nell’an- tiroidee sono ampiamente rappresentate, ziano sono rappresentate dall’impiego risultano tra le più frequenti malattie cro- di alcuni farmaci (es. amiodarone, inibi- niche dell’anziano 1. Le patologie tiroidee tori della tirosinochinasi, betabloccanti, sono in costante aumento e, secondo le ecc.), pregressa tiroidectomia o terapia ultime esperienze cliniche disponibili in radiometabolica con 131I e, più raramen- letteratura, la loro prevalenza globale si te, malattie infiltrative della tiroide (linfo- aggira intorno al 10-20%, nella popola- mi, ecc.) o deficit centrale di secrezio- zione ultrasettantenne 2. La prevalenza di ne di tireotropina (TSH). La distruzione autoanticorpi diretti contro antigeni tiroi- del parenchima tiroideo è responsabile dei presenta un andamento simile, coin- dell’insorgenza di un deficit funzionale volgendo circa il 5-10% della popolazio- che si manifesta a livello laboratoristico ne adulta fino ad arrivare al 30% degli con un incremento dei livelli di TSH circo- ultra80enni, con una significativa mag- lante con o senza riduzione delle frazioni giore prevalenza nel sesso femminile. libere degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4). In La tiroidite di Hashimoto è la prima cau- particolare, si parla di ipotiroidismo con- sa di disfunzione tiroidea nelle aree con clamato o franco quando all’incremento sufficiente apporto iodico; si caratterizza del TSH si associa una riduzione dei livel- per una distruzione immuno-mediata del li di FT4 al di sotto dei limiti inferiori della tessuto ghiandolare. Si stima che circa norma, mentre si definisce ipotiroidismo INTRODUZIONE 7
subclinico l’incremento dei livelli di TSH L’altra possibile alterazione funzionale con ormoni tiroidei liberi circolanti anco- è rappresentata dall’eccesso di ormo- ra nei limiti della norma 1. A livello clinico, ni tiroidei circolanti, più comunemente le manifestazioni del deficit tiroideo si definito ipertiroidismo. A livello epide- presentano come un continuum che va miologico l’ipertiroidismo è molto meno dall’assenza di evidenza sintomatologica rappresentato rispetto all’ipotiroidismo e (ipotiroidismo subclinico) alla comparsa si stima che la prevalenza non raggiunga di sintomi e segni clinici progressivamen- l’1% della popolazione generale 2. Come te ingravescenti, conseguenza diretta del per l’ipotiroidismo, con l’avanzare dell’età deficit ormonale periferico (ipotiroidismo si registra un incremento progressivo conclamato). Le manifestazioni cliniche della sua prevalenza, specialmente nel dell’ipotiroidismo sono variegate ed in- sesso femminile. A livello biochimico teressano numerosi organi ed apparati l’ipertiroidismo è definito dalla presen- come disturbi del ritmo (bradicardia) e za di ridotti livelli di TSH circolante con della funzione cardiaca (scompenso, ini- o senza incremento delle frazioni libere zialmente diastolico), modificazioni del degli ormoni tiroidei. L’isolata riduzione/ metabolismo intermedio in senso pro-a- soppressione dei livelli di TSH circolan- terogeno (ipercolesterolemia), aumento te si definisce ipertiroidismo subclinico; ponderale, stipsi, alterazioni cutanee e quando questa si associa alla presenza degli annessi (mixedema, fragilità dei di FT3 e FT4 al di sopra dei limiti superio- capelli), macroglossia, alterazioni del ri della norma si parla di ipertiroidismo sistema nervoso centrale (SNC) con ral- franco o conclamato 2. Nell’anziano, la lentamento ideo-motorio e riduzione dei forma più comune di ipertiroidismo è riflessi nervosi fino alla letargia, pareste- causata dalla presenza di aree nodulari sie, intolleranza al freddo, deficit di forza di autonomia funzionale, svincolate dal muscolare, disturbi dell’umore e deficit feed-back ipotalamico che, se moltepli- cognitivo 1 2 5-7. Mentre nel giovane adulto i ci, caratterizzano il gozzo multi nodulare sintomi associati all’ipotiroidismo sono di (GMN) tossico o pretossico, se singole facile identificazione, nell’anziano il qua- l’adenoma tossico o pretossico (morbo dro clinico è spesso molto più sfumato ed di Plummer). Altre cause di ipertiroidi- i sintomi lamentati dai pazienti possono smo nell’anziano sono correlate all’as- essere erroneamente interpretati come sunzione di dosi farmacologiche di iodio associati alle concomitanti patologie (co- (mezzi di contrasto iodati) o farmaci con- morbidità) piuttosto che all’ipofunzione tenenti iodio (amiodarone, dronedarone) tiroidea, soprattutto in corso di ipotiroidi- oppure alla presenza di autoanticorpi smo lieve/moderato. L’ipotiroidismo con- stimolanti il recettore del TSH (morbo di clamato è stato associato ad un aumento Basedow, molto più frequente nei giova- della mortalità globale e dell’incidenza ni adulti). L’ipertiroidismo conclamato è di eventi cardio- e cerebrovascolari. Per caratterizzato da numerosi effetti, a bre- quanto concerne l’ipotiroidismo subclini- ve e lungo termine, sui diversi organi e co le più importanti meta-analisi hanno sistemi. Nell’anziano i sintomi e segni più confermato tali correlazioni nei giovani frequentemente riscontrabili in corso di adulti (< 65 anni) ma non nei pazienti iperfunzione tiroidea sono: nervosismo, anziani (> 65-70 anni) e grandi anziani cardiopalmo, sudorazione, intolleranza (> 80-85 anni) 1 8 9. al caldo, affaticabilità muscolare, diarrea, 8 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla
dimagrimento (con appetito conservato), associa ad aumento del turnover osseo tachicardia, aritmia (fibrillazione atriale), e, conseguentemente, al rischio di oste- tremori, debolezza muscolare 10. oporosi e fratture da fragilità. L’ipertiroidi- Nell’anziano i sintomi dell’ipertiroidismo smo conclamato determina un aumento possono essere facilmente confusi con del turnover osseo, disaccoppiamento altre patologie legate all’età anche se del processo di rimodellamento/riassor- possono portare velocemente verso una bimento con conseguente riduzione del- condizione di scompenso d’organo, spe- la sintesi ossea. La variazione dei livelli cialmente in caso di concomitante com- degli ormoni tiroidei può modificare la promissione legata ad altre comorbidità o progressione delle malattie neurodege- all’invecchiamento stesso. L’esposizione nerative, anche se non esistono tuttora cronica ad un eccesso di ormoni tiroidei prove certe di un legame fisiopatologico