Statistica Medica A.A. 2018-19 - Statistica Medica Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia - Moodle@Units
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Statistica Medica
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
A.A. 2018-19
Statistica Medica
Giulia Barbati
gbarbati@units.it
Calendario delle lezioni • Martedì 19 marzo : Disegni dello Studio • Mercoledì 20 marzo: Introduzione a R e Rcmdr • Martedì 26 marzo: Richiami sui test di ipotesi • Mercoledì 27 marzo: Tabella descrittiva dei dati in Rcmdr • Martedì 2 aprile: Analisi univariata (regressione lineare/logistica)/Cenni analisi multivariata • Mercoledì 3 aprile: Analisi univariata (regressione lineare/logistica)/Cenni analisi multivariata in Rcmdr • Martedì 9 aprile: Introduzione alla Analisi di sopravvivenza • Mercoledì 10 aprile: Analisi di sopravvivenza con Rcmdr • Martedì 16 aprile: Dimensione campionaria • Mercoledì 17 aprile: Dimensione campionaria in Rcmdr Ricevimento: concordare tramite mail gbarbati@units.it
Scaricare il materiale didattico da Moodle: https://moodle2.units.it/ 894ME-2 - STATISTICA MEDICA - MEDICAL STATISTICS Di volta in volta troverete qui tutto il materiale svolto a lezione Iscrivetevi al corso per ricevere eventuali annunci !!
Materiale didattico (moodle):
Lezioni (.pdf), esempi (.Rdata, R scripts…)
Modalità di Esame:
3 domande di teoria (risposta multipla) :
• 1 sulla parte del Prof. Torelli
• 2 sulla mia parte
+ dataset/con analisi e output di Rcmdr da interpretare (risposta aperta)
Libri di Testo (consigliati):
P. Armitage, G. Berry, «Statistical Methods in Medical Research», Blackwell Wiley, 2002.
L. Ventura, W. Racugno, «Biostatistica. Casi di studio in R», EGEA, 2017.
J. Fox, «Using the R Commander. A point-and click interface for R», 2017, CRC.
Disegno dello Studio
Sommario
- La statistica & la metodologia della
ricerca biomedica
- RCT: Randomized Clinical Trials
- Studi Osservazionali
Disegno dello Studio Concetti generali
Science is built of facts the way a house
is built of bricks: but an accumulation
of facts is no more science than a pile
of bricks is a house. Henry Poincaré
(1854 – 1912)
“To call in the statistician after the
experiment is done may be no more
“All models are wrong but
than asking him to perform a post-
some are useful.”
mortem examination: he may be
able to say what the experiment
George E.P. Box
died of”.
(1919 – 2013) Ronald A. Fisher
(1890-1962)
Disegno dello Studio Concetti generali
Step del progetto di ricerca:
quesito scientifico -> ipotesi -> disegno dello studio-> raccolta dati -> analisi
Raccolta, gestione dei dati, analisi statistica sono delle componenti cruciali per
la maggioranza degli studi clinici.
Quesiti di ricerca:
• Quali gruppi si vogliono descrivere/confrontare?
• Quali parametri si vogliono misurare ?
• Quando/in che occasione/i si vogliono misurare ?
• Quali parametri si ha bisogno di “controllare” per confrontare i gruppi ?
• …
Disegno dello Studio Concetti generali
4 pilastri del progetto di ricerca*:
1.Rilevanza & Razionale:
Research questions should be highly topical and meaningful from a clinical,
policy, or research methodology perspective.
[not only at time of study conception but, perhaps more importantly, at the anticipated time of submission for publication or
presentation to the relevant audience].
2.Specificità:
Research questions should be concise yet unambiguous, should clearly state:
• intervention and outcome of interest
• should identify the patient population
• should focus on one primary end point
• existing data sources must be adequate to provide valid answers
**Berger ML, Mamdani M, Atkins D, Johnson ML. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research, Value Health. 2009 Nov-Dec;12(8):1044-52.
Disegno dello Studio Concetti generali 3. Novità Proposals should clearly identify what a new study can add to existing knowledge: • absence of literature thereby making the proposed research question novel. • previous findings may have been inconclusive, conflicting or questioned because of study limitations. • even when some research exists, there may be a need to validate findings 4. Fattibilità The proposal should be feasible with respect to: • power of the study to answer a question • time and resources required, ability to link necessary data sources • adequate numbers of patients and events to yield sufficient power for the analysis • timing: answers may no longer be relevant if it takes several years to collect and analyze data
Disegno dello Studio Concetti generali
OBIETTIVI DELLA RICERCA STRUMENTI STATISTICI
Descrivere associazioni/patterns.
