Ipertensione e declino cognitivo: quando e come trattare? - Enrico Mossello - Amge
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Ipertensione e declino cognitivo:
quando e come trattare?
Enrico Mossello
Unità di Ricerca in Medicina dell’Invecchiamento
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica
Università degli Studi di Firenze e A.O.U. Careggi
Schema presentazione • Pressione arteriosa e trattamento antiipertensivo: stato dell’arte fino al 2018 • Nuovi trial clinici e meta-analisi del 2019: less is more, ma mica sempre • Outcome cognitivo del trattamento antiipertensivo nell’anziano fragile
Schema presentazione • Pressione arteriosa e trattamento antiipertensivo: stato dell’arte fino al 2018 • Nuovi trial clinici e meta-analisi del 2019: less is more, ma mica sempre • Outcome cognitivo del trattamento antiipertensivo nell’anziano fragile
Ipertensione come fattore di rischio di
demenza vascolare
Infarti dei grandi vasi
• Demenza multiinfartuale
• Demenza da “infarto strategico”
Infarti dei grandi vasi
Malattia dei piccoli vasi
• Ipodensità alla TC / iperintensità
alla RM della sostanza bianca
emisferica
• Infarti lacunari
Romàn GC et al., Nerurology, 1993
Ipertensione, amiloidosi cerebrale e demenza
Ipertensione Fattori genetici
Lesioni della sostanza Deposizione di
bianca amiloide cerebrale
Demenza vascolare Malattia di Alzheimer (AD)
Ipertensione, amiloidosi cerebrale e demenza
Ipertensione Fattori genetici
Lesioni della sostanza Deposizione di
bianca amiloide cerebrale
Demenza vascolare Malattia di Alzheimer (AD)
Rodrigue KM et al., JAMA Neurol, 2013
Ipertensione, amiloidosi cerebrale e demenza
Ipertensione Fattori genetici
Lesioni della sostanza Deposizione di
bianca amiloide cerebrale
Demenza vascolare Malattia di Alzheimer (AD)
Viswanathan A et al., Neurology, 2009
Ipertensione arteriosa e rischio di AD:
studi longitudinali a partire dall’età adulta
Studio di coorte su 1890 soggetti seguiti dall’età adulta a
quella anziana (follow-up mediano di 32 anni)
Pressione sistolica (mmHg)
Popolazione
totale
Pressione sistolica (mmHg)
51 53 57 77 80 83 Età media
Non trattati con
antiipertensivi (fino
al 4° follow-up)
Stewart R et al., Hypertension, 2009
Trattamento antiipertensivo e riduzione del
rischio di demenza nell’anziano (forse)
Durata limitata del follow-up dei RCT
(2.2 anni in HYVET-Cog!)
Meta-analisi dei dati HYVET-Cog con quelli di PROGRESS,
Syst-Eur, SHEP
Cut off per l’arruolamento
negli studi:
PAS= 160-199 mmHg Peters R et al., Lancet Neurol, 2008
Schema presentazione • Pressione arteriosa e trattamento antiipertensivo: stato dell’arte fino al 2018 • Nuovi trial clinici e meta-analisi del 2019: less is more, ma mica sempre • Outcome cognitivo del trattamento antiipertensivo nell’anziano fragile
N=9361 soggetti ad elevato rischio vascolare (aterosclerosi, insufficienza renale, Framingham score 15+%, età 75+) randomizzati a trattamento antiipertensivo aggressivo (
Effetto del trattamento aggressivo della PA in
pazienti ad elevato rischio vascolare
Outcome primario: mortalità CV+infarto/sindrome coronarica,
ictus, scompenso cardiaco
Caratteristiche
principali (media):
età 67 anni (28%
75+), PAS 140
mmHg, BMI 30,
MoCA 23
Studio interrotto a
3.2 anni di f/u
PAS a 1 anno: 121
vs. 136 mmHg
SPRINT Research group, N Engl J Med, 2015Systolic Blood Pressure Intervention Trial:
Memory and Cognition in Decreased Hypertension
SPRINT-MIND
Outcome cognitivo principale dello studio SPRINT
incidenza di demenza (DSM-IV, tutte le cause) nel braccio
di trattamento intensivo vs. trattamento standard della PAS
nell’arco di 6 anni (tutti i partecipanti a SPRINT) [ma studio
interrotto a 3.2 anni di f/u]
Outcome secondari
declino di diverse funzoni cognitive nell’arco di 48 mesi
(n=2800);
Sotto studio MRI: volume delle lesioni microvascolari
ischemiche e volume cerebrale globale nell’arco di 48 mesi
(n=640)
ClinicalTrials.gov ID NCT0120606
SPRINT MIND Investigators, JAMA, 2019SPRINT-MIND: risultati
N=8563
HR 0.83 [CI95% 0,67, 1.04]
Durata intervento: 3.3 y
Durata f/u: 5.1 y
PAS tra gruppi
•A fine trial: 13 (122 vs
135) mmHg
•A fine f/u: 6 (129 vs
135) mmHg
SPRINT MIND Investigators, JAMA, 2019SPRINT-MIND: conclusioni
SPRINT MIND Investigators, JAMA, 2019Studio HOPE-3. N=12705 soggetti a rischio cardiovascolare intermedio (uomini 55+ e donne 65+ con almeno uno tra elevato rapporto vita/fianchi, HDL basse, fumo, iperglicemia, lieve insufficienza renale, familiarità per malattia CV) Randomizzati a candesartan 16+idroclorotiazide 12,5 vs. placebo Principali criteri di esclusione: malattia vascolare nota; chiara indicazione a inibitori asse renina-angiotensina, tiazidico o statina; ipotensione sintomatica; insufficienza renale grave.