può esercitare effetti negativi sulla morfo- diretto tra funzione tiroidea e malattie neu- logia (ipertrofia) e sulla funzione cardia- rodegenerative. La sensibilità del sistema ca. Le manifestazioni cliniche ed il grado nervoso centrale alle variazioni di funzio- di compromissione cardiaca nei pazienti ne tiroidea sembra aumentare con l’età. ipertiroidei dipendono da una varietà di Il fisiologico invecchiamento cognitivo è fattori, quali l’età, la gravità dell’ipertiroi- controllato dagli ormoni tiroidei median- dismo e le possibili alterazioni cardiache te regolazione della trascrizione di geni preesistenti. La disfunzione diastolica ne coinvolti nella neurogenesi e nel manteni- rappresenta l’evento più precoce; l’evolu- mento delle strutture nervose già presen- zione verso lo scompenso cardiaco (ini- ti. La ridotta neurogenesi, conseguenza zialmente ad alta gittata) è più frequente sia dell’invecchiamento che dello stress in età avanzata, dove l’effetto dell’ecces- ossidativo indotto dall’eccesso di ormoni so di ormoni tiroidei si somma a quello tiroidei, si associa a disturbi neuropsichici legato all’invecchiamento 11. L’ipertiroi- come ansia e depressione e malattie de- dismo sia subclinico che conclamato si generative come la demenza 2. INTRODUZIONE 9
2.0 CENNI DI FISIOPATOLOGIA
TIROIDEA NELL'ANZIANO
La funzione tiroidea nell’adulto è dipen-
dente dall’asse ormonale ipotalamo-i-
pofisi attraverso l’azione del TRH (thyro-
tropin releasing hormone) ipotalamico e
dalla tireotropina ipofisaria. Attraverso un
sistema integrato a feedback, tra l’asse
ipotalamo-ipofisi-ipofisi tiroide ed i tessuti
periferici che metabolizzano gli ormoni
tiroidei, viene garantita la corretta rego-
lazione della stato funzionale tiroideo in
base alle necessità fisiologiche, dalla vita
fetale all’età geriatrica (Fig. 1). La libera-
zione di TRH a livello della circolazione
portale ipotalamica stimola le cellule tire-
otrope dell’adenoipofisi alla secrezione
di TSH il quale ha come organo target la
tiroide e più precisamente le cellule folli-
colari le quali, sotto lo stimolo ipotalami-
co, producono e secernono ormoni tiroi-
Figura 1. Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
dei (quasi esclusivamente T4). Gli ormoni
tiroidei, a loro volta, svolgono un’azione proteine tessuto specifiche (Fig. 3). Esi-
inibitoria diretta a livello ipotalamo-ipofi-
stono alcuni modulatori positivi e negativi
sario. In dettaglio, i meccanismi inibitori
dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide tra cui
negativi avvengono ad opera della T3 a
gli estrogeni che favoriscono l’attività di
livello ipotalamico; in questa sede si trova
liberazione di TSH a livello dell’adenoipo-
una specifica isoforma dell’enzima 5’mo-
nodeiodasi che converte la T4 in T3. In- fisi, mentre un controllo negativo avviene
fatti, mentre la T4 è unicamente prodotta ad opera della dopamina e della soma-
dalla ghiandola tiroidea la maggior parte tostatina che, oltre ad inibire la produ-
della T3 circolante deriva dalla conver- zione dell’ormone della crescita, modula
sione della T4 da parte dei diversi organi in senso negativo anche il TSH. I livelli
bersaglio e solo in piccola parte da se- circolanti di TSH nel soggetto sano va-
crezione ghiandolare (Fig. 2). Il legame riano in relazione al ritmo circadiano ed
della T3 con il proprio recettore nucleare alle necessità sistemiche di ormoni tiroi-
da avvio ad una serie di reazioni di tra- dei, ma si mantengono entro un “range”
scrizione che conducono alla sintesi di relativamente ristretto di riferimento (0,4-
10 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarlaFigura 2. Metabolismo periferico degli ormoni tiroidei. Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si posso-
no formare anche molecole diverse da T3 e T4 che vengono metabolizzate all’interno del tireocita recuperando
iodio (rT3: reverse-T3).
guente inibizione della secrezione ipo-
talamo-ipofisaria di TRH e tireotropina 10.
La produzione di ormoni tiroidei diviene
fondamentale dalla 11a settimana di ge-
stazione in poi data la scarsa quantità di
T3 e T4 materni capace di passare la bar-
riera emato-placentare per la presenza,
a tale livello, di un elevato numero di de-
siodasi. Gli ormoni tiroidei favoriscono i
processi fondamentali per lo sviluppo del
SNC tra cui la mielinizzazione assonale
e la neurogenesi 12. Nell’età dello svilup-
po gli ormoni tiroidei sono necessari per
una corretta crescita somatica (musco-
Figura 3. Meccanismo di azione degli ormoni tiroi- lo-scheletrica) e per la maturazione dei
dei a livello tissutale. vari organi ed apparati. Nell’età adulta
e per tutta la fase di invecchiamento gli
4,0 mIU/l). Le variazioni delle concentra- ormoni tiroidei svolgono un’importante
zioni di TSH hanno un andamento loga- regolazione del metabolismo intermedio:
ritmico rispetto alle variazioni dei livelli lipidico, glucidico e proteico 13. Gli ormo-
sierici di T3 e T4 che si mantengono solita- ni tiroidei regolano il consumo di ossige-
mente entro uno stretto range individua- no e la produzione di calore e per quanto
le. Da qui ne consegue che il TSH risulta riguarda il metabolismo del glucosio e
un marker sensibile dello stato funzionale dei carboidrati facilitano l’ingresso cel-
tiroideo: valori sopra il range di riferimen- lulare di glucosio, aumentano la glicoge-
to riflettono un deficit di funzione tiroidea nolisi epatica e la gluconeogenesi, con
mentre valori ridotti indicano un eccesso attività tipicamente contro insulare 13. A
di ormoni tiroidei circolanti, con conse- livello cardiaco gli ormoni tiroidei sono