• Moderatamente semplice... Statistica descrittiva
• Occorre compilare un report delle analisi statistiche fatte.
Inferenza: generalizzare dal campione alla popolazione. Statistica inferenziale
• Moderatamente difficile...
• Richiede un piano di analisi prima di cominciare.
Modelli di Regressione*
Prevedere cosa accadrà ai soggetti di interesse. (lineare/generalizzata/sopravvivenza)
• Descrittiva + Inferenza...(usando i modelli adeguati…) «Prognostici» / «Predittivi»
• Piano di analisi pre/ report post. absolute risk individualized risk
* + supervised machine learning techniques…Disegno dello Studio Concetti generali
TERMINOLOGIA: A prognostic factor is a
clinical or biologic
Outcome : risultato di interesse clinico characteristic that is
◃ es : tempo ad un evento (morte/recidiva) objectively measurable
◃ es : un parametro di funzionalità fisiologica and that provides
information on the
Predittore/i: fattori associati con outcome likely outcome of the
◃ es : genotipo/i disease in an untreated
◃ es : biomarker individual
A predictive factor is a
clinical or biologic
characteristic that
provides information on
the likely benefit from
treatmentDisegno dello Studio Concetti generali
Livello crescente di «complessità»
(1) del disegno dello studio
da (1) a (3)
spiegano parte della variabilità
dell’outcome (non sono associati al
(2) predittore di interesse)
es: età/sesso…
[covariata/strato]
associati sia all’outcome che al
predittore:
- indicazioni cliniche ad un certo
trattamento (3)
- luogo di arruolamentoDisegno dello Studio Concetti generali
Le ‘Variabili’ in un Disegno di Studio:Disegno dello Studio Concetti generali
Rilevanza & Razionale = revisione sistematica della letteratura
• Background sullo stato dell’arte (referenze -> bibliografia) , valutazione critica risultati e metodi dei papers
riportati (discussion).
• Efficacia del trattamento/farmaco/intervento oggetto di studio in studi precedenti -> stime quantitative del
suo effetto (dimensione campionaria)Disegno dello Studio Concetti generali
Che «tipo» di studio fare : esperimento o osservazione?
The principle of science, the definition, almost, is the
following: the test of all knowledge is experiment.
Experiment is the sole judge of scientific ‘truth’.
(R. Feynman,1963)
“Experiment, observation, and mathematics have a crucial role in
providing the evidential basis for modern therapeutics. Arguments
about the relative importance of each are an unnecessary distraction.
Hierarchies of evidence should be replaced by accepting - indeed
embracing – a diversity of approaches.”
Sir Michael Rawlins, National Institute for Health and Clinical Effectiveness (NICE)
Lancet 2008; 372: 2152–61Disegno dello Studio RCT
Clinical Trials: definizione
Gli studi clinici randomizzati (RCT) sono il «gold standard» nella ricerca clinica per confrontare interventi su
esseri umani. La popolazione selezionata è solitamente omogenea rispetto a criteri di inclusione/esclusione.
Per implementare un RCT occorre rispettare una serie di regole:
• scientifico-metodologiche
• statistiche
• etiche
• legali
Il principio etico di base è quello della «clinical equipoise» : incertezza nella comunità
scientifica sulla efficacia comparativa dei trattamenti studiati nel trial.
I CT sono disegnati per osservare degli outcomes di interesse in esseri umani:
• sotto determinate «condizioni sperimentali» create ad hoc dal ricercatore
• avendo randomizzato i soggetti ai diversi trattamentiDisegno dello Studio RCT
RCT al “cuore” della implementazione di nuovi trattamenti:
FASE I: “Sicurezza” di un principio farmacologico /trattamento. Piccoli campioni (20-80 pts). MTD= Massima
Dose Tollerata su soggetti volontari sani/malati; cruciale il consenso informato.
FASE II: “Esplorazione terapeutica” Campione di volontari con la malattia di interesse (100-300 pts).
Valutazioni di farmaco-cinetica/dinamica, dose ottimale, frequenza delle dosi, protocolli di
somministrazione, valutazione degli end-point di interesse.
FASE III: “Efficacia comparativa” dimostrare/confermare l’efficacia di un trattamento e identificare
eventuali effetti avversi nella pratica clinica (Campione “grande”: 500-3000 pts).