Studio HOPE-3: effetto del trattamento
antiipertensivo in pazienti con pressione
controllata a rischio vascolare intermedio (1)
Outcome primario: mortalità CV+infarto, ictus, scompenso
cardiaco, arresto cardiaco, rivascolarizzazione
Caratteristiche
principali (media):
età 66 anni, PAS
138 mmHg, DMT2
6%, BMI 27
F/u medio 5.6 anni
PAS a 1 anno: 128
vs. 134 mmHg
Lonn EM et al., N Engl J Med, 2016Studio HOPE-3: effetto del trattamento
antiipertensivo in pazienti con pressione
controllata a rischio vascolare intermedio (2)
Outcome primario: mortalità CV+infarto, ictus, scompenso
cardiaco, arresto cardiaco, rivascolarizzazione
Lonn EM et al., N Engl J Med, 2016Studio HOPE-3: outcome cognitivo (1)
Sottogruppo di N=1626 (età>70,
media 74), PAS media 140 mmHg,
BMI 27
Outcome primario: Digit Symbol
Substitution Test [-5 pt declino
clinicamente significativo]
Durata intervento e f/u: 5.7 y
PAS tra candesartan e placebo a
f/u 6 mmHg
Conversione a demenza molto bassa
(2 casi/ 1000 persone / anno)
p=0.29
Bosch J et al., Neurology, 2019Studio HOPE-3: outcome cognitivo (2)
Bosch J et al., Neurology, 201912 Nov 2019 N=199 soggetti di età 75+ con ipertensione arteriosa e alterazioni della sostanza bianca alla RM encefalo randomizzati a trattamento antiipertensivo aggressivo (PAS media 24H
Studio INFINITY: outcome primari (motorio e
RMN) per aggressività del trattamento
antiipertensivo in anziani con leucoaraiosi
Caratteristiche principali (media): età 81 anni, PAS clinica 151
mmHg, DMT2 16%, BMI 28
F/u 3 anni. PAS clinica a 1 anno: 13 mmHg (133 vs. 146 mmHg)
Differenza attesa sulla base di studio osservazionale: 0.92
-0.02 m/sec
Differenza attesa sulla base di studio osservazionale: 0.15 m/sec
White WB et al., Circulation, 2019Studio INFINITY: outcome cognitivo
(secondario) per aggressività del trattamento
antiipertensivo in anziani con leucoaraiosi
Nessun effetto
White WB et al., Circulation, 2019…mica sempre…
Trattamento antiipertensivo a lungo termine e rischio di demenza: meta-analisi di coorti (1) Sei studi prospettici di popolazione (n=31090 soggetti 55+ senza demenza) con follow-up mediano di 7–22 anni Soggetti suddivisi a posteriori alla base in rapporto a • Valori pressori: elevati (PA ≥140/90) o normali (PA
Trattamento antiipertensivo a lungo termine e
rischio di demenza: meta-analisi di coorti (2)
Soggetti con PA ≥140/90 mmHg alla base
Ding J et al., Lancet Neurol, 2019Trattamento antiipertensivo a lungo termine e rischio di demenza: meta-analisi di coorti (3) Soggetti con PA
In press
Trattamento antiipertensivo a lungo termine e rischio di demenza: sottogruppo di età
Trattamento antiipertensivo a lungo termine e
rischio di demenza: sottogruppo di età ≥75
con elevati valori pressori alla base
Ding J et al., Lancet Neurol, 2019Schema presentazione • Pressione arteriosa e trattamento antiipertensivo: stato dell’arte fino al 2018 • Nuovi trial clinici e meta-analisi del 2019: less is more, ma mica sempre • Outcome cognitivo del trattamento antiipertensivo nell’anziano fragile
Valori di pressione arteriosa e declino
cognitivo: effetto dell’età
3078 soggetti dello studio di Rotterdam (età 55-84) seguiti per 11 anni
276 85enni dello studio Leiden 85-Plus seguiti per 5 anni
Euser SM et al., J Am Geriatr Soc, 2009Ridotti valori di PAS e declino cognitivo nel
grande anziano: ruolo della disabilità
Studio Leiden 85-Plus: 772 85enni (MMSE mediano 26/30) seguiti
per una media di 3 anni con valutazioni cognitivo-funzionali seriate
MMSE/anno all’aumento del terzile
Variazione del punteggio
SBP DBP MAP PP
di PA
Sabayan B et al., J Am Geriatr Soc, 2012Come trattare la pressione arteriosa in presenza di