CENNI DI FISIOPATOLOGIA TIROIDEA NELL'ANZIANO 11necessari per la corretta sintesi proteica necessaria alla contrattilità (es. sintesi della calcio ATPasi), modulano l’attività adrenergica e regolano il grado di resi- stenza vascolare periferica 14. Nell’anziano sono state descritte alcune modificazioni dell’asse ipotalamo-ipo- fisi-tiroide e del metabolismo ormonale periferico che si associano al proces- so di invecchiamento. In questo senso, Figura 4. Modificazione del range di normalità del una stretta interconnessione tra funzio- TSH circolante con l’età. ne tiroidea ed invecchiamento è stata ipotizzata molti anni fa ma solo durante sa T3” o “sindrome del malato eutiroideo” gli ultimi decenni sono stati prodotti dati (frequente negli anziani), in cui il TSH solidi sull’impatto clinico delle modifi- e la T3 circolanti diminuiscono mentre cazioni della funzione tiroidea legate la reverse-T3 (rT3) aumenta in risposta all’invecchiamento 15 16. Diversi studi cli- a patologie (acute) sistemiche (Fig. 5). nici hanno mostrato una diminuzione La sindrome da bassa T3 nell’anziano si età-correlata della funzione dei tireociti, associa, infatti, a ridotta funzione fisica tra cui l’assorbimento e l’organificazione e cattiva prognosi sia quoad vitam che dello iodio e la conseguente produzione quoad valitudinem 25 26. ormonale 17-21. Tuttavia, esistono risultati È ormai noto che alcuni degli effetti conflittuali riguardanti le variazioni di TSH dell’invecchiamento a livello sistemico si- età correlate: alcuni studi (generalmente ano, almeno in parte, simili a quelli rilevati caso/controllo) hanno documentato negli negli stati di deficit funzionale tiroideo, e anziani (> 75-80 aa) e negli ultra-cente- si associno, in entrambe le condizioni, ad nari una tendenza a livelli di TSH relati- una riduzione del metabolismo basale 17. vamente bassi rispetto ai giovani adulti di Rimane, tuttavia, ancora aperta la que- controllo mentre, studi osservazionali lon- stione se la diminuzione della funzione ti- gitudinali hanno mostrato una tendenza roidea nell’anziano (sia che i livelli di TSH del TSH a salire con l’età fino anche a va- si riducano per iposecrezione ipofisaria lori ben al di sopra del range di normalità o aumentino in risposta ad una ridotta per giovani adulti: negli ultraottantenni il produzione ormonale tiroidea) rappre- limite superiore al 95% dell’intervallo di senti semplicemente la conseguenza di confidenza superava le 6 mIU/l, per salire una minore richiesta metabolica oppure fino a quasi 8 mIU/l negli ultranovanten- si configuri come una reale condizione ni 22-24 (Fig. 4). Inizialmente, la riduzione protettiva nei confronti dell’elevato ca- dei livelli di TSH rilevato nei centenari è tabolismo correlato all’invecchiamento. stato interpretato come un meccanismo In questo contesto, uno studio naturali- di adattamento centrale (ridotta secrezio- stico condotto in nord Europa ha docu- ne), utile per evitare un eccessivo cata- mentato il potenziale ruolo della genetica bolismo e quindi favorevole al processo nella longevità, correlata proprio ad una di “invecchiamento fisiologico”. Questa riduzione della funzione tiroidea. In det- condizione deve comunque essere di- taglio, i figli dei novantenni presentavano stinta dalla cosiddetta “sindrome da bas- valori di T3 libera (FT3) circolante inferiori 12 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla
Figura 5. Alterazione del metabolismo della T4 in corso di sindrome del malato eutiroideo. ed un miglior profilo metabolico rispetto serico del TSH, quali modificazioni della ai partner non appartenenti ad una fa- sua bioattività, della sensibilità dei tireo- miglia di longevi 27. Analogamente, uno citi al TSH, del metabolismo degli ormoni studio trasversale condotto in Calabria tiroidei, dei recettori e/o dei cofattori che ha confermato nei nipoti di centenari la modulano la risposta alla T3. Inoltre, gli presenza di livelli sierici di FT3 e TSH infe- anziani presentano una ridotta risposta riori rispetto ai controlli appaiati per età 28. al TRH rispetto ai giovani-adulti, una ri- L’affermazione che l’invecchiamento sia duzione delle fluttuazioni circadiane del associato ad una concentrazione decre- TSH ed un’attenuazione dell’effetto inibi- scente di TSH negli anziani sani appare, torio dei corticosteroidi 31. Infine, con l’in- tuttavia, in contrasto con i dati provenien- vecchiamento si osserva una diminuzio- ti da ampi studi naturalistici che hanno ne della capacità dei tireociti di captare invece dimostrato come la distribuzione lo iodio e secernere T4 ed una alterazione del TSH sierico si sposti verso concen- della clearance ormonale periferica 14. trazioni più elevate in relazione all’età e Nel complesso, questi dati documenta- come l’estrema longevità sia associata no come l’invecchiamento si caratterizzi ad un ulteriore aumento dei livelli di TSH, per un certo grado di down-regulation almeno nel gruppo etnico degli Ashke- dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide-tessuti; nazi 28-31. Questi risultati non sono stati rimane tuttavia da stabilire con certezza comunque confermati in un recentissimo se queste modificazioni rappresentino un studio longitudinale che ha documentato adattamento alle ridotte necessità meta- la tendenza ad una riduzione dei valori di boliche dell’anziano o un fenomeno pro- TSH nell’anziano eutiroideo, ed un loro in- tettivo nei confronti dell’eccessivo cata- cremento associato invece alla presenza bolismo legato all’invecchiamento. Infine, di livelli crescenti di TPOAb 8. Per meglio la variazione del TSH circolante può es- comprendere queste apparenti contrad- sere semplice conseguenza del proces- dizioni è necessario ricordare che, duran- so di invecchiamento, e quindi adattativo te l’invecchiamento, possono essere pre- in sé, oppure espressione di una reale senti cambiamenti complessi dello status patologia tiroidea, soprattutto in presen- funzionale tiroideo che non possono es- za di livelli significativi di auto-anticorpi sere documentati dal semplice dosaggio anti-tiroide (TPOAb e TgAb). CENNI DI FISIOPATOLOGIA TIROIDEA NELL'ANZIANO 13
3.0 EPIDEMIOLOGIA
DELLE PATOLOGIE TIROIDEE
IN ETÀ GERIATRICA
Quasi un terzo della popolazione mon- ne generale, oltre a stimare la frequenza
diale vive in aree a carenza iodica 32. e distribuzione di autoanticorpi anti-tiroi-
Nelle aree geografiche in cui l’appor- de, in diversi gruppi etnici 2. I dati prove-
to giornaliero di iodio risulta inferiore a nienti da screening di popolazione negli
50 mg solitamente si riscontra la presen- Stati Uniti 33 hanno rivelato differenze nei
za di gozzo endemico mentre, quando diversi gruppi etnici della prevalenza di
la dose giornaliera scende al di sotto dei disfunzione tiroidea e della presenza di
25 mg è possibile lo sviluppo di ipotiroi- autoanticorpi, mentre studi europei han-
dismo congenito 33. La prevalenza del no rivelato differenze nella epidemiologia
gozzo in aree a grave carenza iodica delle patologie tiroidee legate all’apporto
può raggiungere l’80% della popolazio- alimentare di iodio 33.