FASE IV: “Sorveglianza Post-marketing” Studi osservazionali per identificare reazioni avverse meno
frequenti (periodo più lungo); costo-efficacia nella popolazione “real world”.
-> circa il 20% dei nuovi farmaci viene “integrato” da effetti collaterali in studi di fase IV; circa il 4% viene ritirato.
Lasser KE et al., Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA. 2002; 287(17):2215–2220Disegno dello Studio RCT
TIPI DI RCT (FASE III)
E=nuovo trattamento; C=standard
Ipotesi «nulla» : (E-C)= =0
Ipotesi «alternativa»: (E-C)= ≠ ( eq
Ipotesi «alternativa»: |E-C| ni
Ipotesi «alternativa»: (E-C)= < ni
E is “not (much) worse” than CDisegno dello Studio RCT
RANDOMIZZAZIONE
Randomizzazione -> «elimina» confondenti/differenze sistematiche tra i gruppi.
- Randomizzazione semplice: alloca in modo casuale ogni soggetto ad un trattamento
• indipendente dalle assegnazioni precedenti (testa o croce)
• semplice ma può creare «sbilanciamenti»
- Randomizzazione a blocchi: «forza» il numero di soggetti da allocare in ogni braccio a gruppi di k
• es: blocchi di dimensione 4 : 2 soggetti in un braccio e 2 in un altro [alternati random]
• può essere decifrato…(«unblinding»);
• si possono utilizzare blocchi di dimensioni variabili (4, poi 8, poi 6…)
- Stratificazione (+ blocchi): stratifica la popolazione rispetto a delle covariate da bilanciare (genere, età…)
si randomizza (a blocchi) da ciascuno strato.
«Adaptive randomization»: cambiano le probabilità di inclusione durante il trial
«Concealment» =«Nascondimento» dell’arruolamento: chi arruola non deve conoscere la sequenza random di assegnazioniDisegno dello Studio RCT
Clinical Trials: BLINDING (MASKING)
Per minimizzare la soggettività di chi valuta i pts o analizza i dati.
- SINGLE BLIND: i soggetti dello studio non sanno quale trattamento ricevono
- DOUBLE BLIND: i soggetti e i ricercatori (medici/biologi) non sanno
- TRIPLE BLIND: i soggetti, i ricercatori, gli statistici non sanno
Se non viene effettuata: OPEN TRIAL
Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment in randomised trials: defending against
deciphering. Lancet. 2002 Feb 16;359(9306):614-8Disegno dello Studio RCT
Novel Precision Medicine Trial Designs: Umbrellas and Baskets
“Umbrella trials” take patients with the same type of disease and assign them to different arms of a study based on their
mutations. “Basket trials” group patients by mutation, regardless of which organs are involved in the disease.
Umbrella trials:
- test and develop many potentially active drugs
simultaneously;
- within rare diseases, subclassification by molecular
alterations may lead to small sample size
Basket trials:
- highlights a different way of thinking about cancers:
not based primarily on where they originated but
rather based on the mutation(s) that drive them;
- assumption that molecular profiling may be sufficient
to replace histological tumor typing is strong (in some cases,
histological tumor type has been found to predict response to
treatment more strongly than the biomarkers or mutations)
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2591161Disegno dello Studio RCT
Explanatory vs pragmatic trial
Gli explanatory trial hanno l’obiettivo di dimostrare l’efficacia (efficacy) degli interventi sanitari (farmaci in
particolare) in contesti sperimentali ideali:
• popolazioni selezionate e omogenee [no pazienti “complessi”]
• l’intervento in studio è spesso confrontato con il placebo, con un farmaco meno efficace o utilizzato a dosaggi
inferiori;
• prevedono generalmente periodi di run-in e/o di wash-out;
• competenze e motivazioni dei professionisti e gli standard organizzativo-assistenziali sono ideali
I pragmatic trial hanno l’obiettivo di dimostrare l’efficacia reale (effectiveness) di un intervento sanitario di
provata efficacy.
• i partecipanti vengono randomizzati per prevenire il bias di assegnazione, ma i criteri di selezione sono molto
ampi, al fine di arruolare un campione quanto più simile alla popolazione reale;
• i pazienti vengono inclusi nello studio in base ai sintomi, piuttosto che dopo essere stati sottoposti a test
diagnostici molto accurati;
• i regimi terapeutici sono flessibili e prevedono che il paziente possa rifiutare il trattamento proposto;
• le condizioni assistenziali e il training dei professionisti sono simili a quelli reali.