decadimento cognitivo?Le linee guida europee (1) • As cognitive disturbances in the elderly are, at least in part, hypertension related, suitable cognitive evaluation tests may be used in the clinical assessment of the elderly hypertensive patient • In frail elderly patients, it is recommended to leave decisions on antihypertensive therapy to the treating physician, and based on monitoring of the clinical effects of treatment (I, C)
Le linee guida europee (2) • Cognitive impairment in older patients is, at least in part, hypertension-related, and cognitive evaluation tests should be considered in the clinical assessment of hypertensive patients with a history suggestive of early cognitive impairment. The Mini-Mental State Examination has been the most widely used method in clinical trials, but is now being superseded by more sophisticated cognitive tests that are more suitable for routine clinic visits • Antihypertensive treatment may also be considered in frail older patients if tolerated (IIB, B)
Rischio di lesioni gravi da caduta in anziani
trattati per l’ipertensione arteriosa (1)
Studio REGARDS su soggetti 65+ in trattamento antiipertensivo (Medicare)
N=5236 (età media 73), f/u 6 anni 15% fratture/traumi cranici/lussazioni
Bromfield SG et al., Hypertension, 2017Rischio di lesioni gravi da caduta in anziani
trattati per l’ipertensione arteriosa (2)
Indicator of Total Injury falls Adj HR Indicator of Total Injury falls Adj HR
frailty participants (%) (95%CI) frailty participants (%) (95%CI)
Body Mass Exhaustion
Index No 4,372 633 (14.5) 1 (ref)
≥18.5 5,190 791 (15.2) 1 (ref)
Yes 864 169 (19.6) 1.32Effetto negativo di ridotti valori pressori in
presenza di decadimento cognitivo e
trattamento antiipertensivo (AHD): f/u a 9 mesi
N=172 anziani (età media 79, MMSE medio 22/30) con
demenza o Mild Cognitive sottoposti a monitoraggio della PA
nelle 24 ore, con f/u cognitivo a 9 mesi
Declino del MMSE per terzili di PAS media diurna
Trattati con Non trattati con
AHD (n=120) AHD (n=52)
PAS media 120 Mossello E et al., JAMA Intern Med, 2015Effetto negativo di ridotti valori pressori in
presenza di trattamento antiipertensivo:
conferma olandese (1)
N=1266 soggetti 75+ in cure primarie (età 82, MMSE 27, 53% con
«problemi di salute complessi» – funzionali, somatici, mentali, sociali)
Streit S et al., Ann Fam Med, 2019Effetto negativo di ridotti valori pressori in
presenza di trattamento antiipertensivo:
conferma olandese (2)
Soggetti con problemi di salute complessi (N=674)
Soggetti senza problemi di salute complessi (N=591)
Streit S et al., Ann Fam Med, 2019Sospensione del trattamento antiipertensivo
in anziani con lieve deficit cognitivo: RCT
Soggetti 75+ trattati con AHD, con PAS ≤160 mmHg, MMSE 21-
27. Intervento: sospensione di AHD. Follow-up 12 settimane
Moonen JEF et al., JAMA Intern Med, 2015Pressione arteriosa e sopravvivenza:
effetto del livello cognitivo e funzionale
No deficit cognitivo, velocita
cammino 0.8+ m/sec (n=2140) N=3014 anziani arruolati
nello studio epidemiologico
p trend=0.009
SNACK (età media 73, 13%
deficit cognitivo: MMSE≤26
o demenza).
Follow-up 8.4 anni
Deficit cognitivo o velocita Nessun effetto sulla
camminoStato dell’arte 1. Ipertensione in età adulta fattore di rischio moificabile di demenza in età avanzata 2. Verosimile efficacia del trattamento antiipertensivo nel ridurre il rischio di declino cognitivo e demenza anche oltre i 65 anni, nei pazienti ad elevato rischio vascolare (SPRINT-MIND) 3. Ridotti valori pressori (
Individualizzazione dei target
pressori nell’anziano
Paziente «SPRINT» ? ? ?
Elevato rischio vascolare –
ma no diabete, no stroke,
no scompenso cardiaco
Età 85+
Disabilità motoria
Decadimento cognitivo
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