ne generale ed i soggetti maggiormente L’ipotiroidismo franco ha una prevalen-
a rischio sono quelli residenti nelle zone za nella popolazione generale intorno al
di montagna del sud-est asiatico, Ame- 1-5% mentre la forma subclinica presen-
rica Latina e Africa centrale. In Italia, le ta una prevalenza molto maggiore, che
aree a maggior rischio di carenza iodico può raggiungere il 15-20% e si manifesta
sono le Alpi e gli Appennini. Con l’avan- maggiormente nel sesso femminile. L’in-
zare dell’età il gozzo nodulare può evol- cidenza di ipotiroidismo tende ad aumen-
vere verso l’autonomia funzionale fino tare con l’età come anche la presenza di
alla tireotossicosi, a volte favorita dall’e- autoimmunità 33 34. Anche l’ipertiroidismo
pisodica introduzione di un eccesso di è più frequente nelle donne, la sua preva-
iodio. lenza è di circa lo 0,8% in Europa e 1,3%
Nelle zone non a carenza iodica la mag- negli USA, raggiungendo il 2% in età ge-
gior parte delle patologie tiroidee è au- riatrica. La prevalenza dell’ipertiroidismo
toimmune. A livello clinico, le tireopatie subclinico è maggiore (1-5%), aumenta
autoimmuni vengono distinte in tiroidite nelle aree a carenza iodica ed ha mostra-
atrofica primaria (morbo di Riedel), tiroi- to un trend in diminuzione con l’introdu-
dite di Hashimoto e morbo di Graves/Ba- zione di programmi di iodoprofilassi. Si
sedow o gozzo diffuso tossico (GDT) 33. distinguono due forme di ipertiroidismo
Alcuni studi osservazionali trasversali subclinico, una lieve in cui il TSH è ridot-
condotti in Europa, Stati Uniti e Giappone to ma ancora dosabile (0,1-0,4 mIU/l) ed
hanno determinato la prevalenza di iper- una grave/moderata in cui i livelli di TSH
tiroidismo e ipotiroidismo nella popolazio- risultano soppressi (4.0 SINDROME
DEL MALATO EUTIROIDEO
(Non Thyroidal Illness Syndrome)
Con il termine Non Thyroidal Illness Syn- più di tre decenni, interpretando alcuni
drome (NTIS) si intende l’insieme delle risultati come alterazioni di laboratorio
modificazioni dell’asse ipotalamo-ipofi- ma comunque non indicativi di un vero
si-tiroide, del metabolismo e del traspor- e proprio ipotiroidismo. Recentemente
to degli ormoni tiroidei che si manifestano si sono accumulate prove che l’ipoti-
nei pazienti affetti da patologie di perti- roidismo centrale funzionale associato
nenza non tiroidea. Tra le condizioni pa- all’alterato metabolismo periferico della
tologiche non tiroidee si possono distin- T4 e della T3 (caratteristico della NTIS) si
guere condizioni sia acute che croniche combinano per produrre una condizione
(patologie polmonari, gastrointestinali, di diminuzione dell’azione degli ormoni
cardiologiche, neoplastiche, disordini tiroidei a livello periferico. Alcuni studi
psichiatrici, sepsi, disordini metabolici), comunque sottolineano come tale caren-
traumi chirurgici e l’apporto calorico ina- za non è una condizione di ipotiroidsmo
deguato 26. Non vengono considerate in reale. Ovviamente tale incertezza scienti-
questa sindrome le alterazioni del me- fica viene traslata sulla decisione finale e
tabolismo degli ormoni tiroidei secon- cioè se trattare o meno questi pazienti e,
darie ad interferenze farmacologiche in ad oggi, pur non essendoci studi clinici
pazienti trattati per patologie extratiroi- controllati l’atteggiamento clinico che ri-
dee (es: amiodarone, sali di litio) 35. Al- ceve maggiore consenso è quello di non
cuni studi come quello di Girvent et al. 36 trattare (peraltro dovrebbe essere utiliz-
hanno evidenziato che la NTIS è molto zata la T3 e non la T4 come comunemente
diffusa nei pazienti anziani sarcopenici in caso di ipotiroidismo) 37. Inoltre, i pa-
sottoposti a chirurgia ed è associata ad zienti tipicamente non manifestano segni
un peggior outcome e recupero nel po- e sintomi di ipotiroidismo generalmente
stoperatorio. perché la patologia sottostante è spesso
Spesso, per indicare la NTIS viene utiliz- così grave da mascherarne l’eventuale
zata anche l’espressione Euthyroid Sick presenza.