N. A. Patsopoulos, «A pragmatic view on pragmatic trials», Dialogues Clin Neurosci. 2011 Jun; 13(2): 217–224.Disegno dello Studio RCT
Clinical Trials: SCHEMA
“volunteer bias”!Disegno dello Studio RCT
Clinical Trials: Analisi dei dati
ITT: intention to treat
(1)+(2) vs (3)+(4)
PP: per protocol (1) vs (3)
AT: as treated (1)+(4) vs (2)+(3)
(ma escludendo violazioni del protocollo o chiusure precoci)Disegno dello Studio RCT
Clinical Trials: limiti (I)
• RCT vengono svolti in popolazioni selezionate di pts
usualmente per periodi di tempo brevi.
• Nella pratica clinica l’intervento/trattamento è generalmente
applicato in una popolazione eterogenea di pts – spesso con
multiple comorbidità – e di solito per periodi più lunghi.
• Di conseguenza: sebbene gli RCT possano descrivere le
eventuali reazioni avverse più comuni e precoci*, non sono in
grado di identificare quelle meno comuni o a più lunga
latenza.
* 500-3000 soggetti -> 6/1000 – 1/1000 eventi avversi (95% CI)Disegno dello Studio RCT
Clinical Trials: limiti (II)
Range of costs of 153 RCTs in 2005-06
• I costi degli RCT sono elevati e mostrano un trend in
continua crescita*
Median cost = £3.202.000
*Califf RM. Clinical trials bureaucracy: unintended consequences of well-intentioned
IQR = £1.929.000 to £6.568.000
policy. Clin Trials 2006; 3: 496–502.
• «Volunteer bias»: partecipano soggetti volontari (eligibilità
allo studio, compliance, vicinanza geografica, stato socio-
economico, stato di salute…)
Popolazione omogenea selezionata:
• validità interna (=bassa variabilità)
• limite per la validazione esterna dei risultati.
EFFICACY ≠ EFFECTIVENESS
Successo di un trattamento in un contesto Successo di un trattamento in un contesto
«artificiale» «real world»Disegno dello Studio RCT
Linee guida per effettuare un RCT:
comprende anche una checklist in
25 punti da compilare quando si
riportano i risultati.David L. Sackett, 1934-2015.
Gerarchia delle
Nel 1997 pubblicò la prima Evidenze
edizione del manuale Evidence
Based Medicine: How to
Practice and Teach EBM, che ha
venduto 150.000 copie in
inglese ed è stato tradotto in
numerose lingue
Nel 1972 pubblicò
Effectiveness and
Efficiency: Random
Reflections on Health
Services, ponendo le
basi per ciò che verrà
definita medicina basata
su prove di efficacia
(EBM).Disegno dello Studio Studi Osservazionali
STUDI OSSERVAZIONALI
Gli studi osservazionali analizzano l’effetto di una «esposizione» o di un trattamento/intervento
su dei soggetti.
Non c’è randomizzazione; non c’è manipolazione da parte del ricercatore.
Osservazione diretta del «real world»….
Confondimento: esiste una spiegazione alternativa ai risultati osservati?
Fonte primaria: raccolti dal ricercatore ad hoc per lo studio
I dati:
Fonte secondaria: già raccolti in precedenza per altri scopi ma utilizzabili ai fini dello studio
(es: dati amministrativi).
Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312:1215–1218.
Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? BMJ 1999;319:652.Disegno dello Studio Studi Osservazionali
Gli studi osservazionali possono essere suddivisi in diverse categorie sulla base di :
(I) CROSS-SECTIONAL
- Obiettivo della ricerca; (II) COORTE
- Come vengono selezionati i soggetti; (III) CASO-COORTE
- «Timeline» della raccolta dei dati (IV) CASO-CONTROLLO
(V) CASE-CROSSOVERDisegno dello Studio Studi Osservazionali
Studi Cross-sectional
Studio osservazionale in cui l’esposizione e l’outcome sono determinati simultaneamente per ogni soggetto.
Esposti Non esposti
Dati raccolti nello stesso momento
Malati Sani Malati Sani
Utili per:
- screening delle ipotesi sul quesito in studio, perché rapidi da realizzare;
- valutazioni di prevalenza;
- valutazioni di fattori associati all’outcome di interesse.