Syndrome cioè sindrome del malato euti- Da un punto di vista fisiopatologico la
roideo in quanto generalmente TSH e FT4 modificazione biochimica più frequente
sono normali ed i pazienti non presenta- è caratterizzata da una riduzione dei li-
no un quadro clinico suggestivo di ipoti- velli di T3 circolante e da un incremento
roidismo. Tale definizione non evidenzia della rT3 condizione nota con il nome di
se possa coesistere uno stato di ipotiroi- “sindrome da bassa T3”. Tale condizione
dismo a livello periferico. Tale argomento è spesso riconducibile ad alterazioni di
è stato oggetto di interpretazioni molto enzimi coinvolti nel metabolismo degli
dibattute in ambito endocrinologico per ormoni tiroidei e può risultare transitoria
SINDROME DEL MALATO EUTIROIDEO 15in corso di anestesia generale o di di- tiroidei circolanti. Il mancato incremento giuno prolungato (Fig. 5). Nel digiuno è della concentrazione del TSH può essere stato sostenuto, teleologicamente, che giustificato da un meccanismo di down la diminuzione dell’ormone tiroideo attivo regulation a livello ipotalamo-ipofisa- rappresenti una risposta di adattamento rio, con conseguente ridotto rilascio di da parte dell’organismo, atta a risparmia- TRH e di TSH. Nei pazienti con NTIS è re calorie e proteine tramite un certo gra- stato dimostrato, a livello del nucleo pa- do di ipotiroidismo protettivo. Nella NTIS raventricolare dell’ipotalamo, un ridotto si riscontra una diminuita attività epatica contenuto di RNA messaggero del TRH della desiodasi di tipo I che catalizza cir- correlato con la concentrazione sierica ca l’80% della conversione periferica del- di TSH e T3. È stato inoltre dimostrato la T4 a T3 e della rT3 a 3,3’-diiodotironina. un aumento dell’attività della desiodasi Pertanto in caso di grave patologia epati- di tipo 2 presente a livello cerebrale con ca questo giustifica i bassi livelli di T3 ed conseguente incremento della produzio- una alterata clearance metabolica della ne locale di T3, capace di sopprimere il rT3 con conseguente aumento dei suoi rilascio di TRH e TSH. Altri fattori posso- livelli sierici (Fig. 5). Tali modificazioni en- no essere coinvolti nel ridurre la sintesi zimatiche vengono comunque attribuite di TRH come l’incremento della cortiso- ad alcune citochine infiammatorie come lemia, tipica delle condizioni di stress, l’IL-1, IL-6 e TNF-a coinvolte in diversi la diminuzione dei livelli di leptina e l’au- processi patologici. L’entità delle modifi- mentata produzione di alcune citochine. cazioni dei livelli di T3 e di rT3 riflettono la Diversi studi hanno dimostrato, inoltre, gravità della patologia in atto; ad esem- come la diminuita secrezione di TRH sia pio è stato evidenziato che la concentra- associata ad una ridotta ampiezza dei zione di T3 è inversamente proporzionale picchi notturni di TSH con un pattern di all’estensione dell’infarto miocardico, al secrezione nelle 24 ore simile a quello ri- livello di creatininemia nell’insufficienza scontrato nell’ipotiroidismo centrale tanto renale o al grado di scompenso glicome- da portare alla formulazione dell’ipotesi tabolico nel diabete mellito 35. che la NTIS possa appunto essere una Nei pazienti con patologie gravemente forma di ipotiroidismo centrale acquisito debilitanti o in condizioni di peggiora- di tipo funzionale 39. mento delle condizioni generali si può Gli esami di laboratorio comunemente evidenziare anche una riduzione dei li- eseguiti per la diagnosi delle patologie velli di T4. Alcuni studi come ad esempio tiroidee (FT3, FT4 e TSH) possono sugge- quello di Plikat et al. 38 hanno documen- rire la presenza di NTIS in pazienti con tato come il 23% dei pazienti ricoverati gravi patologie (acute o croniche) docu- in terapia intensiva sia affetto da NTIS, mentando una riduzione dei livelli di FT3 con un rischio notevolmente aumentato circolante, in presenza di TSH e FT4 ge- di decesso. In alcuni studi, la riduzione neralmente nel range della norma (ridot- progressiva dei livelli sierici di T4 in corso to rapporto T3/T4). La sindrome dovrebbe di NTIS aumentava la probabilità di de- essere confermata valutando la rT3 che cesso fino l’80%. Il TSH sierico è normale risulta elevata; si tratta tuttavia di un’inda- nella maggior parte dei casi ma può ri- gine che non viene eseguita nella pratica sultare inappropriatamente basso nono- clinica quotidiana, pertanto la diagnosi stante la ridotta concentrazione di ormoni nella gran parte dei casi può essere solo 16 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla
sospettata 35. Molti pazienti critici presen- irrisolto, nella pratica clinica si suggeri- tano problematiche cliniche che mimano sce generalmente di non somministrare l’ipotiroidismo come ipotermia, disturbi terapia ormonale (T3) a questi pazienti, del sensorio, alterazioni della ventilazio- almeno fino a quando non siano evidenti ne e cardiologiche, iponatriemia. La tera- prove biochimiche convincenti della rea- pia della NTIS è rivolta principalmente al le presenza di ipotiroidismo, per il quale trattamento della patologia di base. Seb- possa risultare utile un trattamento sosti- bene al momento il problema sia ancora tutivo 40. SINDROME DEL MALATO EUTIROIDEO 17
5.0 IPERTIROIDISMO
5.1 PRINCIPALI EZIOLOGIE conclamato di circa il 4%; più spesso, il
quadro clinico è lieve e può non essere
IN ETÀ GERIATRICA riconosciuto e diagnosticato, soprattut-
La causa più frequente di ipertiroidismo to nel paziente anziano, in cui i sintomi
negli anziani in aree a carenza iodica è legati ad una iperfunzione lieve sono
il gozzo multinodulare (GMN 60%) men- sfumati e, speso, ascritti alle eventuali
tre, nelle aree iodo-sufficienti, l’adenoma comorbidità del paziente. L’evoluzione
tossico (30%). Più raro in età geriatrica è verso l’ipertiroidismo conclamato può es-
il gozzo diffuso tossico (GDT o morbo di sere precipitata dalla somministrazione
Fajani-Basedow/Graves) caratterizzato di dosi farmacologiche di iodio (ipertiroi-
però da forme clinicamente più gravi 11 41. dismo iodio-indotto) 11 41. L’adenoma (tos-
Il GMN costituisce uno dei motivi princi- sico/pretossico) è una condizione tipica
pali di consultazione da parte del medico dell’adulto (> 40 anni); la lesione nodula-
curante dello specialista endocrinologo re è generalmente presente da anni con
in quanto non di rado è possibile riscon- lento, progressivo incremento volumetri-
trare agli esami ematochimici eseguiti di co associato alla comparsa di autonomia
routine la presenza accidentale di iperti- funzionale e conseguente iperfunzione.
roidismo subclinico, che risulta essere la La scintigrafia evidenzia di solito un’area
prima evidenza di autonomia funzionale “calda” con soppressione, completa o
tiroidea. Il GMN (tossico/pretossico) è parziale, del parenchima circostante 11 41.
caratterizzato dalla presenza di uno o più È da sottolineare che vi è una correla-
noduli tiroidei autonomamente funzionan- zione tra le dimensioni del nodulo e lo
ti, (ipercaptanti o”caldi” all’esame scinti- sviluppo di tireotossicosi. Infatti oltre il
grafico), con la presenza o meno di altri 90% dei pazienti con ipertiroidismo con-
noduli che possono mostrare invece una clamato presenta un nodulo autonomo
captazione ridotta o normale (ipocap- con diametro maggiore di 3 cm. Inoltre, i
tanti o “freddi”). Le formazioni nodulari pazienti con nodulo autonomo maggiore
“calde” possono rimanere silenti oppure di 3 cm ma ancora eutiroidei, hanno un
indurre una lenta alterazione della funzio- rischio di sviluppare tireotossicosi pari a
ne tiroidea con progressiva riduzione dei circa il 20% in un arco di tempo di sei
livelli di TSH e il conseguente sviluppo di anni contro il 2-5% di rischio dei noduli di
ipertiroidismo subclinico (GMN pretossi- dimensioni inferiori a 2,5 cm 42. Il morbo
co) o clinico (GMN tossico). Il decorso di Basedow è una patologia autoimmune
naturale comunque tende ad essere len- più frequente nel giovane adulto (< 40
to con una durata anche di anni e con anni), caratterizzata dalla presenza di
un’incidenza annuale di ipertiroidismo diffusa captazione ghiandolare alla scin-
18 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarlatigrafia, talvolta associata ad oftalmopa- intolleranza al caldo, alvo frequente e/o
tia e, raramente, mixedema pretibiale. diarrea. Nel paziente anziano è molto im-
Più del 50% dei pazienti affetti da GDT portante eseguire una corretta anamnesi
presenta autoanticorpi stimolanti diretti e un attento esame obiettivo, in quanto
contro il recettore del TSH. i segni e i sintomi di ipertiroidismo pos-
Nel sospetto di iperfunzione tiroidea è sono essere modesti (ipertiroidismo apa-
anche essenziale verificare l’eventuale tetico). Di seguito verranno analizzati gli
presenza di interferenza farmacologica. effetti sull’apparato cardiovascolare, sul
La tireotossicosi iodio-indotta è più fre- sistema nervoso e sull’osso maggior-
quente nell’anziano rispetto al giovane, mente colpiti in caso di ipertiroidismo
spesso conseguenza dell’utilizzo di far- conclamato e di ipertiroidismo subclinico
maci (amiodarone, dronedarone, ecc.) o nell’anziano.
dell’esecuzione di esami radiologici con Nei pazienti di età geriatrica (età supe-
mezzo di contrasto iodato ed, in questi riore a 70/75 anni) la diagnosi di GMN
casi, lo studio della funzione tiroidea do- tossico/pretossico può essere sospettata
vrebbe essere associato, ove possibile, in occasione del ricovero ospedaliero per
al dosaggio della ioduria 11 41. In presenza sintomi e segni (generalmente palpitazio-
di bassi livelli di TSH e valori normali di ni ma anche scompenso cardiaco) dovuti
ormoni tiroidei liberi circolanti, le patolo- a fibrillazione atriale (FA). In generale, gli
gie neurologiche o psichiatriche vanno anziani con ipertiroidismo e cardiopatia
sempre poste in diagnosi differenziale ischemica o patologia valvolare pree-
per la possibile interferenza di farmaci sistenti hanno un rischio di scompenso
antipsicotici (sali di litio, dopamino-ago- cardiaco compreso tra il 20 ed il 35%.
nisti, steroidi). Nel paziente anziano con In particolare la tireotossicosi indotta
patologie acute o croniche riacutizzate è da amiodarone è stata associata ad un
necessario escludere la presenza della rischio particolarmente elevato di eventi
cosiddetta sindrome del “malato euti- cardiovascolari maggiori quali la morta-
roideo” (NTIS), caratterizzata da ridotti lità, infarto miocardico, ictus, scompenso
livelli circolanti di FT3 ed incremento della cardiaco acuto ed aritmie ventricolari.
rT3, forma inattiva della T3 prodotta per La tachicardia sinusale e l’extrasistolia
azione della desiodasi 3 (Fig. 5), talvol- (atriale e ventricolare), oltre alla ridotta
ta associato a valori di TSH inferiori alla variabilità della frequenza cardiaca, sono
norma, che potrebbe far erroneamente reperti di frequente riscontro nei pazienti
pensare a un quadro di ipertiroidismo con ipertiroidismo (conclamato e subcli-
subclinico 43. nico). In questo contesto, ampi studi lon-
gitudinali prospettici hanno documentato
un aumento del rischio di FA associato a
5.2 INQUADRAMENTO CLINICO bassi valori di TSH in soggetti con età su-
E SINTOMATOLOGIA periore a 60 anni (doppio e triplo rispetto
ai controlli eutiroidei di pari età) 41. Secon-
In caso di ipertiroidismo conclamato, più do alcuni autori, l’aumento dell’incidenza
frequente nei soggetti di età inferiore a 50 di FA negli anziani con iperfunzione tiroi-
anni, i sintomi tipici possono essere in- dea potrebbe spiegare indirettamente
sonnia, labilità emotiva, astenia, tremori, l’eccesso di casi di demenza registrati
tachicardia, palpitazioni, calo ponderale, in questa classe di soggetti. Nei soggetti
IPERTIROIDISMO 19Figura 6. Effetti degli ormoni tiroidei sul SNC dell’adulto. anziani con malattia cardiaca, l’ipertiroi- neuropsichici come ansia, depressione e dismo subclinico aggrava il rischio car- malattie degenerative come la malattia di diovascolare, risultando predittore indi- Alzheimer. In accordo, numerosi studi tra- pendente di morte cardiaca. In accordo, sversali e longitudinali hanno confermato una recente meta-analisi ha documenta- l’associazione tra bassi valori di TSH, to l’associazione tra ipotiroidismo subcli- anche entro l’intervallo di riferimento e la nico e scompenso cardiaco nei soggetti presenza di deficit cognitivo o demenza. anziani (> 65 aa) non evidente nei sog- L’ipertiroidismo conclamato determina getti giovani adulti 44. un aumento del turnover osseo, disac- Gli ormoni tiroidei sono noti per il loro ruo- coppiamento del processo di rimodella- lo nella modulazione del tono dell’umore mento/riassorbimento con conseguente e la sensibilità del sistema nervoso cen- riduzione della sintesi ossea e, conse- trale alle variazioni di funzione tiroidea guentemente, rischio di osteoporosi e sembra aumentare con l’età e con le flut- fratture da fragilità. In caso di ipertiroidi- tuazioni degli ormoni tiroidei (OT). Il fisio- smo subclinico è ancora da chiarire qua- logico invecchiamento è controllato dagli le sia l’entità dell’effetto sull’osso, proba- OT mediante regolazione della trascrizio- bilmente influenzato dalla durata della ne di geni coinvolti nella neurogenesi e malattia, che difficilmente è determinabi- nel mantenimento delle strutture del SNC le, e da altri fattori di rischio tra cui l’età già presenti (Fig. 6). Gli OT regolano la stessa. È interessante ricordare che oltre risposta di gruppi neuronali ippocam- agli OT anche il TSH sembra modulare pali permettendo il passaggio da cellule l’attività degli osteoclasti. Una riduzione progenitrici a neuroblasti ed in tal modo della densità minerale ossea è stata ri- contribuiscono alla plasticità del cervello portata in post-menopausa con aumento durante l’apprendimento, la memoria ed degli ormoni tiroidei sia per causa endo- il recupero di danni cerebrali 45. La ridot- gena che per eccesso di terapia sosti- ta neurogenesi dovuta sia all’invecchia- tutiva con levotiroxina 41. Gli effetti dell’i- mento che allo stress ossidativo indotto pertiroidismo sul rischio di frattura sono dall’eccesso di OT, si associa a disturbi meno chiari e più dibattuti sebbene, in 20 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla
uno studio prospettico di coorte, condot- dere la presenza di stenosi e/o deviazio-
to in donne ultra-sessantacinquenni, la ne tracheale, soprattutto in caso di segni
presenza di TSH soppresso aumentava e sintomi di dispnea/disfagia, è indicato
di circa quattro volte il rischio di frattura lo studio radiografico della trachea ed
di femore 46. eventualmente una TC del collo/media-
stino, senza mezzo di contrasto. Tuttavia
nell’ambito del GMN iperfunzionante,
5.3 TERAPIA come precedentemente sottolineato,
DELL'IPERTIROIDISMO sono presenti anche formazioni nodulari
ipo- o normocaptanti alla scintigrafia e
Nel paziente anziano, come preceden- se di dimensioni > 1-1,5 cm è opportuna
temente sottolineato, la diagnosi clinica un’ulteriore valutazione mediante esame
di ipertiroidismo può risultare difficolto- citologico su agoaspirato che risulta fon-
sa per la presenza di un quadro clinico damentale anche per la corretta imposta-
spesso sfumato, paucisintomatico e la zione terapeutica 47.