Limiti:
- Non c’è evidenza temporale di causa-effetto tra l’esposizione e l’outcome;
- Outcomes prevalenti ma non incidenti, esclusi i soggetti deceduti prima dello studio: bias «long survivors»;
- A causa della presenza di possibili confondenti bisogna valutare spiegazioni alternative alle associazioni osservateDisegno dello Studio Studi Osservazionali
Studi di coorte
Prospettico Retrospettivo
2019 Esposti Non esposti 2012
2021 Malati Sani Malati Sani 2018
Si seguono nel tempo i soggetti esposti/non esposti per registrare l’incidenza dell’outcome di interesse.
Valutano incidenza/rischi relativi [e assoluti]
Utili quando:
- C’è evidenza di una associazione temporale tra esposizione ed outcome;
- L’intervallo temporale tra esposizione e outcome non è troppo lungo; RR=(a/a+b):(c/c+d)
- L’outcome non è troppo raro. Malati Sani
Limiti:
- Perdita al follow up; Esposti a b
- A causa della presenza di possibili confondenti bisogna valutare spiegazioni alternative
- Bias nella determinazione dell’outcome: non sono blinded!
Non Esposti c dDisegno dello Studio Studi Osservazionali
Studi caso-controllo
Esposti Non esposti Esposti Non esposti
Malati Sani
CASI CONTROLLI
Gli studi caso-controllo selezionano dei soggetti con l’outcome di interesse (CASI) e li confrontano a soggetti senza (CONTROLLI)
Utili quando: Valutano odds ratios e non rischi assoluti
- L’outcome è raro;
- C’è una ragionevole evidenza di una esposizione nel passato; OR=(a/c):(b/d)
Limiti: Malati Sani
- «Recall/Interviewer bias»: i casi possono essere più precisi nel riferire sulla (passata) esposizione;
- Difficile la selezione di controlli adeguati; Esposti a b
- Se si utilizzano procedure di «matching» da valutare la generalizzabilità dei risultati;
- Confondenti : bisogna valutare spiegazioni alternative alle associazioni osservate Non Esposti c dDisegno dello Studio Studi Osservazionali
Studi Caso-Coorte (nested case-control study)
INIZIO STUDIO:
Esposti Non esposti
t0
VERIFICA CONDIZIONE: MALATI «E» SANI «E» MALATI «NE» SANI «NE»
t1
MALATI «E» + MALATI «NE» CAMPIONE DI SANI «E» + «NE»
Vantaggi:
•Efficiente - non bisogna ri-analizzare tutti i membri “sani” della coorte;
•Flessibile - si possono osservare eventi non previsti al tempo della selezione della coorte (in t0)
•Riduce il bias di selezione - casi e controlli provengono dalla stessa popolazione (Matching casi-controlli
•Riduce il bias di informazione - l’esposizione può essere accertata in modo “blind” rispetto allo status usando le misurazioni dei
Svantaggi: confondenti fatte in t0 )
•Riduce la potenza (rispetto alla coorte iniziale) perchè riduce la dimensione campionariaDisegno dello Studio Studi Osservazionali
Studi ‘case-crossover’
Negli studi case-crossover i casi diventano i “controlli” di se stessi, ma in diversi momenti temporali:
Esposizione? Esposizione?
Utili:
- Esposizioni “passeggere” ma che risultano in eventi acuti “immediati”
- Controlla il bias di selezione per le caratteristiche “croniche” dei soggetti
Limiti:
- numero sufficiente di soggetti che hanno avuto l’evento e che sono stati esposti al
fattore di interesse in una finestra temporale “vicina”
Valent F, Brusaferro S, Barbone F. «A case-crossover study of sleep and childhood injury», Pediatrics. 2001 Feb;107(2):E23.Disegno dello Studio
Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) checklist
Checklist in 22 punti:
• da consultare prima di
pianificare lo studio
• come linee guida per la
scrittura dei risultatiDisegno dello Studio
Disegno dello Studio Conclusioni
Take home messages
• Il disegno dello studio è una fase cruciale della ricerca.
• Capire il ruolo che giocano le variabili nel fenomeno che stiamo studiando è
critico.
• Negli studi osservazionali tutti i possibili potenziali confondenti vanno
considerati quando si pianifica la ricerca.
• Il controllo dei confondenti può avvenire sia a livello di disegno dello studio
che a livello di analisi dei dati -> confronto con lo statistico !Puoi anche leggere