concomitanza di comorbidità che gio- Il trattamento dell’ipertiroidismo va modu-
cano un ruolo confondente. Sintomi e lato in base alla gravità clinica, ai reperti
segni spesso prevalenti sono a carico bioumorali, alla concomitanza o meno di
del sistema cardiovascolare e possono noduli citologicamente/ecograficamente
comprendere una sensazione di palpi- sospetti, ed alle condizioni cliniche del
tazione, soprattutto sotto sforzo, che si paziente, che possono eventualmente
associa a tachicardia di entità variabile richiedere una valutazione del rischio
o, meno frequentemente, a FA. Altri segni chirurgico. Rispetto al giovane adulto,
possono essere rappresentati da tremori l’anziano risulta più vulnerabile all’ecces-
fini e da sintomi cognitivi di varia entità
so di ormoni tiroidei; pertanto, in caso di
con irritabilità e/o depressione. Dal pun-
ipertiroidismo conclamato, il trattamento
to di vista diagnostico, è sempre utile
va intrapreso tempestivamente. Anche
richiedere sia il dosaggio degli OT (FT3
nelle forme subcliniche è generalmente
ed FT4) che del TSH, ed evitare la scelta
opportuno attuare un trattamento al fine
di utilizzare il solo TSH reflex per la pos-
di prevenire le complicanze cardiovasco-
sibile presenza di NTIS e/o influenza di
farmaci, soprattutto nel grande anziano lari e metaboliche, soprattutto nel “gran-
(> 80 anni). La palpazione e l’ecografia de anziano” (> 85 aa) e nei pazienti con
del collo sono essenziali per il riscontro preesistente patologia cardiovascolare
e la valutazione morfologica di eventuali e/o metabolica. Le scelte terapeutiche
noduli tiroidei e delle stazioni linfonodali sono le stesse che nel giovane adulto,
cervicali. Nel caso di riscontro di GMN ovvero gli antitiroidei di sintesi (metima-
tossico o pretossico, è opportuno sotto- zolo/propiltiouracile), il trattamento radio
porre il paziente a scintigrafia, general- metabolico con 131I e la tiroidectomia.
mente con 99mTc, al fine di attuare una La strategia terapeutica da intrapren-
diagnosi differenziale tra GMN tossico dere deve essere sempre modulata sul
e GDT, sebbene entrambi possano mo- singolo paziente considerando i poten-
strare la concomitante presenza di noduli ziali rischi del trattamento oltre allo stato
freddi. Se il paziente presenta GMN e/o generale in termini di prognosi globale,
noduli di notevoli dimensioni per esclu- complessità clinica e fragilità 11.
IPERTIROIDISMO 216.0 IPOTIROIDISMO
6.1 PRINCIPALI EZIOLOGIE Tabella I. Interazioni farmacologiche (cine-
E DIAGNOSI tiche e dinamiche).
IN ETÀ GERIATRICA Farmaco Effetto
La causa più frequente di ipotiroidismo, Interferenti con la secrezione di TSH
sia nel giovane adulto che nell’anziano, è Dopaminergici ↓
rappresentata dalla tiroidite di Hashimo-
Somatostatina ↓
to. A livello fisiopatologico si caratterizza
per la presenza di autoimmunità diretta Antagonisti dopaminergici ↑
contro antigeni tiroidei tra cui gli anticor- Amiodarone ↑
pi contro la tireoperossidasi (TPOAb) e Alterazione della sintesi degli ormoni tiroidei
la tireoglobulina (TgAb) sono quelli di o del loro trasporto o metabolismo
maggior riscontro, con una maggior fre- Iodio ↓↑
quenza del primo sul secondo 19. Le altre
Amiodarone ↓↑
cause di disfunzione tiroidea negli anzia-
ni, che possono provocare un deficit di Litio ↓
ormoni tiroidei, sono rappresentate da: Sunitinib ↓
• terapia sostitutiva con L-tiroxina di ri- Flavonoidi ↓
dotta efficacia (a causa di dosaggio
Barbiturici ↑ Metabolismo
insufficiente o scarsa aderenza alla
terapia o interferenza farmacologica); Antiepilettici ↑ Metabolismo
• precedenti trattamenti (chirurgici o Glucocorticoidi ↓ Conversione
con radioiodio) in caso di pregresso T4/T3
ipertiroidismo (sia da morbo di Base- Interferenti con l'assorbimento
dow che GMN) (Tab. I).
Colestiramina ↓
Uno studio su pazienti afferenti ad una
clinica endocrinologica ha rivelato che Inibitori di Pompa ↓
il 57% dei pazienti di età superiore a 55 Sucralfato ↓
anni con ipotiroidismo primario aveva una H2-antagonisti ↓
diagnosi di tiroidite autoimmune, mentre
Carbonato idi Calcio ↓
il 32% presentava una diagnosi di ipoti-
roidismo post-chirurgico ed il 12% aveva Solfato di Fe ↓
una diagnosi di ipotiroidismo post-iodio Idrossido di Alluminio ↓
radioattivo 48. L’incidenza di ipotiroidismo
post-chirurgico è stimata intorno al 16-
22 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla27% mentre l’incidenza annuale di ipoti- ipotiroidismo, associare ai dosaggi ormo-
roidismo post-terapia radiometabolica è nali (da ripetere in almeno due occasioni
vicino all’8% dei casi, con una maggior a distanza di 1-3 mesi in caso di disturbo
incidenza nel primo anno post-terapia 49. subclinico) anche la determinazione del
I casi di ipotiroidismo secondario (intorno titolo anticorpale (TPOAb e TgAb) oltre
al 2% del totale) sono per lo più secon- ad eseguire, ove necessario, una indagi-
dari a neoplasie, radioterapia del tratto ne ecografica per confermare o esclude-
testa-collo, traumi cranici e interventi re una tiroidite in base alla presenza di un
neurochirurgici 50. pattern ecografico specifico o la presen-
Il corredo sintomatologico tipico degli za di una tiroidite atrofica. In altri termini,
stati di ipotiroidismo dipende dalla gra- soprattutto, nei grandi anziani la terapia
vità del deficit di funzione tiroidea ed è sostitutiva con levotiroxina deve essere
spesso molto sfumata nei soggetti anzia- ristretta ai casi di reale presenza di ma-
ni soprattutto in presenza di varie comor- lattia tiroidea, piuttosto che al semplice
bidità che possono mimare o sovrapporsi grado di incremento del TSH circolante.
alla sintomatologia da carenza di ormoni Una volta iniziata la terapia, questa deve
tiroidei. La diagnosi di ipotiroidismo fran- essere periodicamente monitorata al fine
co nell’anziano può risultare pertanto di di escludere sia l’ipertiroidismo iatrogeno
non facile identificazione a livello clinico, che un insufficiente trattamento.
mentre risulta ben evidente a livello labo-
ratoristico già con il solo dosaggio di TSH
e FT4. Più impegnativa è invece la diagno- 6.2 IPOTIROIDISMO
si di ipotiroidismo subclinico e soprattutto
l’identificazione dei soggetti che possa-
E PATOLOGIE
no beneficiare di una terapia sostitutiva CARDIOVASCOLARI
con levotiroxina. Infatti, come riportato E DEL SISTEMA NERVOSO
nel paragrafo 2 i valori di TSH tendono CENTRALE
ad aumentare con l’avanzare dell’età, tal-
volta anche in soggetti privi di autoimmu- Numerosi studi osservazionali su larga
nità, e possono raggiungere valori al di scala sono stati condotti per valutare l’ef-
fuori del range di normalità (ad esempio fetto a medio e lungo termine di un defi-
il limite superiore di TSH circolante, cal- cit di funzione tiroidea lieve come quello
colato per classi di età può raggiungere presente nei casi di ipotiroidismo sub-
nei grandi anziani le 6-7 mIU/l) (Fig. 4). clinico. Risultati spesso conflittuali sono
Ne consegue che nel grande anziano è stati riportati in letteratura sul rischio car-
facile sovra-diagnosticare la presenza di diovascolare e sul rischio di sviluppo e
ipotiroidismo subclinico, se si considera- progressione di un deficit cognitivo. Per
no i valori di riferimento di TSH del giova- ciò che riguarda la correlazione tra rischio
ne-adulto. Una diagnosi scorretta di ipo- cardiovascolare ed ipotiroidismo subcli-
tiroidismo può dare l’avvio a prescrizioni nico, dobbiamo considerare il possibile
inappropriate di terapia sostitutiva senza legame fisiopatologico tra le alterazioni
beneficio per il paziente ma con i rischi cellulari e tissutali indotte dalla carenza
iatrogeni collegati al possibile eccesso di degli ormoni tiroidei ed i processi che
trattamento. È necessario, nell’anziano al sottendono le varie patologie intrinseche
fine di ottenere una corretta diagnosi di del cuore (es. scompenso cardiaco sia
IPOTIROIDISMO 23diastolico che sistolico) e le alterazione cardiaco e progressione clinica in base vascolari e metaboliche alla base dell’in- alla presenza di ipotiroidismo subclinico staurarsi e della progressione del pro- o meno confermando un effetto negativo cesso aterosclerotico. A livello cardiaco sulla prognosi 1 55. Un aumentato rischio un deficit di ormoni tiroidei anche lieve si di eventi cardiovascolari in pazienti con associa ad alterazioni diastoliche simili a ipotiroidismo è stato rilevato in diversi quelle riscontrate nel processo di invec- studi clinici e poi confermato anche in chiamento caratterizzate da un alterato alcune meta-analisi su un gran numero rilasciamento isovolumetrico 51 52 (Fig. 7). di osservazioni 56. A livello fisiopatologico Queste alterazioni indotte dall’ipotiroidi- il deficit tiroideo si associa ad alterazio- smo subclinico, oltre ad essere più mar- ni intrinseche dell’endotelio favorendo cate negli anziani, sono importanti fattori la disfunzione (ridotta dilatazione endo- di aggravamento in caso di scompenso telio-dipendente) 57 alterazioni della mu- cardiaco acuto 53. È stato infatti eviden- scolatura liscia (aumento delle resistenze ziato in un’ampia meta-analisi su circa arteriose) ed un profilo metabolico pro-a- 25.000 pazienti, che un incremento dei terogeno (alterazione glucidica e del pro- livelli di TSH sopra il limite superiore di filo lipidico) 58. È interessante notare che normalità si associa a scompenso car- le alterazioni lipidiche che si associano diaco indipendentemente dall’età e che a ipotiroidismo sono influenzate dall’età esiste una correlazione con il grado di e dal sesso, divenendo più evidenti e gravità del deficit tiroideo (valori sierici precoci nelle donne rispetto agli uomi- di TSH superiori o inferiori a 10 mIU/L) 54. ni 56. Il profilo di rischio pro-aterogeno in Altri studi hanno analizzato la correlazio- caso di ipotiroidismo subclinico diviene ne tra pazienti ricoverati per scompenso comunque più marcato nei soggetti con Figura 7. Interazioni tra invecchiamento e deficit ormonale tiroideo. 24 LA DISFUNZIONE TIROIDEA NEL PAZIENTE ANZIANO quando e come trattarla
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